medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2026-340medsovet-10462Research ArticleПРАКТИКАPRACTICEСкрининговые неудачи здоровых добровольцев в исследованиях ранних фазScreening failures in healthy volunteers participating in early-phase clinical trialshttps://orcid.org/0000-0002-7163-7119СереброваС. Ю.SerebrovaS. Yu.

Сереброва Светлана Юрьевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник, Научный центр экспертизы средств медицинского применения;

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Svetlana Yu. Serebrova, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher

8, Bldg. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051

serebrova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6438-1672ТормышовИ. А.TormyshovI. A.

Тормышов Игорь Александрович, аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Igor A. Tormyshov, Postgraduate Student, Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine Propaedeutics

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119048

igor.tormyshov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4374-9754РеброваЕ. В.RebrovaE. V.

Реброва Екатерина Владиславовна, д.м.н., доцент, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ekaterina V. Rebrova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor, Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine Propaedeutics

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119048

katrina1987@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2385-7114ЕременкоН. Н.EremenkoN. N.

Еременко Наталья Николаевна, к.м.н., главный эксперт управления №1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, Научный центр экспертизы средств медицинского применения; доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2,

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Natalia N. Eremenko, Cand. Sci. (Med.), Chief Expert, Directorate No. 1 for the Evaluation of Efficacy and Safety of Medicinal Products, Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products, Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; Associate Professor, Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine Propaedeutics, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

8, Bldg. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051,

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119048

eremenko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0535-2916ДроздовВ. Н.DrozdovV. N.

Дроздов Владимир Николаевич, д.м.н., профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Vladimir N. Drozdov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine Propaedeutics

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119048

vndrozdov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7430-3341АстаповскийА. А.AstapovskiyA. A.

Астаповский Александр Алексеевич, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Alexander A. Astapovskiy, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine Propaedeutics

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119048

al.astapovskii@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6589-7654ШихЕ. В.ShikhE. V.

Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Evgenia V. Shikh, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine Propae

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119048

chih@mail.ruНаучный центр экспертизы средств медицинского примененияРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationНаучный центр экспертизы средств медицинского применения; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202621092026013342351Copyright © Сереброва С.Ю., Тормышов И.А., Реброва Е.В., Еременко Н.Н., Дроздов В.Н., Астаповский А.А., Ших Е.В., 20262026Сереброва С.Ю., Тормышов И.А., Реброва Е.В., Еременко Н.Н., Дроздов В.Н., Астаповский А.А., Ших Е.В.Serebrova S.Y., Tormyshov I.A., Rebrova E.V., Eremenko N.N., Drozdov V.N., Astapovskiy A.A., Shikh E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/10462Введение

Введение. Скрининг здоровых добровольцев является важным этапом клинических исследований I фазы и исследований биоэквивалентности, обеспечивающим безопасность участников и качество формируемой выборки. Высокая частота скрининговых неудач приводит к увеличению сроков рекрутирования, дополнительным затратам и снижению эффективности проведения исследований. При этом данные о структуре причин невключения и факторах риска остаются ограниченными.

Цель

Цель. Оценить частоту скрининговых неудач, определить основные причины невключения здоровых добровольцев и изучить влияние демографических факторов на результаты скрининга.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 1000 здоровых добровольцев, обследованных для участия в исследованиях I фазы и биоэквивалентности. Выполнялись клиническое обследование, ЭКГ, лабораторные исследования крови и мочи, диагностика инфекционных маркеров, а также тестирование на алкоголь и наркотические вещества. Статистический анализ включал описательную статистику, критерий χ², t-критерий Стьюдента и ROC-анализ.

Результаты

Результаты. Скрининговые неудачи выявлены у 175 (17,5%) добровольцев. Основными причинами невключения были отклонения биохимических показателей крови (31%), изменения клинического анализа крови, нарушения требований протокола, инфекционные маркеры, изменения ЭКГ и артериального давления. Частота скрининговых неудач не зависела от пола (p = 0,164). У добровольцев старше 40 лет риск отрицательного результата скрининга был выше вследствие возраст-ассоциированных метаболических нарушений.

Выводы

Выводы. Основной причиной скрининговых неудач у здоровых добровольцев являются лабораторные отклонения, прежде всего изменения биохимических показателей крови. Возраст является значимым фактором риска отрицательного результата скрининга, тогда как влияние пола на общую частоту невключения статистически не подтверждено. Полученные результаты могут быть использованы для совершенствования алгоритмов предварительного отбора добровольцев, повышения эффективности рекрутирования и оптимизации проведения клинических исследований ранних фаз и исследований биоэквивалентности.

Introduction

Introduction. Screening of healthy volunteers is an essential stage of Phase I clinical trials and bioequivalence studies, ensuring participant safety and the quality of the study population. A high rate of screening failures leads to prolonged recruitment periods, additional costs, and reduced efficiency of clinical trial conduct. However, data on the structure of screening failure causes and associated risk factors remain limited.

Aim

Aim. To assess the frequency of screening failures, identify the main causes of screening failure among healthy volunteers, and evaluate the influence of demographic factors on screening outcomes.

Materials and methods

Materials and methods. A retrospective analysis of screening data from 1,000 healthy volunteers evaluated for participation in Phase I clinical trials and bioequivalence studies was performed. All participants underwent clinical examination, electrocardiography, laboratory testing of blood and urine, screening for infectious disease markers, and testing for alcohol and illicit drugs. Statistical analysis included descriptive statistics, the χ² test, Student’s t-test, and ROC analysis.

Results

Results. Screening failures were identified in 175 volunteers (17.5%). The main causes of screening failure were abnormalities in biochemical blood parameters (31%), followed by deviations in complete blood count, inability to comply with study protocol requirements, detection of infectious markers, electrocardiographic abnormalities, and blood pressure deviations. The frequency of screening failures was not associated with sex (p = 0.164). Volunteers older than 40 years had a higher risk of screening failure, primarily due to age-related metabolic abnormalities.

Conclusion

Conclusion. Laboratory abnormalities, particularly deviations in biochemical blood parameters, represent the leading cause of screening failures among healthy volunteers. Age is a significant risk factor for screening failure, whereas the effect of sex on the overall screening failure rate was not statistically confirmed. The findings may be used to improve volunteer pre-screening algorithms, enhance recruitment efficiency, and optimize the conduct of early-phase clinical trials and bioequivalence studies.

клинические исследования I фазыисследования биоэквивалентностиздоровые добровольцыскрининговая неудачаскринингрекрутированиелабораторное обследованиебиохимический анализ кровифакторы рискаклиническая фармакологияphase I clinical trialsbioequivalence studieshealthy volunteersscreening failurevolunteer recruitmentclinical screeninglaboratory abnormalitiesblood biochemistryhematological abnormalitiesrisk factorsclinical pharmacologyearly-phase clinical researchReferencesБелоусов ЮБ, Моисеев ВС, Лепахин ВК. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 3-е изд., испр. и доп. М.: Универсум Паблишинг; 1997. 529 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000199_000009_009461733.Белоусов ЮБ, Моисеев ВС, Лепахин ВК. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 3-е изд., испр. и доп. М.: Универсум Паблишинг; 1997. 529 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000199_000009_009461733.Бунятян НД, Васильев АН, Верстакова ОЛ, Журавлева МВ, Лепахин ВК, Коробов НВ и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012. 944 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/sdewmp.Бунятян НД, Васильев АН, Верстакова ОЛ, Журавлева МВ, Лепахин ВК, Коробов НВ и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012. 944 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/sdewmp.Хабриев РУ (ред.). Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств. М.: Русский врач; 2005. 359 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_bibl_917789.Хабриев РУ (ред.). Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств. М.: Русский врач; 2005. 359 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_bibl_917789.Chow SC, Liu JP. Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies. 3rd ed. Hoboken: Wiley; 2014. 616 p. https://doi.org/10.1002/9781118458167.fmatter.Chow SC, Liu JP. Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies. 3rd ed. Hoboken: Wiley; 2014. 616 p. https://doi.org/10.1002/9781118458167.fmatter.Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin D M, Granger CB. Fundamentals of Clinical Trials. 5th ed. Cham: Springer; 2015. 736 p. https://doi.org/10.1007/978-3-319-18539-2.Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin D M, Granger CB. Fundamentals of Clinical Trials. 5th ed. Cham: Springer; 2015. 736 p. https://doi.org/10.1007/978-3-319-18539-2.Gallin JI, Ognibene FP, Johnson LL. Principles and Practice of Clinical Research. 4th ed. London: Academic Press; 2018. 824 p. https://doi.org/10.1016/C2014-0-03999-8.Gallin JI, Ognibene FP, Johnson LL. Principles and Practice of Clinical Research. 4th ed. London: Academic Press; 2018. 824 p. https://doi.org/10.1016/C2014-0-03999-8.Zhou Y, Whitehead J, Korhonen P, Mustonen M. Implementation of a Bayesian Design in a Dose-Escalation Study of an Experimental Agent in Healthy Volunteers. Biometrics. 2008;64(1):299–308. https://doi.org/10.1111/j.1541-0420.2007.00841.x.Zhou Y, Whitehead J, Korhonen P, Mustonen M. Implementation of a Bayesian Design in a Dose-Escalation Study of an Experimental Agent in Healthy Volunteers. Biometrics. 2008;64(1):299–308. https://doi.org/10.1111/j.1541-0420.2007.00841.x.Хохлов АЛ, Каграманян ИН, Лилеева ЕГ, Синицина ОА, Мирошников АЕ, Шитов ЛН. Организационные аспекты проведения исследований биоэквивалентности. Саратовский научно-медицинский журнал. 2014;10(1):203–210. Режим доступа: https://ssmj.ru/system/files/2014_01-01_203-210.pdf.Khokhlov AL, Kagramanyan IN, Lileeva EG, Sinitsina OA, Miroshnikov AE, Shitov LN. Organizational aspects of conducting bioequivalence studies. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2014;10(1):203–210. (In Russ.) Available at: https://ssmj.ru/system/files/2014_01-01_203-210.pdf.Хохлов АЛ, Лилеева ЕГ. Анализ качества проведения исследований биоэквивалентности и фармакокинетики в России. Качественная клиническая практика. 2016;(2):64–70. Режим доступа: https://www.clinvest.ru/jour/article/view/49.Khokhlov AL, Lileeva EG. Analysis of the quality of bioequivalence and pharmacokinetic studies conducted in Russia. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika. 2016;(2):64–70. (In Russ.) Available at: https://www.clinvest.ru/jour/article/view/49.Яценко КА, Кузнецов ЕА, Аркадьева АВ, Березина ВС. Стратегия клинической разработки копий ранее зарегистрированных лекарственных препаратов. Ч. 3. Протокол клинического исследования биоэквивалентности. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;2(15):158–164. Режим доступа: https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/97.Yatsenko KA, Kuznetsov EA, Arkadyeva AV, Berezina VS. Strategy for clinical development of generic medicinal products. Part 3. Protocol of a clinical bioequivalence study. Drug Development & Registration. 2016;2(15):158–164. (In Russ.) Available at: https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/97.Breithaupt-Groegler K, Coch C, Coenen M, Donath F, Erb-Zohar K, Francke K et al. Who is a ‘healthy subject’? Consensus Results on Pivotal Eligibility Criteria for Clinical Trials. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(4):409–416. https://doi.org/10.1007/s00228-016-2189-8.Breithaupt-Groegler K, Coch C, Coenen M, Donath F, Erb-Zohar K, Francke K et al. Who is a ‘healthy subject’? Consensus Results on Pivotal Eligibility Criteria for Clinical Trials. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(4):409–416. https://doi.org/10.1007/s00228-016-2189-8.Buoen C, Bjerrum OJ, Thomsen MS. How First-Time-in-Human Studies Are Being Performed: A Survey of Phase I Dose-Escalation Trials in Healthy Volunteers Published Between 1995 and 2004. J Clin Pharmacol. 2005;45:1123–1136. https://doi.org/10.1177/0091270005279943.Buoen C, Bjerrum OJ, Thomsen MS. How First-Time-in-Human Studies Are Being Performed: A Survey of Phase I Dose-Escalation Trials in Healthy Volunteers Published Between 1995 and 2004. J Clin Pharmacol. 2005;45:1123–1136. https://doi.org/10.1177/0091270005279943.Deiteren A, Coenen E, Lenders S, Verwilst P, Mannaert E, Rasschaert F. Data driven evaluation of healthy volunteer characteristics at screening for phase I clinical trials to inform on study design and optimize screening processes. Clin Transl Sci. 2021;14(6):2450–2460. https://doi.org/10.1111/cts.13113.Deiteren A, Coenen E, Lenders S, Verwilst P, Mannaert E, Rasschaert F. Data driven evaluation of healthy volunteer characteristics at screening for phase I clinical trials to inform on study design and optimize screening processes. Clin Transl Sci. 2021;14(6):2450–2460. https://doi.org/10.1111/cts.13113.Karakunnel JJ, Bui N, Palaniappan L, Schmidt KT, Mahaffey KW, Morrison B et al. Reviewing the Role of Healthy Volunteer Studies in Drug Development. J Transl Med. 2018;16(336). https://doi.org/10.1186/s12967-018-1710-5.Karakunnel JJ, Bui N, Palaniappan L, Schmidt KT, Mahaffey KW, Morrison B et al. Reviewing the Role of Healthy Volunteer Studies in Drug Development. J Transl Med. 2018;16(336). https://doi.org/10.1186/s12967-018-1710-5.World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Participants. JAMA. 2025;333(1):71–74. https://doi.org/10.1001/jama.2024.21972.World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Participants. JAMA. 2025;333(1):71–74. https://doi.org/10.1001/jama.2024.21972.Фитилев СБ, Возжаев АВ, Шкребнева ИИ, Клюев ДА, Вдовина АА, Мясникова ЛА. Значение референтных интервалов лабораторных показателей при проведении клинических исследований ранних фаз с участием здоровых добровольцев. Качественная клиническая практика. 2018;(2):64–72. https://doi.org/10.24411/2588-0519-2018-10046.Fitilev SB, Vozzhaev AV, Shkrebneva II, Klyuev DA, Vdovina AA, Myasnikova LA. The significance of laboratory reference intervals in earlyphase clinical trials involving healthy volunteers. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika. 2018;(2):64–72. (In Russ.) https://doi.org/10.24411/2588-0519-2018-10046.Sibille M, Deigat N, Durieu I, Guillaumont M, Morel D, Bienvenu J et al. Laboratory Data in Healthy Volunteers: Reference Values, Reference Changes, Screening and Laboratory Adverse Event Limits in Phase I Clinical Trials. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(1):13–19. https://doi.org/10.1007/s002280050586.Sibille M, Deigat N, Durieu I, Guillaumont M, Morel D, Bienvenu J et al. Laboratory Data in Healthy Volunteers: Reference Values, Reference Changes, Screening and Laboratory Adverse Event Limits in Phase I Clinical Trials. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(1):13–19. https://doi.org/10.1007/s002280050586.Sibille M, Vital Durand D. Laboratory Screening Method for Selection of Healthy Volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39:475–479. https://doi.org/10.1007/BF00280939.Sibille M, Vital Durand D. Laboratory Screening Method for Selection of Healthy Volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39:475–479. https://doi.org/10.1007/BF00280939.Ceriotti F. Common Reference Intervals: The Way Forward. Ann Clin Biochem. 2009;46(1)8–17. https://doi.org/10.1258/acb.2008.008170.Ceriotti F. Common Reference Intervals: The Way Forward. Ann Clin Biochem. 2009;46(1)8–17. https://doi.org/10.1258/acb.2008.008170. 20. Horn PS, Pesce AJ. Reference Intervals: An Update. Clin Chim Acta. 2003;334:5–23. https://doi.org/10.1016/S0009-8981(03)00133-5.Horn PS, Pesce AJ. Reference Intervals: An Update. Clin Chim Acta. 2003;334:5–23. https://doi.org/10.1016/S0009-8981(03)00133-5.Li H, Liu Y, He Y, Chen R, Gou P, Wang N et al. A Retrospective Study: Screening Failure Analysis of 1,058 Healthy Volunteers in Phase I Clinical Trials. Ann Palliat Med. 2022;11(7):2464–2477. https://doi.org/10.21037/apm-22-767.Li H, Liu Y, He Y, Chen R, Gou P, Wang N et al. A Retrospective Study: Screening Failure Analysis of 1,058 Healthy Volunteers in Phase I Clinical Trials. Ann Palliat Med. 2022;11(7):2464–2477. https://doi.org/10.21037/apm-22-767.Elm JJ, Palesch Y, Easton JD, Lindblad A, Barsan W, Silbergleit R et al. Screen Failure Data in Clinical Trials: Are Screening Logs Worth It? Clinical Trials. 2014;11(4):467–472. https://doi.org/10.1177/1740774514538706.Elm JJ, Palesch Y, Easton JD, Lindblad A, Barsan W, Silbergleit R et al. Screen Failure Data in Clinical Trials: Are Screening Logs Worth It? Clinical Trials. 2014;11(4):467–472. https://doi.org/10.1177/1740774514538706.Wong SE, North SA, Sweeney CJ, Stockler MR, Sridhar SS. Screen Failure Rates in Contemporary Randomized Clinical Phase II/III Therapeutic Trials in Genitourinary Malignancies. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(1):e233–e242. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2017.07.008.Wong SE, North SA, Sweeney CJ, Stockler MR, Sridhar SS. Screen Failure Rates in Contemporary Randomized Clinical Phase II/III Therapeutic Trials in Genitourinary Malignancies. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(1):e233–e242. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2017.07.008.Fogel DB. Factors Associated with Clinical Trials That Fail and Opportunities for Improving the Likelihood of Success: A Review. Contemp Clin Trials Commun. 2018;11:156–164. https://doi.org/10.1016/j.conctc.2018.08.001.Fogel DB. Factors Associated with Clinical Trials That Fail and Opportunities for Improving the Likelihood of Success: A Review. Contemp Clin Trials Commun. 2018;11:156–164. https://doi.org/10.1016/j.conctc.2018.08.001.Massard C, Soria JC, Hollebecque A, Kempf E, Lemoine N, Tergemina-Clain G et al. A Case-Control Study Brings to Light the Causes of Screen Failures in Phase I Cancer Clinical Trials. PLoS ONE. 2016;11(4):e0154895. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154895.Massard C, Soria JC, Hollebecque A, Kempf E, Lemoine N, Tergemina-Clain G et al. A Case-Control Study Brings to Light the Causes of Screen Failures in Phase I Cancer Clinical Trials. PLoS ONE. 2016;11(4):e0154895. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154895.McKane A, Sima C, Ramanathan RK, Jameson G, Mast C, White E et al. Determinants of Patient Screen Failures in Phase I Clinical Trials. Investigational New Drugs. 2013;31(3):774–779. https://doi.org/10.1007/s10637-012-9894-7.McKane A, Sima C, Ramanathan RK, Jameson G, Mast C, White E et al. Determinants of Patient Screen Failures in Phase I Clinical Trials. Investigational New Drugs. 2013;31(3):774–779. https://doi.org/10.1007/s10637-012-9894-7.Getz KA. Improving Protocol Design Feasibility to Drive Drug Development Economics and Performance. Int J Environ Res Public Health. 2014;11(5):5069–5080. https://doi.org/10.3390/ijerph110505069.Getz KA. Improving Protocol Design Feasibility to Drive Drug Development Economics and Performance. Int J Environ Res Public Health. 2014;11(5):5069–5080. https://doi.org/10.3390/ijerph110505069.Getz KA, Campo RA. New Benchmarks Characterizing Growth in Protocol Design Complexity. Ther Innov Regul Sci. 2018;52(1):22–28. https://doi.org/10.1177/2168479017713039.Getz KA, Campo RA. New Benchmarks Characterizing Growth in Protocol Design Complexity. Ther Innov Regul Sci. 2018;52(1):22–28. https://doi.org/10.1177/2168479017713039.Getz KA, Campo RA. Trial Watch: Trends in Clinical Trial Design Complexity. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:307. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.65.Getz KA, Campo RA. Trial Watch: Trends in Clinical Trial Design Complexity. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:307. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.65.Getz KA, Campo RA, Kaitin KI. Variability in Protocol Design Complexity by Phase and Therapeutic Area. Drug Inf J. 2011;45(4):413–420. https://doi.org/10.1177/009286151104500403.Getz KA, Campo RA, Kaitin KI. Variability in Protocol Design Complexity by Phase and Therapeutic Area. Drug Inf J. 2011;45(4):413–420. https://doi.org/10.1177/009286151104500403.Getz KA, Wenger J, Campo RA, Seguine ES, Kaitin KI. Assessing the Impact of Protocol Design Changes on Clinical Trial Performance. Am J Ther. 2008;15(5):450–457. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e31816b9027.Getz KA, Wenger J, Campo RA, Seguine ES, Kaitin KI. Assessing the Impact of Protocol Design Changes on Clinical Trial Performance. Am J Ther. 2008;15(5):450–457. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e31816b9027.Kennedy-Martin T, Curtis S, Faries D, Robinson S, Johnston J. A Literature Review on the Representativeness of Randomized Controlled Trial Samples and Implications for the External Validity of Trial Results. Trials. 2015;16(495). https://doi.org/10.1186/s13063-015-1023-4.Kennedy-Martin T, Curtis S, Faries D, Robinson S, Johnston J. A Literature Review on the Representativeness of Randomized Controlled Trial Samples and Implications for the External Validity of Trial Results. Trials. 2015;16(495). https://doi.org/10.1186/s13063-015-1023-4.Malik L, Lu D. Eligibility Criteria for Phase I Clinical Trials: Tight vs Loose? Cancer Chemother Pharmacol. 2019;83:1117–1124. https://doi.org/10.1007/s00280-019-03801-w.Malik L, Lu D. Eligibility Criteria for Phase I Clinical Trials: Tight vs Loose? Cancer Chemother Pharmacol. 2019;83:1117–1124. https://doi.org/10.1007/s00280-019-03801-w.Van Spall HGC, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility Criteria of Randomized Controlled Trials Published in High-Impact Journals: A Systematic Sampling Review. JAMA. 2007;297:1233–1240. https://doi.org/10.1001/jama.297.11.1233.Van Spall HGC, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility Criteria of Randomized Controlled Trials Published in High-Impact Journals: A Systematic Sampling Review. JAMA. 2007;297:1233–1240. https://doi.org/10.1001/jama.297.11.1233.Rothwell PM. External Validity of Randomised Controlled Trials: To Whom Do the Results of This Trial Apply? Lancet. 2005;365(9453):82–93. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)17670-8.Rothwell PM. External Validity of Randomised Controlled Trials: To Whom Do the Results of This Trial Apply? Lancet. 2005;365(9453):82–93. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)17670-8.Woolf DK, Miles D, Nathan P, Windmill E, Makris A. Clinical Trials in Oncology: Are the Results Generalisable? Clinical Oncology. 2015;27(1):e9–e14. https://doi.org/10.1016/j.clon.2015.01.029.Woolf DK, Miles D, Nathan P, Windmill E, Makris A. Clinical Trials in Oncology: Are the Results Generalisable? Clinical Oncology. 2015;27(1):e9–e14. https://doi.org/10.1016/j.clon.2015.01.029.Stewart BA, Stewart JH. IV. Disparities in Clinical Trial Participation: Multilevel Opportunities for Improvement. Surg Oncol Clin N Am. 2022;31(1):55–64. https://doi.org/10.1016/j.soc.2021.07.007.Stewart BA, Stewart JH. IV. Disparities in Clinical Trial Participation: Multilevel Opportunities for Improvement. Surg Oncol Clin N Am. 2022;31(1):55–64. https://doi.org/10.1016/j.soc.2021.07.007.Stewart BA, Stewart JH. IV. Disparities in Clinical Trial Participation: Multilevel Opportunities for Improvement. Surg Oncol Clin N Am. 2022;31(1):55–64. https://doi.org/10.1016/j.soc.2021.07.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.