medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2013-11-44-49medsovet-1145Research ArticleБронхиальная астмаBronchial asthmaКлинические и генетические особенности терапевтической резистентности бронхиальной астмыClinical and genetic characteristics of treatment-resistant asthmaТрофимовВ. И.TrofimovV. I.noemail@neicon.ruМироноваЖ. А.MironovaG. A.noemail@neicon.ruСанкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияSaint Petersburg State Medical University named after I.P. PavlovRussian Federation2013301220130114449Copyright © Трофимов В.И., Миронова Ж.А., 20132013Трофимов В.И., Миронова Ж.А.Trofimov V.I., Mironova G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/1145

Терапевтически резистентная бронхиальная астма (ТРБА) наиболее сложна для лечения и наименее предсказуема в своем течении. Несмотря на выявление многих механизмов данной патологии, ТРБА остается наименее изученной. До сих пор нет четкого определения фенотипа ТРБА, и эта терминология пока не применяется повсеместно. Цель исследования – оценить значение фармакогенетических факторов в терапии глюкокортикостероидами и β2-агонистами у больных ТРБА и разработать критерии прогнозирования терапевтической резистентности с учетом генетических маркеров. В данной работе представлены результаты исследования, которые позволили определить фенотип ТРБА с учетом патогенетической и клинической гетерогенности, выявить предикторы заболевания, а также разработать единые критерии постановки диагноза с учетом генетических детерминант.

Therapy resistant asthma (TRA) is most difficult to treat and its course is least predictable. TRA remains least studied despite the fact that its many mechanisms have been detected. There is still no clear definition of TRA phenotype, and the terminology has not been widely used so far. The purpose of the study was to evaluate the role of pharmacogenetic factors in therapy with glucocorticosteroids and β2-agonists in TRA patients and work out criteria for predicting therapy resistance based on genetic markers. The paper presents the results of the studies which helped to identify the phenotype of TRA taking into account its pathogenetic and clinical heterogeneity, to determine predictors of the disease and establish uniform criteria for diagnosis taking into account genetic determinants.

терапевтическая резистентностьбронхиальная астмагенфармакогенетикаперсонифицированная терапияtherapeutic resistancebronchial asthmagenepharmacogeneticspersonalized therapyReferencesBraman S.S. The global burden of asthma. Chest, 2006; 130: 4-12.Braman S.S. The global burden of asthma. Chest, 2006; 130: 4-12.Demoly P., Gueron B., Annuziata K.et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur.Resp.Rev.2010; 19(116): 150e7.Demoly P., Gueron B., Annuziata K.et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur.Resp.Rev.2010; 19(116): 150e7.Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гаврилина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА, Пульмонология, 2011, 6: 87-93.Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гаврилина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА, Пульмонология, 2011, 6: 87-93.Петровский В.Ф., Огородова Л.М. Выбор фармакотерапии тяжелой БА // Пульмонология.- 2008.- №3.-С.84-89.Петровский В.Ф., Огородова Л.М. Выбор фармакотерапии тяжелой БА // Пульмонология.- 2008.- №3.-С.84-89.Barnes K.S., Marsh D.G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol.Today.-1998.-Vol.19.-P. 325-332.Barnes K.S., Marsh D.G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol.Today.-1998.-Vol.19.-P. 325-332.Огородова Л. М., Петровский Ф. И., Петровская Ю. А. Сложная астма // Пульмонология . - 2001.-№ 1.-С. 94-100.Огородова Л. М., Петровский Ф. И., Петровская Ю. А. Сложная астма // Пульмонология . - 2001.-№ 1.-С. 94-100.Wenzel S. Severe Asthma in Adults // Am J Respir Crit Care Med.- 2005.-№ 172.-P. 149–160.Wenzel S. Severe Asthma in Adults // Am J Respir Crit Care Med.- 2005.-№ 172.-P. 149–160.Chung K.F., Bel E.H., Wenzel S.E. Difficult-to-treat severe asthma // European respiratory monograph.- March 2011.- N51.-P. 308.Chung K.F., Bel E.H., Wenzel S.E. Difficult-to-treat severe asthma // European respiratory monograph.- March 2011.- N51.-P. 308.Пузырев В.П., Огородова Л.М. Генетика бронхолегочных заболеваний // Под ред. А.Г. Чучалина.-М. «Атмосфера».-2010.-С.160.Пузырев В.П., Огородова Л.М. Генетика бронхолегочных заболеваний // Под ред. А.Г. Чучалина.-М. «Атмосфера».-2010.-С.160.Hawkins G.A., Amelung P.J., Richard S. Smith. et al. Identification of Polymorphisms in the Human Glucocorticoid Receptor Gene ( NR3C1 ) in a Multi-racial Asthma Case and Control Screening Panel // J. DNA Seq. – 2004.-Vol.15.-№ 3.-P.167-173.Hawkins G.A., Amelung P.J., Richard S. Smith. et al. Identification of Polymorphisms in the Human Glucocorticoid Receptor Gene ( NR3C1 ) in a Multi-racial Asthma Case and Control Screening Panel // J. DNA Seq. – 2004.-Vol.15.-№ 3.-P.167-173.Contopoulos-Ioannidis, D.G.; Manoli, E.N.; Ioannidis, J.P. Meta-analysis of the association of beta-2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes // J. Allergy Clin. Immun.- 2005.-Vol.115.-P. 963-972.Contopoulos-Ioannidis, D.G.; Manoli, E.N.; Ioannidis, J.P. Meta-analysis of the association of beta-2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes // J. Allergy Clin. Immun.- 2005.-Vol.115.-P. 963-972.Hall I.P., Sayers I. Phamacogenetics and asthma: false hope or new dawn? // Eur Respir J.- 2007.-№ 29.-Р. 1239-1245.Hall I.P., Sayers I. Phamacogenetics and asthma: false hope or new dawn? // Eur Respir J.- 2007.-№ 29.-Р. 1239-1245.Farrell R.O., Kelleher D. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease. // Journal of Endocrinology.- 2003.-Vol. 178.-P. 339-346.Farrell R.O., Kelleher D. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease. // Journal of Endocrinology.- 2003.-Vol. 178.-P. 339-346.Gagliardo R., Chanes P., Vignola A.N., et. al. Glucocorticoid receptor alpha and beta in glucocorticoid dependent asthma // Amer. J. of Respir. and Critical Care Medicine.-2000-Vol.162.-P. 7-13.Gagliardo R., Chanes P., Vignola A.N., et. al. Glucocorticoid receptor alpha and beta in glucocorticoid dependent asthma // Amer. J. of Respir. and Critical Care Medicine.-2000-Vol.162.-P. 7-13.Whorwood C.B., Donovan S.J., Wood P.J., Regulation of glucocrticoid receptorα and β isoforms and type I 11β-hydroxysteroid dehydrogenase axpression in human skeletal muscle cells: a key role in the pathogenesis of insulin resistance? // J Clin Endocrinol Metab.- 2001.-Vol. 86.-P. 2296-2308.Whorwood C.B., Donovan S.J., Wood P.J., Regulation of glucocrticoid receptorα and β isoforms and type I 11β-hydroxysteroid dehydrogenase axpression in human skeletal muscle cells: a key role in the pathogenesis of insulin resistance? // J Clin Endocrinol Metab.- 2001.-Vol. 86.-P. 2296-2308.Goleva E., Li L., Eves P. et al. Increased glucocorticoid receptor beta alters steroid response in glucocorticoid-insensitive asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol.173. -P.607-616.Goleva E., Li L., Eves P. et al. Increased glucocorticoid receptor beta alters steroid response in glucocorticoid-insensitive asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol.173. -P.607-616.Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова Л.М., Кобякова О.С., Кулманакова И.М. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. -2002.-Том38.- №12.-С. 1-9.Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова Л.М., Кобякова О.С., Кулманакова И.М. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. -2002.-Том38.- №12.-С. 1-9.Келембет Н.А., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. Ассоциация полиморфизма генов IL4 и IL4Rα с развитием аллергической бронхиальной астмы // Болезни органов дыхания. -2008. - №1.- С.36-41.Келембет Н.А., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. Ассоциация полиморфизма генов IL4 и IL4Rα с развитием аллергической бронхиальной астмы // Болезни органов дыхания. -2008. - №1.- С.36-41.American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions // Am J Respir Crit Care Med.-2000.-Vol.162.- P. 2341–2351.American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions // Am J Respir Crit Care Med.-2000.-Vol.162.- P. 2341–2351.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. – М.: Мир, 1984. – С. 480.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. – М.: Мир, 1984. – С. 480.Newton R., Leigh R., Giembycz M.A. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung disease. // Pharmacology&Therapeutics.- 2010.-Vol. 125.-P. 286-327.Newton R., Leigh R., Giembycz M.A. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung disease. // Pharmacology&Therapeutics.- 2010.-Vol. 125.-P. 286-327.Comerford K.M., Wallace T.J., Karhausen J, Louis N.A. Hypoxia-inducible factor-1-dependent regulation of the multidrug resistance gene (MDR1) // Cancer Res.- June 15.-2002.-Vol. 62.-P. 3387.Comerford K.M., Wallace T.J., Karhausen J, Louis N.A. Hypoxia-inducible factor-1-dependent regulation of the multidrug resistance gene (MDR1) // Cancer Res.- June 15.-2002.-Vol. 62.-P. 3387.Zarickii А.U., Bikova Т.V., Lomaia Е.G. et al. K-562 transfected with MDR-1 gene are less sensetiv than parental cells to interferon-alpha induced inhibition of cell proliferation // Acta Haematologyca.- 1998.-Vol. 100 (1).-P. 231.Zarickii А.U., Bikova Т.V., Lomaia Е.G. et al. K-562 transfected with MDR-1 gene are less sensetiv than parental cells to interferon-alpha induced inhibition of cell proliferation // Acta Haematologyca.- 1998.-Vol. 100 (1).-P. 231.Зубова С.Г., Данилов А.О., Мышков А.И. Ген MDR1 и чувствительность клеток к различным воздействиям. // Вопросы онкологии.- 2000.- Т. 46.- №2.-C. 199.Зубова С.Г., Данилов А.О., Мышков А.И. Ген MDR1 и чувствительность клеток к различным воздействиям. // Вопросы онкологии.- 2000.- Т. 46.- №2.-C. 199.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // СПб. -Фолиант.-2008. С. 550.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // СПб. -Фолиант.-2008. С. 550.Wills-Karp M., Chiaramonte M. Interleukin-13 in asthma // Curr Opin Pulm.- 2003.-Med 9(1).-P. 21-27.Wills-Karp M., Chiaramonte M. Interleukin-13 in asthma // Curr Opin Pulm.- 2003.-Med 9(1).-P. 21-27.Barnes P.J., Drazen J.M., Rennard S.I., Thomson N.C. Asthma and COPD. Basic mechanism and clinical management. Second edition.- Elsevier- 2009.Barnes P.J., Drazen J.M., Rennard S.I., Thomson N.C. Asthma and COPD. Basic mechanism and clinical management. Second edition.- Elsevier- 2009.Jakiela B., Bochenek G., Sanak M. //Glucocorticoid receptor isoforms in steroid-dependent asthma. Polskie archiwum medycyny wewnetrznej .-2010.-Vol.120 (6).-P. 214-221.Jakiela B., Bochenek G., Sanak M. //Glucocorticoid receptor isoforms in steroid-dependent asthma. Polskie archiwum medycyny wewnetrznej .-2010.-Vol.120 (6).-P. 214-221.Pavord J.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, donble-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2012; 308:651-659.Pavord J.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, donble-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2012; 308:651-659.Corren J., Lemenske R.F., Hanania N.A. et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N. Engl.J.Med . 2011; 365: 1088-1098.Corren J., Lemenske R.F., Hanania N.A. et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N. Engl.J.Med . 2011; 365: 1088-1098.Piper E., Briyhtling C., Niven R. et.al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate –to-severe asthma. Eur. Resp.J. 2013; 41: 330-338.Piper E., Briyhtling C., Niven R. et.al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate –to-severe asthma. Eur. Resp.J. 2013; 41: 330-338.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.