medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2018-10-172-175medsovet-2554Research ArticleДИССЕРТАНТDISSERTANTЭфферентная терапия в первой линии лекарственного лечения метастатического колоректального ракаEfferent therapy in the first-line drug treatment of metastatic colorectal cancerКотоваЗ. С.KotovaZ. S.СемиглазоваТ. Ю.SemiglazovaT. Yu.

Доктор медицинских наук 

Санкт-Петербург

БалдуеваИ. А.BalduevaI. A.

Доктор медицинских наук 

Санкт-Петербург

ЛатиповаД. Х.LatipovaD. H.

Кандидат медицинских наук 

Санкт-Петербург

ЮрловД. О.YurlovD. O.СемиглазовВ. В.SemiglazovV. V.

Доктор медицинских наук 

Санкт-Петербург

ТелетаеваГ. М.TeletaevaG. M.

Кандидат медицинских наук 

Санкт-Петербург

НовикА. В.NovikA. V.

Кандидат медицинских наук 

Санкт-Петербург

СеменоваА. И.SemenovaA. I.

Кандидат медицинских наук 

Санкт-Петербург

ПроценкоС. А.ProtsenkoS. A.

Доктор медицинских наук

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияPetrov Russian Research Centre of Oncology of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Минздрава РоссииРоссияPetrov Russian Research Centre of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияPetrov Russian Research Centre of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.НФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Минздрава России. Петрова» Минздрава России;РоссияPetrov Russian Research Centre of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationPetrov Russian Research Centre of Oncology of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation201819072018010172175Copyright © Котова З.С., Семиглазова Т.Ю., Балдуева И.А., Латипова Д.Х., Юрлов Д.О., Семиглазов В.В., Телетаева Г.М., Новик А.В., Семенова А.И., Проценко С.А., 20182018Котова З.С., Семиглазова Т.Ю., Балдуева И.А., Латипова Д.Х., Юрлов Д.О., Семиглазов В.В., Телетаева Г.М., Новик А.В., Семенова А.И., Проценко С.А.Kotova Z.S., Semiglazova T.Y., Baldueva I.A., Latipova D.H., Yurlov D.O., Semiglazov V.V., Teletaeva G.M., Novik A.V., Semenova A.I., Protsenko S.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/2554

Целью исследования является изучение эффективности эфферентной терапии (гемосорбции) в составе лекарственного лечения больных метастатическим колоректальным раком (мКРР), основанного на применении стандартной химиотерапии первой линии в сочетании с биоаналогом бевацизумаба. В исследование были включены 54 больных с гистологически верифицированным мКРР, получивших первую линию лекарственного лечения по схеме «FOLFOX + бевацизумаб» в сочетании с гемосорбцией и без нее. Всем больным из группы «FOLFOX + бевацизумаб (+) гемосорбция» (n=32) в 4-й день цикла проводилась процедура гемосорбции на аппарате «Гемофеникс» на протяжении первых 6 циклов. Всего проведено 182 процедуры гемосорбции. В группу контроля были включены 22 больных, получающих режим «FOLFOX + бевацизумаб» без гемосорбции. Введение биоаналога бевацизумаба выполнялось в обеих группах на протяжении всего лечения в стандартных дозах 1 раз в 2 недели. В исследуемых группах отсутствовали статистически значимые различия по основным клиническим, патоморфологическим, молекулярно-генетическим характеристикам (полу, возрасту, статусу ECOG, локализации первичной опухоли, дифференцировке опухоли, мутациям в генах RAS, BRAF и т.д.).

Забор крови для оценки влияния гемосорбции на фармакокинетику (ФК) биоаналога бевацизумаба осуществлялся на 2-м цикле до (ФК1) и после (ФК2) процедуры гемосорбции. Различия концентрации биоаналога бевацизумаба в крови больных до и после гемосорбции не были статистически значимы (p = 0,423).

Применение лекарственного лечения в группе «FOLFOX + бевацизумаб (+) гемосорбция» способствовало достижению объективного ответа (ОО) у 62% больных (p = 0,001). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе «FOLFOX + бевацизумаб (+) гемосорбция» составила 10±0,9 месяцев [95% ДИ 8,3–11,7], а в группе «FOLFOX + бевацизумаб (-) гемосорбция» – 7±0,5 месяцев [95% ДИ 4,4-11,6]. Достоверных различий в ВБП в группах больных, получающих режим «FOLFOX + бевацизумаб» в сочетании с гемосорбцией и без нее, выявлено не было (p = 0,445).

Были зарегистрированы статистически значимые различия в отношении снижения частоты тошноты, диареи и астении в группе

«FOLFOX + бевацизумаб (+) гемосорбция». При анализе динамики уровня качества жизни (КЖ) до и после лечения у больных, получающих режим «FOLFOX + бевацизумаб» в комбинации с гемосорбцией, отмечено повышение уровня КЖ, связанного со здоровьем (p = 0,0001), а также эмоционального (p = 0,039) и социального (p = 0,04) функционирования.

Таким образом, добавление гемосорбции к лекарственному лечению первой линии по схеме «FOLFOX + бевацизумаб» не влияет на фармакокинетику бевацизумаба, повышает частоту объективного ответа, снижает токсичность проводимой терапии и улучшает показатели качества жизни больных.

The aim of this study is to analyse the efficacy of efferent therapy (hemosorption) as part of drug treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) based on the use of standard first-line chemotherapy combined with the bevacizumab biosimilar. The study included 54 patients with histologically verified mCRC who received the first-line FOLFOX + bevacizumab therapy in combination with and without hemosorption. All patients of the FOLFOX + bevacizumab (+) hemosorption group (n = 32) received the hemosorption using Hemophoenix apparatus on Day 4 of the cycle during the first 6 cycles. A total of 182 hemosorption procedures were performed. The control group included 22 patients receiving the FOLFOX + bevacizumab regimen without hemosorption. The bevacizumab biosimilar was introduced in both groups throughout the treatment at standard doses once every 2 weeks. There was no statistically significant difference between the study groups in the main clinical, pathomorphological, molecular genetic characteristics (sex, age, ECOG status, localization of primary tumor, tumor differentiation, RAS, BRAF mutations, microsatellite instability, etc.).

Blood sampling to evaluate the effect of hemosorption on the pharmacokinetics (PK) of bevacizumab biosimilar was performed during the 2nd cycle before (PK1) and after (PK2) hemosorption procedures. The bevacizumab biosimilar concentration in the blood of patients before and after hemosorption showed no statistically significant difference (p = 0,423).

The use of pharmaceutical treatment in the FOLFOX + bevacizumab (+) hemosorption group contributed to the achievement of an objective response (OR) in 62% of patients (p = 0.001). Median progression-free survival (PFS) was 10 ± 0.9 months [95% CI 8.3-11.7] in the FOLFOX + bevacizumab (+) hemosorption group, and 7 ± 0.5 months [95% CI 4.4-11.6] in the FOLFOX + bevacizumab (-) hemosorption group. There was no significant difference in PFS between the groups of patients treated with FOLFOX + bevacizumab regimen with and without hemosorption (p = 0.445).

There were statistically significant differences in the frequency of nausea, diarrhoea and asthenia in the FOLFOX + bevacizumab (+) hemosorption group. The analysis of the dynamics of the quality of life (QoL) level before and after treatment showed that QoL level related to health (p = 0.0001) as well as the emotional (p = 0.0001) and social (p = 0,04) functioning increased in patients receiving the FOLFOX + bevacizumab regimen in combination with hemosorption, 0,039).

Thus, the addition of hemosorption to the first-line drug treatment according to the FOLFOX + bevacizumab regimen does not affect bevacizumab pharmacokinetics, increases the frequency of objective response, reduces toxicity of the therapy and improves the quality of patients’ life indicators.

метастатический колоректальный ракгемосорбциябиоаналог бевацизумабапервая линия леченияmetastatic colorectal cancerhemosorptionbevacizumab biosimilarfirst-line treatmentReferencesКаприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. 2017. С. 250.Kaprin AD, Starinsky VV, Petrova GV. Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Moscow: Herzen MNIOI a branch of National Medical Research Radiology Center of the Ministry of Health of Russia. 2017. p. 250.Qadan M, D’Angelica MI. Complex Surgical Strategies to Improve Resectability in Borderline-Resectable Disease. Curr Colorectal Cancer Rep, 2015, 11(6): 369-77.Qadan M, D’Angelica MI. Complex Surgical Strategies to Improve Resectability in Borderline-Resectable Disease. Curr Colorectal Cancer Rep, 2015, 11(6): 369-77.Tol J, Punt CJ. Monoclonal antibodies in the treatment of metastatic colorectal cancer: a review. Clin Ther, 2010, 32(3): 437-53.Tol J, Punt CJ. Monoclonal antibodies in the treatment of metastatic colorectal cancer: a review. Clin Ther, 2010, 32(3): 437-53.Имянитов Е.Н., Моисеенко В.М. Применение молекулярно-генетического анализа для выбора противоопухолевой цитостатической терапии. Онкогематология, 2007, 3: 4-8.Imyanitov EN, Moiseenko VM. The use of molecular genetic analysis for the selection of antitumor cytostatic therapy. Onkohematologiya, 2007, 3: 4-8.Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2009, 360: 563-72.Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2009, 360: 563-72.Giantonio B, Catalano P, Meropol N et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol, 2007, 20: 1539-1544.Giantonio B, Catalano P, Meropol N et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol, 2007, 20: 1539-1544.Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21: 60.Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21: 60.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350: 2335.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350: 2335.Ciombor KK, Goldberg RM. Update on AntiAngiogenesis Therapy in Colorectal Cancer. Curr Colorectal Cancer Rep, 2015, 11(6): 378-387.Ciombor KK, Goldberg RM. Update on AntiAngiogenesis Therapy in Colorectal Cancer. Curr Colorectal Cancer Rep, 2015, 11(6): 378-387.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350: 2335.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350: 2335.Lee JJ, Chu E. Sequencing of antiangiogenic agents in the treatment of metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer, 2014, 13(3): 135-44.Lee JJ, Chu E. Sequencing of antiangiogenic agents in the treatment of metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer, 2014, 13(3): 135-44.Костюченко А.Л. Эфферентная терапия. Под ред. А.Л. Костюченко. Спб.: Фолиант, 2003. 432 с.Kostyuchenko AL. Efferent therapy. Edited by Kostyuchenko AL. St. Petersburg: Foliant, 2003. 432 p.Войнов А.В. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. Издание пятое. Москва, ОАО «Новости». 2010. С. 178.Voinov AV. Efferent therapy. Membrane plasmapheresis. The fifth edition. Moscow, Novosti JSC. 2010. P. 178.Stegmayr BG. A survey of blood purification techniques. Transfus Apher Sci, 2005, 32: 209-20.Stegmayr BG. A survey of blood purification techniques. Transfus Apher Sci, 2005, 32: 209-20.Антоненко А.В., Волкова В.Н., Антоненко Г.Б. Применение аутотрансфузий в онкологической практике. Тезисы докладов VI конференции московского общества гемафереза. Москва. 1998. С. 23.Antonenko AV, Volkova VN, Antonenko GB. The use of autotransfusions in cancer practice. Theses of the reports of the 6th Conference of the Moscow Society of Hemapheresis. Moscow. 1998. P. 23.Гайнутдинова Л.Ф., Усманова Г.А., Мустафин Э.Р. и др. Оценка эффективности эфферентных методов лечения у больных со злокачественными новообразованиями. В сборнике «Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине». М. 1999. С. 25.Gainutdinova LF, Usmanova GA, Mustafin ER, et al. Evaluation of the effectiveness of efferent therapy in patients with malignant neoplasms. Collection of works: Sorption, Electrochemical and Gravitational Methods in Modern Medicine. M. 1999. P. 25.Казаков Ф.И., Кирковский В.В. Клинический опыт применения массообменных устройств с непокрытым угольным сорбентом в комплексном лечении нарушений экскреторной функции почек при абдоминальном сепсисе различного генеза. Эфферентная терапия, 2013, 19(1): 99-100.Kazakov FI, Kirkovskiy VV. Clinical experience in using mass exchange devices with uncoated carbon sorbent in complex treatment of excretory renal function disorders in abdominal sepsis of various genesis. Efferentnaya Terapiya, 2013, 19 (1): 99-100.Калинин Н.Н. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения. Под ред. Калинина Н.Н. М.: ЗАО «Трекпор Технолоджи», 2009. 168 с. /Kalinin NN. Clinical use of extracorporeal methods of treatment. Edited by Kalinina NN. M.: Trekpor Technology JSC, 2009. 168 pXu X, Dai H, Jia C, Wang C. Extracorporeal blood therapy in sepsis and acute respiratory distress syndrome: the “purifying dream”. Chin Med J (Engl), 2014, 127(24): 4263-70.Xu X, Dai H, Jia C, Wang C. Extracorporeal blood therapy in sepsis and acute respiratory distress syndrome: the “purifying dream”. Chin Med J (Engl), 2014, 127(24): 4263-70.Kim YA, Sloan SR. Rationale and Indications for Plasmapheresis, Cytapheresis, Extracorporeal Photopheresis, and LDL Apheresis. Pediatric Clinics of North America, 2013, 60(6): 1569-80.Kim YA, Sloan SR. Rationale and Indications for Plasmapheresis, Cytapheresis, Extracorporeal Photopheresis, and LDL Apheresis. Pediatric Clinics of North America, 2013, 60(6): 1569-80.Zarkovic M, Kwaan HC. Correction of hyperviscosity by apheresis. Semin Thromb Hemost, 2003, 29(5): 535-42.Zarkovic M, Kwaan HC. Correction of hyperviscosity by apheresis. Semin Thromb Hemost, 2003, 29(5): 535-42.Zhou F, Peng Z, Murugan R. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med, 2013, 41(9): 2209-10.Zhou F, Peng Z, Murugan R. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med, 2013, 41(9): 2209-10.Латипова Д.Х. и др. Место эфферентной терапии в лечении солидных опухолей. Вопросы онкологии, 2015, 2: 174-179.Latipova DH, et al. The role of efferent therapy in the treatment of solid tumors. Voprosi Onkologii, 2015, 2: 174-179.Кулева С.А., Иванова С.В., Новик А.В. и др. Использование активных методов детоксикации при замедленной элиминации метотрексата после высокодозной инфузии у ребенка с остеогенной саркомой: клиническое наблюдение. Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2017, 4: 58-63.Kuleva SA, Ivanova SV, Novik AV, et al. The use of active detoxification methods in delayed elimination of methotrexate after high-dose infusion in a child with osteogenic sarcoma: clinical observation. Rossiyskiy Zhurnal Detskoy Gematologii I Onkologii, 2017, 4: 58-63.Семиглазова Т.Ю., Проценко С.А., Латипова Д.Х. Эффективность эфферентной терапии в лечении метастатического колоректального рака: II Петербургский онкологический форум «Белые Ночи – 2016». Сборник тезисов. М., 2016. 467 с.Semiglazova TYu, Protsenko SA, Latipova DH. Effectiveness of efferent therapy in the treatment of metastatic colorectal cancer: the 2nd Petersburg Cancer Forum “White Nights 2016”. Collection of abstracts. M., 2016. 467 p.Семиглазова Т.Ю., Проценко С.А., Латипова Д.Х. Роль эфферентной терапии в комбинированном лекарственном лечении метастатического колоректального рака: Сборник научных работ III Петербургского международного онкологического форума «Белые Ночи 2017». М., 2017. 243 с.Semiglazova TYu, Protsenko SA, Latipova DH. The role of efferent therapy in combined drug treatment of metastatic colorectal cancer: Collection of scientific works of the 3rd St. Petersburg International Cancer Forum “White Nights 2017”. M., 2017. 243 p.Неродо Г.А. Ушакова Н.Д., Горошинская И.А. и др. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III–IV стадий. Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2014, 1: 98–102.Nerodo GA. Ushakova ND, Goroshinskaya IA et al. The use of plasmapheresis in the complex treatment of advanced stage (III-IV) ovarian cancer. Izvestiya Vuzov. Severo-Kavkazsky Region. Estestvennye Nauki, 2014, 1: 98-102.Ушакова Н.Д., Неродо Г.А., Горошинская И.А. и др. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников. РМЖ, 2014, 36 21–26.Ushakova ND, Nerodo GA, Goroshinskaya IA et al. Evaluation of the efficacy of plasmapheresis in the treatment of patients with ovarian cancer. RMJ, 2014, 3621-26.Шихлярова А.И., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д. Отражательная динамика адаптационных реакций при проведении плазмафереза и иммунотерапии в ходе лекарственного лечения рака шейки матки. Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2015, 1: 114–118.Shikhlyarova AI, Men’shenina AP, Moiseyenko TI, Ushakova ND. Reflective dynamics of adaptation reactions during plasmapheresis and immunotherapy in the course of drug treatment for cervical cancer. Izvestiya Vuzov. SeveroKavkazsky Region. Estestvennye Nauki, 2015, 1: 114-118.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.