medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2020-9-182-189medsovet-5722Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHИзучение экспрессии EGFR в ткани опухоли у больных местнораспространенным раком полости рта при терапии цетуксимабомStudy of EGFR expression in tumor tissue in patients with locally advanced oral cavity cancer receiving cetuximab therapyhttps://orcid.org/0000-0001-8723-5897ЛьяноваА. А.LyanovaA. A.

Льянова Аза Ахметовна, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

РИНЦ: SPIN: 5292-6017

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Aza A. Lyanova, oncologist, Tumor Medical Therapy Department No.1

blackswan-11@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4236-6476ВладимироваЛ. Ю.VladimirovaL. Yu.

Владимирова Любовь Юрьевна, д.м.н., профессор, руководитель отдела лекарственного лечения опухолей

РИНЦ: SPIN: 4857-6202

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Lubov Yu. Vladimirova, Dr. of Sci. (Med), Professor, Head of Section of Tumor Medical Therapy

vlu@aaanet.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5226-0152УльяноваЕ. П.UlianovaE. P.

Ульянова Елена Петровна, научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Elena P. Ulianova, Tumor Immunophenotyping Laboratory Researcher

63, 14 liniya St., Rostov-on-Don, 344037

uljanova_elena@lenta.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0965-0264СторожаковаА. Э.StorozhakovaA. E.

Сторожакова Анна Эдуардовна, к.м.н., врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2

maymur@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7793-9794АбрамоваН. А.AbramovaN. A.

Абрамова Наталия Александровна, к.м.н., старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей

Scopus Author ID: 57215521055

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Natalia A. Abramova, Cand. of Sci. (Med.), senior researcher, Section of Tumor Medical Therapy

Scopus Author ID: 57215521055

pylulkin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4865-8832ПоповаИ. Л.PopovaI. L.

Попова Ирина Леонидовна, к.м.н., старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей

Irina L. Popova, Cand. of Sci. (Med.), senior researcher, Section of Tumor Medical Therapy

63, 14 liniya St., Rostov-on-Don, 344037

sofira09@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1957-4931ТепляковаМ. А.TeplyakovaM. A.

Теплякова Мария Андреевна, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Maria A. Teplyakova, oncologist, Tumor Medical Therapy Department No. 1

teplyakpva0308@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5139-2639ТихановскаяН. М.TikhanovskayaN. M.

Тихановская Наталья Михайловна, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

ntihanovskaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8481-8795МягковаВ. С.MyagkovaV. S.

Мягкова Валерия Сергеевна, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Karnauhova.valeria@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7059-9026НовоселоваК. А.NovoselovaK. A.

Новоселова Кристина Александровна,к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

knovoselova@me.comhttps://orcid.org/0000-0002-5964-2513РядинскаяЛ. А.RyadinskayaL. A.

Рядинская Людмила Алексеевна, к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Ludmila A. Ryadinskaya, Cand. of Sci. (Med.), oncologist, Tumor Medical Therapy Department No. 1

riadinskaya10@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9517-246XСтраховаЛ. К.StrakhovaL. K.

Страхова Лариса Константиновна, младший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей

Larisa K. Strakhova, Junior Researcher Head of Section of Tumor Medical Therapy

strachova@outlook.comhttps://orcid.org/0000-0003-0158-3757КалабановаЕ. А.KalabanovaE. A.

Калабанова Елена Александровна, к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2

Scopus Author ID: 57046062200

Elena A. Kalabanova, Cand. of Sci. (Med.), oncologist, Tumor Medical Therapy Department No. 2

alenakalabanova@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation20202907202009182189Copyright © Льянова А.А., Владимирова Л.Ю., Ульянова Е.П., Сторожакова А.Э., Абрамова Н.А., Попова И.Л., Теплякова М.А., Тихановская Н.М., Мягкова В.С., Новоселова К.А., Рядинская Л.А., Страхова Л.К., Калабанова Е.А., 20202020Льянова А.А., Владимирова Л.Ю., Ульянова Е.П., Сторожакова А.Э., Абрамова Н.А., Попова И.Л., Теплякова М.А., Тихановская Н.М., Мягкова В.С., Новоселова К.А., Рядинская Л.А., Страхова Л.К., Калабанова Е.А.Lyanova A.A., Vladimirova L.Y., Ulianova E.P., Storozhakova A.E., Abramova N.A., Popova I.L., Teplyakova M.A., Tikhanovskaya N.M., Myagkova V.S., Novoselova K.A., Ryadinskaya L.A., Strakhova L.K., Kalabanova E.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/5722

Введение: Плоскоклеточный рак полости рта является одной из наиболее распространенных форм рака головы и шеи, которая отличается агрессивным течением и высокой смертностью. Целью исследования явилось изучение уровня экспрессии EGFR в ткани опухоли у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта в зависимости от эффективности проводимой терапии. Материал и методы: В исследование были включены данные о 60 больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта T3-4N0-1M0. Основную группу составили 30 пациентов, которым проведен курс химиотерапии (цисплатин/фторурацил) в сочетании с таргетной терапией цетуксимабом. В контрольную группу вошли 30 пациентов с проведением курса химиотерапии без цетуксимаба. Обе группы были поделены на две подгруппы: с чувствительностью и резистентностью. Результаты: В ходе исследования при применении цетуксимаба в случае резистентности в основной группе среднее значение экспрессии EGFR было в 2 раза меньше относительно фоновых значений (р = 0,0080) и в 1,7 раза выше по сравнению с подгруппой резистентности в контрольной группе (р = 0,0157). В случае чувствительности среднее значение экспрессии EGFR было в 19,8 раза меньше (р = 0,0020) относительно фоновых значений и в 14,9 раза выше (р = 0,0067) по сравнению с подгруппой чувствительности в контроле. Выводы: Таким образом, выявлено закономерное снижение экспрессии EGFR в образцах ткани опухоли в результате применения таргетной терапии. Однако часть пациентов оказалась резистентной к цетуксимабу, что подтверждает необходимость поиска предикторов эффективности к таргетной терапии у больных местнораспространенным плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта.

Introduction: Squamous cell carcinoma of the oral cavity is one of the most common head and neck cancers with an aggressive course and high mortality rates. The aim of the study was to determine the EGFR expression levels in tumor tissues in patients with squamous cell carcinoma of the tongue and oral mucosa depending on the efficacy of the therapy. Material and methods: The study included 60 patients with squamous cell carcinoma of the tongue and oral mucosa T3-4N0-1M0. The main group included 30 patients receiving chemotherapy (cisplatin/fluorouracil) in combination with targeted therapy with cetuximab. The control group included 30 patients receiving chemotherapy without cetuximab. Both groups were divided into two subgroups: sensitive and resistant. Results: In treatment-resistant patients of the main group with cetuximab, the average EGFR expression was twice lower than the initial levels (p = 0.0080) and 1.7 times higher than in treatment-resistant patients of the control group (p = 0.0157). In treatment-sensitive patients, the average EGFR expression was 19.8 times lower (p = 0.0020) than initial values and 14.9 times higher (p = 0.0067) than in treatment-sensitive controls. Conclusions: A natural decrease in the EGFR expression in tumor tissues due to the targeted therapy was revealed. However,  some patients were resistant to cetuximab, which dictates the need to search for predictors of targeted therapy efficacy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the tongue and oral mucosa.

рак языкарак слизистой оболочки дна полости ртацетуксимабEGFRчувствительностьрезистентностьtongue cancercancer of the oral floor mucosacetuximabEGFRsensitivityresistanceReferencesLeemans C.R., Snijders P.J.F., Brakenhoff R.H. The molecular landscape of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2018;18(5):269–282. doi: 10.1038/nrc.2018.11.Leemans C.R., Snijders P.J.F., Brakenhoff R.H. The molecular landscape of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2018;18(5):269–282. doi: 10.1038/nrc.2018.11.Stransky N., Egloff A.M., Tward A.D., Kostic A.D., Cibulskis K., Sivachenko A. et al. The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma. Science. 2011;333(6046):1157–1160. doi: 10.1126/science.1208130.Stransky N., Egloff A.M., Tward A.D., Kostic A.D., Cibulskis K., Sivachenko A. et al. The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma. Science. 2011;333(6046):1157–1160. doi: 10.1126/science.1208130.Nair S., Trummell H.Q., Rajbhandari R., Thudi N.K., Nozell S.E., Warram J.M. et al. Novel EGFR ectodomain mutations associated with ligand-independent activation and cetuximab resistance in head and neck cancer. PLoS One. 2020;15(2):e0229077. doi: 10.1371/journal.pone.0229077.Nair S., Trummell H.Q., Rajbhandari R., Thudi N.K., Nozell S.E., Warram J.M. et al. Novel EGFR ectodomain mutations associated with ligand-independent activation and cetuximab resistance in head and neck cancer. PLoS One. 2020;15(2):e0229077. doi: 10.1371/journal.pone.0229077.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; 2019. Режим доступа: https://nnood.ru/wp-content/uploads/2019/04/Statichticheskijj-ezhegodnik-Gercena-2018.pdf.Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. (eds). Cancer statistics in Russia in 2018. Moscow: Gertsen P.A. Moscow Cancer Research Institute – filial of TSYB Medical Radiological Research Center of the Ministry of Health of Russia; 2019. 250 р. (In Russ.) Available at: https://nnood.ru/wp-content/uploads/2019/04/Statichticheskijj-ezhegodnik-Gercena-2018.pdf.Ellington T.D., Henley S.J., Senkomago V., O’Neil M.E., Wilson R.J., Singh S. et al. Trends in Incidence of Cancers of the Oral Cavity and Pharynx – United States 2007–2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):433–438. doi: 10.15585/mmwr.mm6915a1.Ellington T.D., Henley S.J., Senkomago V., O’Neil M.E., Wilson R.J., Singh S. et al. Trends in Incidence of Cancers of the Oral Cavity and Pharynx - United States 2007-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):433–438. doi: 10.15585/mmwr.mm6915a1.Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Владимирова Л.Ю., Льянова А.А., Погорелова Ю.А., Сурикова Е.И., Енгибарян М.А. Изучение инсулиноподобных факторов роста в крови больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта при терапии моноклональными антителами – цетуксимабом. Вопросы онкологии. 2019;65(5):672–677. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=41271929.Frantsiyants E.M., Neskubina I.V., Vladimirova L.Yu., Lyanova A.A., Pogorelova Yu.A., Surikova E.I., Engibaryan M.A. Study of insulin-like growth factors in the blood of patients with squamous cell carcinoma of the tongue and lower oral mucosa receiving therapy with monoclonal antibodies – cetuximab. Voprosy onkologii = Problems in oncology. 2019;65(5):672–677. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=41271929.Alzahrani R., Obaid A., Al-Hakami H., Alshehri A., Al-Assaf H., Adas R. et al. Locally Advanced Oral Cavity Cancers: What Is The Optimal Care? Cancer Control. 2020;27(1):1073274820920727. doi: 10.1177/1073274820920727.Alzahrani R., Obaid A., Al-Hakami H., Alshehri A., Al-Assaf H., Adas R. et al. Locally Advanced Oral Cavity Cancers: What Is The Optimal Care? Cancer Control. 2020;27(1):1073274820920727. doi: 10.1177/1073274820920727.Кит О.И., Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Владимирова Л.Ю., Льянова А.А., Погорелова Ю.А. и др. Изучение содержания VEGF-A и TGF-β в биоптатах плоскоклеточного рака языка и слизистой оболочки дна полости рта при полихимиотерапии с моноклональными антителами-цетуксимабом. Исследования и практика в медицине. 2019;6(3):20–28. doi: 10.17709/2409-2231-2019-6-3-2.Kit O.I., Frantsiyants E.M., Neskubina I.V., Vladimirova L.Y., Lyanova A.A., Pogorelova Y.A. et al. Study of VEGF-A and TGF-Β levels in bioptates of squamous cell carcinoma of the tongue and mouth floor mucosa in polychemotherapy with monoclonal antibodies – cetuximab. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research and Practical Medicine Journal. 2019;6(3):20–28. (In Russ.) doi: 10.17709/2409-2231-2019-6-3-2.Subbiah V., Dumbrava E.I., Jiang Y., Thein K.Z., Naing A., Hong D.S. et al. Dual EGFR blockade with cetuximab and erlotinib combined with antiVEGF antibody bevacizumab in advanced solid tumors: a phase 1 dose escalation triplet combination trial. Exp Hematol Oncol. 2020;9:7. doi: 10.1186/s40164-020-00159-1.Subbiah V., Dumbrava E.I., Jiang Y., Thein K.Z., Naing A., Hong D.S. et al. Dual EGFR blockade with cetuximab and erlotinib combined with antiVEGF antibody bevacizumab in advanced solid tumors: a phase 1 dose escalation triplet combination trial. Exp Hematol Oncol. 2020;9:7. doi: 10.1186/s40164-020-00159-1.Micaily I., Johnson J., Argiris A. An update on angiogenesis targeting in head and neck squamous cell carcinoma. Cancers Head Neck. 2020;5:5. doi: 10.1186/s41199-020-00051-9.Micaily I., Johnson J., Argiris A. An update on angiogenesis targeting in head and neck squamous cell carcinoma. Cancers Head Neck. 2020;5:5. doi: 10.1186/s41199-020-00051-9.Северин Е.С., Саватеева М.В. Молекулярно-физиологические механизмы функционирования мембранных рецепторных систем. Acta Naturae. 2011;3(1):20–29. Режим доступа: http://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10692/pdf_1.Severin E.S., Savvateeva M.V. Molecular and Physiological Mechanisms of Membrane Receptor Systems Functioning. Acta Naturae. 2011;3(1):20–29. (In Russ.) Available at: http://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10692/pdf_1Ma W., Concha-Benavente F., Santegoets S.J.A.M., Welters M.J.P., Ehsan I., Ferris R.L. van der Burg S.H. EGFR signaling suppresses type 1 cytokineinduced T-cell attracting chemokine secretion in head and neck cancer. PLoS ONE. 2018;13(9):е0203402. doi: 10.1371/journal.pone.0203402.Ma W., Concha-Benavente F., Santegoets S.J.A.M., Welters M.J.P., Ehsan I., Ferris R.L. van der Burg S.H. EGFR signaling suppresses type 1 cytokineinduced T-cell attracting chemokine secretion in head and neck cancer. PLoS ONE. 2018;13(9):е0203402. doi: 10.1371/journal.pone.0203402.Seiwert T.Y., Jagadeeswaran R., Faoro L., Janamanchi V., Nallasura V., El Dinali M. et al. The MET receptor tyrosine kinase is a potential novel therapeutic target for head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res. 2009;69(7):3021– 3031. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2881.Seiwert T.Y., Jagadeeswaran R., Faoro L., Janamanchi V., Nallasura V., El Dinali M. et al. The MET receptor tyrosine kinase is a potential novel therapeutic target for head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res. 2009;69(7):3021–3031. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2881.Gougis P., Moreau Bachelard C., Kamal M., Gan H.K., Borcoman E., Torossian N. et al. Clinical Development of Molecular Targeted Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. JNCI Cancer Spectrum. 2019;3(4):pkz055. doi: 10.1093/jncics/pkz055.Gougis P., Moreau Bachelard C., Kamal M., Gan H.K., Borcoman E., Torossian N. et al. Clinical Development of Molecular Targeted Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. JNCI Cancer Spectrum. 2019;3(4):pkz055. doi: 10.1093/jncics/pkz055.Downward J., Yarden Y., Mayes E., Scrace G., Totty N., Stockwell P. et al. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v-erb-B oncogene protein sequences. Nature. 1984;307(5951):521–527. doi: 10.1038/307521a0.Downward J., Yarden Y., Mayes E., Scrace G., Totty N., Stockwell P. et al. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v-erb-B oncogene protein sequences. Nature. 1984;307(5951):521–527. doi: 10.1038/307521a0.Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J., Cohen R.B., Jones C.U., Sur R.K. et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11(1):21–28. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70311-0.Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J., Cohen R.B., Jones C.U., Sur R.K. et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11(1):21–28. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70311-0.Binder Z.A., Thorne A.H., Bakas S., Wileyto E.P., Bilello M., Akbari H. et al. Epidermal Growth Factor Receptor Extracellular Domain Mutations in Glioblastoma Present Opportunities for Clinical Imaging and Therapeutic Development. Cancer Cell. 2018;34(1):163–177.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2018.06.006.Binder Z.A., Thorne A.H., Bakas S., Wileyto E.P., Bilello M., Akbari H. et al. Epidermal Growth Factor Receptor Extracellular Domain Mutations in Glioblastoma Present Opportunities for Clinical Imaging and Therapeutic Development. Cancer Cell. 2018;34(1):163–177.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2018.06.006.Yu S., Zhang Y., Pan Y., Cheng C., Sun Y., Chen H. The non-small cell lung cancer EGFR extracellular domain mutation, M277E, is oncogenic and drugsensitive. Onco Targets Ther. 2017;10:4507–4515. doi: 10.2147/OTT.S131999.Yu S., Zhang Y., Pan Y., Cheng C., Sun Y., Chen H. The non-small cell lung cancer EGFR extracellular domain mutation, M277E, is oncogenic and drugsensitive. Onco Targets Ther. 2017;10:4507–4515. doi: 10.2147/OTT.S131999.Keller J., Nimnual A.S., Varghese M.S., VanHeyst K.A., Hayman M.J., Chan E.L. A Novel EGFR Extracellular Domain Mutant, EGFRDelta768, Possesses Distinct Biological and Biochemical Properties in Neuroblastoma. Mol Cancer Res. 2016;14(8):740–752. doi 10.1158/1541-7786.MCR-15-0477.Keller J., Nimnual A.S., Varghese M.S., VanHeyst K.A., Hayman M.J., Chan E.L. A Novel EGFR Extracellular Domain Mutant, EGFRDelta768, Possesses Distinct Biological and Biochemical Properties in Neuroblastoma. Mol Cancer Res. 2016;14(8):740–752. doi 10.1158/1541-7786.MCR-15-0477.Arena S., Bellosillo B., Siravegna G., Martinez A., Canadas I., Lazzari L. et al. Emergence of Multiple EGFR Extracellular Mutations during Cetuximab Treatment in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(9):2157–2166. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2821.Arena S., Bellosillo B., Siravegna G., Martinez A., Canadas I., Lazzari L. et al. Emergence of Multiple EGFR Extracellular Mutations during Cetuximab Treatment in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(9):2157–2166. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2821.Orellana L., Thorne A.H., Lema R., Gustavsson J., Parisian A.D., Hospital A. et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(20):10009–10018. doi: 10.1073/pnas.1821442116.Orellana L., Thorne A.H., Lema R., Gustavsson J., Parisian A.D., Hospital A. et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(20):10009–10018. doi: 10.1073/pnas.1821442116.Leemans C.R., Braakhuis B.J., Brakenhoff R.H. The molecular biology of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(1):9–22. doi: 10.1038/nrc2982.Leemans C.R., Braakhuis B.J., Brakenhoff R.H. The molecular biology of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(1):9–22. doi: 10.1038/nrc2982.Kriegs M., Clauditz T.S., Hoffer K., Bartels J., Buhs S., Gerull H. et al. Analyzing expression and phosphorylation of the EGF receptor in HNSCC. Sci Rep. 2019;9:13564. doi: 10.1038/s41598-019-49885-5.Kriegs M., Clauditz T.S., Hoffer K., Bartels J., Buhs S., Gerull H. et al. Analyzing expression and phosphorylation of the EGF receptor in HNSCC. Sci Rep. 2019;9:13564. doi: 10.1038/s41598-019-49885-5.Harari P.M., Allen G.W., Bonner J.A. Biology of interactions: antiepidermal growth factor receptor agents. J Clin Oncol. 2007;25(26):4057–4065. doi: 10.1200/JCO.2007.11.8984.Harari P.M., Allen G.W., Bonner J.A. Biology of interactions: antiepidermal growth factor receptor agents. J Clin Oncol. 2007;25(26):4057–4065. doi: 10.1200/JCO.2007.11.8984.Gröbe A., Eichhorn W., Fraederich M., Kluwe L., Vashist Y., Wikner J. et al. Immunohistochemical and FISH analysis of EGFR and its prognostic value in patients with oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med. 2014;43(3):205–210. doi: 10.1111/jop.12111.Gröbe A., Eichhorn W., Fraederich M., Kluwe L., Vashist Y., Wikner J. et al. Immunohistochemical and FISH analysis of EGFR and its prognostic value in patients with oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med. 2014;43(3):205–210. doi: 10.1111/jop.12111.Kasten-Pisula U., Saker J., Eicheler W., Krause M., Yaromina A., MeyerStaeckling S. et al. Cellular and tumor radiosensitivity is correlated to epidermal growth factor receptor protein expression level in tumors without EGFR amplification. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(4):1181–1188. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.043.Kasten-Pisula U., Saker J., Eicheler W., Krause M., Yaromina A., MeyerStaeckling S. et al. Cellular and tumor radiosensitivity is correlated to epidermal growth factor receptor protein expression level in tumors without EGFR amplification. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(4):1181–1188. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.043.Siano M., Molinari F., Martin V., Martin V., March N., Früh M. et al. Multicenter Phase II Study of Panitumumab in Platinum Pretreated, Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer. Oncologist. 2017;22(7):782–e70. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0069.Siano M., Molinari F., Martin V., Martin V., March N., Früh M. et al. Multicenter Phase II Study of Panitumumab in Platinum Pretreated, Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer. Oncologist. 2017;22(7):782–e70. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0069.Bossi P., Resteghini C., Paielli N., Licitra L., Pilotti S., Perrone F. Prognostic and predictive value of EGFR in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016;7(45):74362–74379. doi: 10.18632/oncotarget.11413.Bossi P., Resteghini C., Paielli N., Licitra L., Pilotti. S, Perrone F. Prognostic and predictive value of EGFR in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016;7(45):74362–74379. doi: 10.18632/oncotarget.11413.Cutilli T., Leocata P., Dolo V. Altobelli E. Evaluation of p53 as a prognostic factor for oral cancer surgery. Br J Oral Maxillofac Surg. 2013;51(8):922– 927. doi: 10.1016/j.bjoms.2013.05.150.Cutilli T., Leocata P., Dolo V. Altobelli E. Evaluation of p53 as a prognostic factor for oral cancer surgery. Br J Oral Maxillofac Surg. 2013;51(8):922– 927. doi: 10.1016/j.bjoms.2013.05.150.Eze N., Lo Y.C., Burtness B. Biomarker driven treatment of head and neck squamous cell cancer. Cancers Head Neck. 2017;2:6. doi: 10.1186/s41199-017-0025-1.Eze N., Lo Y.C., Burtness B. Biomarker driven treatment of head and neck squamous cell cancer. Cancers Head Neck. 2017;2:6. doi: 10.1186/s41199-017-0025-1.Haupt Y., Maya R., Kazaz A., Oren M. Mdm2 promotes the rapid degradation of p53. Nature. 1997;387:296–299. doi: 10.1038/387296a0.Haupt Y., Maya R., Kazaz A., Oren M. Mdm2 promotes the rapid degradation of p53. Nature. 1997;387:296–299. doi: 10.1038/387296a0.Kent O., Mendell J. A small piece in the cancer puzzle: microRNAs as tumor suppressors and oncogenes. Oncogene. 2006;25:6188–6196. doi: 10.1038/sj.onc.1209913.Kent O., Mendell J. A small piece in the cancer puzzle: microRNAs as tumor suppressors and oncogenes. Oncogene. 2006;25:6188–6196. doi: 10.1038/sj.onc.1209913.Zhang M., Zhao L.J., Liang W.Q., Mao Z.P. Identification of microRNAs as diagnostic biomarkers in screening of head and neck cancer: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015;14(4):16562–16576. doi: 10.4238/2015.December.11.3.Zhang M., Zhao L.J., Liang W.Q., Mao Z.P. Identification of microRNAs as diagnostic biomarkers in screening of head and neck cancer: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015;14(4):16562–16576. doi: 10.4238/2015.December.11.3.Nordsmark M., Bentzen S.M., Rudat V., Brizel D., Lartigau E., Stadler P. et al. Prognostic value of tumor oxygenation in 397 head and neck tumors after primary radiation therapy. Radiother Oncol. 2005;77(1):18–24. doi: 10.1016/j.radonc.2005.06.038.Nordsmark M., Bentzen S.M., Rudat V., Brizel D., Lartigau E., Stadler P. et al. Prognostic value of tumor oxygenation in 397 head and neck tumors after primary radiation therapy. Radiother Oncol. 2005;77(1):18–24. doi: 10.1016/j.radonc.2005.06.038.Ohnishi Y., Minamino Y., Kakudo K., Nozaki M. Resistance of oral squamous cell carcinoma cells to cetuximab is associated with EGFR insensitivity and enhanced stem cell-like potency. Oncology Reports. 2014;32(2):780–786. doi: 10.3892/or.2014.3258.Ohnishi Y., Minamino Y., Kakudo K., Nozaki M. Resistance of oral squamous cell carcinoma cells to cetuximab is associated with EGFR insensitivity and enhanced stem cell-like potency. Oncology Reports. 2014;32(2):780–786. doi: 10.3892/or.2014.3258.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.