medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2020-11-210-218medsovet-5772Research ArticleПРАКТИКАPRACTICEПрименение методики гепаринокриофракционирования плазменных белков в лечении больных с криоглобулинемиямиАpplication of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method in the treatment of patients with cryoglobulinemiaБелининГ. Ю.BelininG. Ju.

Белинин Геннадий Юльевич, заведующий отделением, врач-трансфузиолог высшей квалификационной категории

129128, Москва, ул. Будайская, д. 2

Gennadiy Yu. Belinin, head of the unit, Board Certified in Transfusiology

ВасильевВ. И.VasilievV. I.

Васильев Владимир Иванович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории интенсивной терапии ревматических заболеваний

115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34А

Vladimir I. Vasiliev, Dr. of Sci. (Med.), Professor, leading researcher of the laboratory of intensive therapy of rheumatic diseases

https://orcid.org/0000-0002-7756-7027ЕфремовЕ. Е.EfremovE. E.

Ефремов Евгений Евгеньевич, к.биол.н., руководитель лаборатории иммунохимии

121552, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А

Eugene E. Efremov, Cand. of Sci. (Bio.), head of the immunochemistry laboratory

https://orcid.org/0000-0001-5235-2356ГоргидзеЛ. А.GorgidzeL. A.

Горгидзе Лана Анзоровна, к.биол.н., старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии с экспресс-лабораторией

126167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44

Lana A. Gorgidze, Cand. of Sci. (Bio.), senior researcher of the intensive care unit with express laboratory

lana380@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7074-0926ЗозуляН. И.ZozulyaN. I.

Зозуля Надежда Ивановна, д.м.н., врач-гематолог, заведующая отделом коагулопатий

126167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44

Nadezhda I. Zozulya, Dr. of Sci. (Med.), hematologist, head of the Coagulopathy Unit

https://orcid.org/0000-0001-9591-8508МоисееваТ. Н.MoiseevaT. N.

Моисеева Татьяна Николаевна, к.м.н., врач-гематолог, заведующая консультативным гематологическим отделением с дневным стационаром по проведению высокодозной химиотерапии

126167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44

Tatiana N. Moiseeva, Cand. of Sci. (Med.), hematologist, head of a consulting hematology unit with a day hospital for high-dose chemotherapy

44, Novy Zykovsky proezd, Moscow, 126167

https://orcid.org/0000-0002-6702-9575Аль-РадиЛ. С.Al-RadiL. S.

Аль-Ради Любовь Саттаровна, к.м.н., врач-гематолог, старший научный сотрудник, заместитель заведующей консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению высокодозной химиотерапии

126167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44

Liubov S. Al-Radi, Cand. of Sci. (Med.), hematologist, senior researcher, deputy head of the consulting hematology department with a day hospital for high-dose chemotherapy

https://orcid.org/0000-0002-5695-3615ВасильевС. А.VasilievS. A.

Васильев Сергей Александрович, д.м.н., профессор, врач-гематолог, ведущий научный сотрудник консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению высокодозной химиотерапии

Sergey A. Vasiliev, Dr. of Sci. (Med.), Professor, hematologist, leading researcher, consulting hematology department with a day hospital for high-dose chemotherapy

Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина»РоссияRZD-Medicine Central Clinical HospitalRussian FederationНаучно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. НасоновойРоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр кардиологииРоссияNational Medical Research Center of CardiologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр гематологииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation202008082020011210218Copyright © Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е., Горгидзе Л.А., Зозуля Н.И., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Васильев С.А., 20202020Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е., Горгидзе Л.А., Зозуля Н.И., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Васильев С.А.Belinin G.J., Vasiliev V.I., Efremov E.E., Gorgidze L.A., Zozulya N.I., Moiseeva T.N., Al-Radi L.S., Vasiliev S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/5772

Введение. В настоящее время термин «криоглобулинемия» используется при выявлении in vitro в сыворотке крови иммуноглобулинов, которые выпадают в осадок при температуре ниже 37 °С; in vivo они образуют иммунные комплексы, способные откладываться в мелких сосудах и активировать систему комплемента с развитием лейкоцитокластического васкулита. Криоглобулинемии могут развиваться при различных лимфопролиферативных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях. Цель исследования.Отработка методики криофракционирования плазменных белков (селективного плазмафереза с применением гепарина в качестве стимулятора опсонической активности фибронектина и очищенной аутоплазмы для возмещения удаленного объема), оценка эффективности и переносимости отрабатываемой методики в лечении больных с криоглобулинемиями. Материалы и методы. Было пролечено 159 больных (120 женщин и 39 мужчин в возрасте от 21 до 83 лет). Результаты исследования. Методика гепаринокриофракционирования является высокоэффективной методикой экстракорпорального очищения крови, позволяющей избирательно удалять из плазмы крови больных такие патологические компоненты, как криоглобулины (до 100% от исходного содержания), адгезивные белки (до 84% от исходного содержания), фибронектиновые и иммунные комплексы (до 7% от исходного содержания). Удается значительно и достоверно снизить уровень криоглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, неспецифических маркеров воспаления, суточной протеинурии, а также нормализовать исходно сниженную концентрацию компонентов комплемента и гемоглобина в крови больных с криоглобулинемиями до и после проведения процедуры криофракционирования. Очищенная предложенным методом аутоплазма представляет собой раствор альбумина и нормальных иммуноглобулинов, что позволяет использовать ее для плазмозамещения при проведении курса процедур криофракционирования, в среднем 7 процедур с интервалом 1–2 дня. Заключение. Методику криофракционирования с использованием гепарина и очищенной аутоплазмы можно и нужно широко применять в составе комплексного лечения больных с криоглобулинемиями. Проведение 6–7 сеансов криофракционирования плазмы позволяет эффективно и избирательно убирать криоглобулины из плазмы крови. Применение очищенной аутоплазмы позволяет избегать использования препаратов крови при плазмаферезе. Предложенная методика позволяет значительно улучшить эффективность и переносимость проводимой медикаментозной терапии и увеличить продолжительность ремиссии заболевания.

Introduction. The term “cryoglobulinemia” is currently used to identify immunoglobulins in vitro in the blood serum that precipitate at temperatures below 37 °C; in vivo they form immune complexes that can be deposited in small vessels and activate the complement system with the development of leukocytoclastic vasculitis. Cryoglobulinemia may develop in various lymphoproliferative, autoimmune and infectious diseases. Aim of study. To develop the technique of plasma proteins cryofraction (selective plasmapheresis with the use of heparin as a stimulant of fibronectin opsonic activity and purified autoplasma to compensate for the removed volume), to evaluate the effectiveness and tolerability of the developed technique in the treatment of patients with cryoglobulinemia. Materials and methods. 159 patients were treated (120 women and 39 men aged 21 to 83 years). Research results. Heparinocryofraction technique is a highly effective method of extracorporeal blood purification, which allows to selectively remove from the patients’ plasma such pathological components as cryoglobulins (up to 100% of the initial content), adhesive proteins (up to 84% of the initial content), fibronectin and immune complexes (up to 7% of the initial content). It is possible to reduce significantly and reliably the level of cryoglobulins, circulating immune complexes, non-specific markers of inflammation, daily proteinuria, as well as to normalize the initially reduced concentration of complement components and hemoglobin in the blood of patients with cryoglobulinemia before and after the procedure of cryofractionation. Purified by the proposed method autoplasma is a solution of albumin and normal immunoglobulins, which allows to use it for plasma substitution during a course of cryofractionation procedures, on average 7 procedures with an interval of 1–2 days. Conclusion. The technique of cryofractionation using heparin and purified autoplasma can and should be widely used in the complex treatment of patients with cryoglobulinemia. Carrying out 6–-7 sessions of plasma cryofractionation allows to remove cryoglobulins from plasma effectively and selectively. Application of purified autoplasma allows to avoid using of blood preparations in plasmapheresis. The proposed method allows to significantly improve the efficiency and tolerance of medication therapy and increase the duration of disease remission.

криоглобулинемииплазмаферезкриоаферезкриофракционированиегепаринокриофракционированиеплазменные белкиcryoglobulinemiaplasmapheresiscryoapheresiscryofractionationheparinocryofractionationplasma proteinsReferencesКонстантинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина; 1999.Konstantinova N.A. Cryoglobulins and pathology. Moscow: Meditsina; 1999. (In Russ.)Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4– 13. doi: 10.1136/jcp.55.1.4.Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4–13. doi: 10.1136/jcp.55.1.4.Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю., Тупицин Н.Н., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 2004;76(8):61–67. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=17109831.Vasil’ev V.I., Probatova N.A., Varlamova E.Yu., Tupitsin N.N., Simonova M.V., Safonova T.N. et al. Prognostic implications of mixed monoclonal cryoglobulinemia in sjogren’s disease. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2004;76(8):61–67. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=17109831.Takada S., Shimizu T., Hadano Y., Matsumoto K., Kataoka Y., Arima Y. et al. Cryoglobulinemia (review). Mol Med Rep. 2012;6(1):3–8. doi: 10.3892/mmr.2012.861.Takada S., Shimizu T., Hadano Y., Matsumoto K., Kataoka Y., Arima Y. et al. Cryoglobulinemia (review). Mol Med Rep. 2012;6(1):3–8. doi: 10.3892/mmr.2012.861.Анфимова М.Л., Лебедева Т.В., Васильев В.И. Фибронектин, криоглобулинемия и иммунные комплексы у пациентов с синдромом Шегрена. Российский иммунологический журнал. 1996;1:30–34.Anfimova M.L., Lebedeva T.V., Vassiliev V.I. Fibronectin, cryoglobulinemia and immune complexes patients with Sjogren’s syndrome. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology. 1996;1:30–34. (In Russ.)Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculiti. Arthr Rheum. 1999;42(12):2507– 2516. doi: 10.1002/1529-0131(199912)42:12<2507::AID-ANR2>3.0.CO;2-#.Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculiti. Arthr Rheum. 1999;42(12):2507–2516. doi: 10.1002/1529-0131(199912)42:12<2507::AIDANR2>3.0.CO;2-#.Brandau D.T., Trautman P.A., Steadman B.L., Lawson E.Q., Middaugh C.R. The temperature-dependent stoichiometry of mixed cryoimmunoglobulins. J Biol Chem. 1986;261(35):16385–16391. Available at: https://www.jbc.org/content/261/35/16385.abstract.Brandau D.T., Trautman P.A., Steadman B.L., Lawson E.Q., Middaugh C.R. The temperature-dependent stoichiometry of mixed cryoimmunoglobulins. J Biol Chem. 1986;261(35):16385–16391. Available at: https://www.jbc.org/content/261/35/16385.abstract.Brandau D.T., Lawson E.Q., Middaugh C.R., Litman G.W. The effect of interchain disulfide bond cleavage on the cold induced precipitation of cryoimmunoglobulins. Immunol Investigation. 1986;15(5):447–462. doi: 10.3109/08820138609054916.Brandau D.T., Lawson E.Q., Middaugh C.R., Litman G.W. The effect of interchain disulfide bond cleavage on the cold induced precipitation of cryoimmunoglobulins. Immunol Investigation. 1986;15(5):447–462. doi: 10.3109/08820138609054916.Васильев В.И., Ходарев Н.В., Мач Э.С. Криоглобулинемия при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 1990;62(5):66–70.Vasilev V.I., Khodarev N.V., Mach E.S. Cryoglobulinemia in Sjogren’s disease. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1990;62(5):66–70. (In Russ.)Kordossis T., Sipsas N.V., Kontos A., Dafni U., Moutsopoulos H.M. Mixed cryoglobulinemia is associated with increased risk for death or neoplasia in HIV-1 infection. Eur J Clin Invest. 2001;31(12):1078–1082. doi: 10.1046/j.1365-2362.2001.00934.x.Kordossis T., Sipsas N.V., Kontos A., Dafni U., Moutsopoulos H.M. Mixed cryoglobulinemia is associated with increased risk for death or neoplasia in HIV-1 infection. Eur J Clin Invest. 2001;31(12):1078–1082. doi: 10.1046/j.1365-2362.2001.00934.x.Васильев С.А., Белинин Г.Ю., Ефремов Е.Е. Селективный плазмаферез с гепаринокриофракционированием плазменных белков в терапии больных с иммунокомплексной патологией и фибронектинокомплексным синдромом. В: Успехи теоретической и клинической медицины. Материалы II сессии Российской Медицинской Академии последипломного образования, посвященной 850­летию Москвы. Вып. 2. М.; 1997.Vasilev S.A., Belinin G.Yu., Efremov E.E. Selective plasmapheresis with plasma proteins heparin cryofractionation in the treatment of patients with immune complex pathology and fibronectin complex syndrome. In: Uspekhi teoreticheskoi i klinicheskoi meditsiny. Materials of the 2nd session of the Russian Medical Academy of postgraduate education dedicated to the 850th anniversary of Moscow. Issue 2. Moscow; 1997. (In Russ.)Ferri C., Gremignai G., Bombardieri S., Moriconi L., Pontrandolfo A., Vitali C. et аl. Plasma exchange in mixed cryoglobulinemia: the effect on renal, liver and neurologic involvement. La Ricerca Clin Lab. 1986;16(2):403–411. doi: 10.1007/bf02909369.Ferri C., Gremignai G., Bombardieri S., Moriconi L., Pontrandolfo A., Vitali C. et аl. Plasma exchange in mixed cryoglobulinemia: the effect on renal, liver and neurologic involvement. La Ricerca Clin Lab. 1986;16(2):403–411. doi: 10.1007/bf02909369.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. 2-е изд. М.: Медицина; 1988. 528 с.Barkagan Z.S. Hemorrhagic diseases and syndromes. 2nd ed. Moscow: Meditsina; 1988. 528 p. (In Russ.)Sieberth H.G., Kierdorf H., Glöckner W.M. Cascade filtration for separating plasma proteins of different molecular weights. Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1980;17:347–352. Availabl at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7243790/Sieberth H.G., Kierdorf H., Glöckner W.M. Cascade filtration for separating plasma proteins of different molecular weights. Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1980;17:347–352. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7243790.Twigley A.J., Hillman K.M. The end of the crystalloid era? A new approach to peri-operative fluid administration. Anestesia. 1985;40(9):860–871. doi: 10.1111/j.1365-2044.1985.tb11047.x.Twigley A.J., Hillman K.M. The end of the crystalloid era? A new approach to peri-operative fluid administration. Anestesia. 1985;40(9):860–871. doi: 10.1111/j.1365-2044.1985.tb11047.x.Васильев С.А., Арчвадзе В.Г., Алексеев Г.И., Баранович В.Ю., Ефремов Е.Е., Ермолин Г.А. и др. Селективный лимфаферез (метод избирательной элиминации из лимфы клеточных элементов и фибронектиновых комплексов) при системной склеродермии. Терапевтический архив. 1992;64(7):93–97. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=29272825.Vasilev S.A., Archvadze V.G., Alekseev G.I., Baranovich V.Yu., Efremov E.E., Ermolin G.A. Selective lymphaferesis (method of selective elimination of cell elements and fibronectin complexes from the lymph) in systemic scleroderma. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1992;64(7):93– 97. (In Russ.)Ramunni A., Lauletta G., Brescia P., Saliani M.T., Montrone M., Chironna M. et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia. J Clin Apher. 2008;23(3):118–122. doi: 10.1002/jca.20166.Ramunni A., Lauletta G., Brescia P., Saliani M.T., Montrone M., Chironna M. et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia. J Clin Apher. 2008;23(3):118–122. doi: 10.1002/jca.20166.Meilin E., Sela S., Kristal B. Heparin cryoprecipitation reduces plasma levels of non-traditional risk factors for atherosclerosis in vitro. Blood Purif. 2008;26(3):238–248. doi: 10.1159/000119543.Meilin E., Sela S., Kristal B. Heparin cryoprecipitation reduces plasma levels of non-traditional risk factors for atherosclerosis in vitro. Blood Purif. 2008;26(3):238–248. doi: 10.1159/000119543.Toschi V., Renoldi P., Motta A., Cimminiello C., Arpaia G., Fiorini G.F. Plasma fibronectin and microvascular damage in essential mixed cryoglobulinaemia. Rheumatol Int. 1987;7(5):213–216. doi: 10.1007/bf00541379.Toschi V., Renoldi P., Motta A., Cimminiello C., Arpaia G., Fiorini G.F. Plasma fibronectin and microvascular damage in essential mixed cryoglobulinaemia. Rheumatol Int. 1987;7(5):213–216. doi: 10.1007/bf00541379.Ермолин Г.А., Азова Е.А., Шиленок И.Г. Содержание плазменного фибронектина у новорожденных детей с гнойно-воспалительными заболеваниями. Терапевтический архив. 1986;58(3):102–108.Ermolin G.A., Azova E.A., Shilenok I.G. Plasma fibronectin content in newborns with purulent-inflammatory diseases. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1986;58(3):102–108. (In Russ.)Solimando A.G., Sportelli A., Troiano T., Demarinis L., Di Serio F., Ostuni A. et al. A multiple myeloma that progressed as type I cryoglobulinemia with skin ulcers and foot necrosis: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):1–5. doi: 10.1097/md.0000000000012355.Solimando A.G., Sportelli A., Troiano T., Demarinis L., Di Serio F., Ostuni A. et al. A multiple myeloma that progressed as type I cryoglobulinemia with skin ulcers and foot necrosis: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):1–5. doi: 10.1097/md.0000000000012355.Васильев С.А., Савченко В.Г., Городеций В.М., Ермолин Г.А., Котелянский В.Э., Ефремов Е.Е. Изменение концентрации фибронектина в процессе проведения лечебного плазмафереза. Терапевтическая эффективность селективного удаления фибронектина при иммунокомплексной патологии. Терапевтический архив. 1984;56(6):35–39.Vasilev S.A., Savchenko V.G., Gorodetsiy V.M., Ermolin G.A., Kotelyanskiy V.Eh., Efremov E.E. The change of fibronectin concentration in the process of conducting therapeutic plasma exchange. Therapeutic effectiveness of fibronectin selective removal in immunocomplex pathology. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1984;56(6):35–39. (In Russ.)Amrani D.L., Mosesson M.W., Hoyer L.W. Distribution of plasma fibronectin (cold-insoluble globulin) and components of Factor VIII complex after heparin-induced precipitation of plasma. Blood; 1982;59(3):657–663. Available at: https://www.pubfacts.com/detail/6800421/Distribution-ofplasma-fibronectin-cold-insoluble-globulin-and-components-of-the-factor-VIII-complex.Amrani D.L., Mosesson M.W., Hoyer L.W. Distribution of plasma fibronectin (coldinsoluble globulin) and components of Factor VIII complex after heparininduced precipitation of plasma. Blood; 1982;59(3):657–663. Available at: https://www.pubfacts.com/detail/6800421/Distribution-of-plasmafibronectin-cold-insoluble-globulin-and-components-of-the-factor-VIII-complex.Anderson B., Rucker M., Entwistle R., Schmid F.R., Wood G.W. Plasma fibronectin is a component of cryoglobulins from patients with connective tissue and other diseases. Ann Rheum Dis. 1981;40(1):50–54. doi: 10.1136/ard.40.1.50.Anderson B., Rucker M., Entwistle R., Schmid F.R., Wood G.W. Plasma fibronectin is a component of cryoglobulins from patients with connective tissue and other diseases. Ann Rheum Dis. 1981;40(1):50–54. doi: 10.1136/ard.40.1.50.Kono I., Sakurai T., Kabashima T., Yamane K., Kashiwagi H. Fibronectin binds to C1q: possible mechanisms for their co-precipitation in cryoglobulins from patients with systemic lupus erythematosis. Clin Exp Immunol. 1983;52(2):305–310. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6602675/.Kono I., Sakurai T., Kabashima T., Yamane K., Kashiwagi H. Fibronectin binds to C1q: possible mechanisms for their co-precipitation in cryoglobulins from patients with systemic lupus erythematosis. Clin Exp Immunol. 1983;52(2):305–310. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6602675/.Ankel E.G., Homandberg G., Tooney N.M., Lai C.S. Heparin modulates conformational plasma fibronectin: an electron spin resonanse spin label approach. Arch. Biochem. Biophys. 1986;244(1):50–56. doi: 10.1016/0003-9861(86)90093-7.Ankel E.G., Homandberg G., Tooney N.M., Lai C.S. Heparin modulates conformational plasma fibronectin: an electron spin resonanse spin label approach. Arch. Biochem. Biophys. 1986;244(1):50–56. doi: 10.1016/0003-9861(86)90093-7.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.