medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2020-20-47-52medsovet-5934Research ArticleХИМИОТЕРАПИЯCHEMOTHERAPYПодтверждающее исследование эффективности и переносимости терапии трифлуридином/типирацилом (TAS-102) в российской популяции больных химиорефрактерным метастатическим раком толстой кишкиСonfirmatory study of the efficacy and tolerability of trifluridine/tipiracil (TAS-102) therapy in the Russian population with chemorefractory metastatic colorectal cancerhttps://orcid.org/0000-0001-5615-7806ФедянинМ. Ю.FedyaninM. Yu.

Федянин Михаил Юрьевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; доцент кафедры онкологи и гематологии, Российский университет дружбы народов

SPIN-код: 4381-5628

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; 

117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 21, корп.3

Mikhail Yu. Fedyanin, Dr. of Sci. (Med.), Senior Researcher of the Oncological Department of Medication-assisted Treatment (Chemotherapeutic) No. 2, Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 2Associate Professor of the Department of Oncology and Hematology, Peoples’ Friendship University of Russia

4, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; 6, Miklukho-Maklai St., Moscow, 117198, Russia

fedianinmu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2544-9042МоисеенкоФ. В.MoiseenkoF. V.

Моисеенко Федор Владимирович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий отделением химиотерапии, Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова; профессор кафедры онкологии, Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова 

SPIN-код: 7462-2225

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинрадская ул., д. 68; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Fedor V. Moiseenko, Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor, head of the Chemotherapy Department, St Petersburg Clinical Research and Practical Centre of Specialized Types of Medical Care (Oncology); researcher of the Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, Petrov National Medical Cancer Research Centre; Professor of the Oncology Department, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

68а, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia

moiseenkofv@gmail.comЧекиниД. А.ChekiniD. A.

Чекини Дженнет Ашеровна, кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Djennet A. Chekini, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist of the Oncological Department of Medication-assisted Treatment (Chemotherapeutic) No. 2

24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0001-6644-6687ЧубенкоВ. А.ChubenkoV. A.

Чубенко Вячеслав Андреевич, кандидат медицинских наук, заведующий онкологическим химиотерапевтическим отделением (противоопухолевой лекарственной терапии) солидных опухолей

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а

Viacheslav A. Chubenko, Cand. of Sci. (Med.), Head of the Oncological Chemotherapeutic department (anticancer drug therapy) for solid tumours

68а, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia

vchubenko@me.comЖабинаА. С.ZhabinaA. S.

Жабина Альбина Сергеевна, кандидат медицинских наук, врач-онколог онкологического лекарственной терапии) биотерапии отделения

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а

Albina S. Zhabina, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist of the Oncological Chemotherapeutic (anticancer drug therapy) Biotherapy Department, St Petersburg Clinical Research and Practical Centre of Specialized Types of Medical Care (Oncology)

68а, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia

ЗагорскаяЛ. А.ZagorskayaL. A.

Загорская Людмила Анатольевна, врач-химиотерапевт онкологического химиотерапевтического отделения (противоопухолевой лекарственной терапии) солидных опухолей

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а

Lyudmila A. Zagorskaya, Chemotherapist of the Oncological Chemotherapeutic department (anticancer drug therapy) for solid tumours

68а, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia

КрамчаниновМ. М.KramchaninovM. M.

Крамчанинов Михаил Михайлович, врач-онколог онкологического химиотерапевтического (противоопухолевой лекарственной терапии) биотерапии отделения

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а

Mikhail M. Kramchaninov, Oncologist of the Oncological Chemotherapeutic (anticancer drug therapy) Biotherapy Department

68а, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9807-2229ТюляндинС. А.TjulandinS. A.

Тюляндин Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий онкологическим отделением лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Sergei A. Tjulandin, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Oncological Department of Medication-assisted Treatment (Chemotherapeutic) No. 2

24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

stjulandin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4807-7915МоисеенкоВ. М.MoiseyenkoV. M.

Моисеенко Владимир Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, директор

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а

Vladimir M. Moiseyenko, Dr. of Sci. (Med.), Professor, director

68а, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia

moiseyenkov@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Российский университет дружбы народовРоссияBlokhin National Medical Research Center of Oncology; Peoples’ Friendship University of RussiaRussian FederationСанкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. МечниковаРоссияSt Petersburg Clinical Research and Practical Centre of Specialized Types of Medical Care (Oncology); Petrov National Medical Cancer Research Centre; North-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. БлохинаРоссияBlokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationСанкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)РоссияSt Petersburg Clinical Research and Practical Centre of Specialized Types of Medical Care (Oncology)Russian FederationСанкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. ПетроваРоссияSt Petersburg Clinical Research and Practical Centre of Specialized Types of Medical Care (Oncology); Petrov National Medical Cancer Research CentreRussian Federation2020191220200204752Copyright © Федянин М.Ю., Моисеенко Ф.В., Чекини Д.А., Чубенко В.А., Жабина А.С., Загорская Л.А., Крамчанинов М.М., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М., 20202020Федянин М.Ю., Моисеенко Ф.В., Чекини Д.А., Чубенко В.А., Жабина А.С., Загорская Л.А., Крамчанинов М.М., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М.Fedyanin M.Y., Moiseenko F.V., Chekini D.A., Chubenko V.A., Zhabina A.S., Zagorskaya L.A., Kramchaninov M.M., Tjulandin S.A., Moiseyenko V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/5934Введение

Введение. Трифлуридин/типирацил (Trifluridine/Tipiracil – FTD/TPI) – новый химиотерапевтический препарат, одобренный более чем в 60 странах для применения у больных метастатическим раком толстой кишки, у которых зарегистрировано прогрессирование или непереносимость лечения фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом, анти-VEGRи анти-EGFRтаргетными агентами. В настоящем исследовании впервые оценена эффективность и переносимость терапии препаратом FTD/TPI в российской популяции пациентов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено подтверждающее открытое однорукавное нерандомизированное исследование в 2 клинических центрах РФ. Основными критериями включения явились: проведение не менее 2-й линии стандартной системной терапии по поводу метастатической аденокарциномы толстой кишки. В качестве первичного критерия эффективности выбрана 2-месячная выживаемость без прогрессирования; вторичными – медиана выживаемости без прогрессирования, частота контроля заболевания, оценка безопасности, общая выживаемость. Номер исследования: NCT03274882.

Результаты

Результаты. Всего включено в исследование 26 пациентов; медиана возраста составила 60,5 лет (от 30 до 78); 19 (73%) женщин; 4 пациента с ECOG 0 и 22 – с ECOG 1. Всем больным ранее проводилась терапия с включением оксалиплатина, иринотекана, фторпиримидинов, 21 (81%) – бевацизумаба, 6 (23%) – анти-EGFR-антитела, 2 (7,7%) – регорафениба. Медиана курсов лечения составила 4 (1–21), 11 (42,3%) пациентов находились на лечении 6 и более месяцев. Двухмесячная выживаемость без прогрессирования составила 52% при медиане выживаемости без прогрессирования 4 мес. (95% ДИ 1,8–7,4 мес.). Медиана общей выживаемости составила 11 мес. (95% ДИ 5,2–16,8 мес.). Контроль болезни достигнут у 60%. Среди нежелательных явлений, связанных с лечением (≥5 пациентов), превалировали нейтропения, тошнота, рвота, анемия, слабость. Большинство осложнений было 1–2-й ст. Среди нежелательных явлений 3–4-й степени чаще встречалась нейтропения, у 3 пациентов зарегистрирована фебрильная нейтропения 3-й ст.

Выводы

Выводы. В российской популяции больных химиорефрактерным раком толстой кишки препарат FTD/TPI (TAS-102) показывает эффективность и переносимость, аналогичные регистрационному исследованию RECOURSE.

Introduction

Introduction. Trifluridine/Tipiracil (FTD/TPI) is a new chemotherapeutic drug approved in more than 60 countries for use in patients with metastatic colorectal cancer who have registered progression or intolerance to treatment with fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan, anti-VEGRand anti-EGFR-targeted agents. This study evaluated for the first time the effectiveness and tolerability of FTD/TPI therapy in the Russian patient population.

Materials and methods

Materials and methods. A confirmatory open-label single-arm non-randomized trial was conducted in 2 clinical centres in Russia. The main criteria for inclusion were: conduction of at least the 2nd line of standard systemic therapy for metastatic colon adenocarcinoma. The primary efficacy criteria were: 2-month progression-free survival; secondary – median progressionfree survival, disease control frequency, safety assessment, overall survival. Research number: NCT03274882.

Results

Results. A total of 26 patients were included in the study; the median age was 60.5 years (30 to 78); 19 (73%) women; and 4 patients with ECOG 0 and 22 – with ECOG 1. All patients were previously treated with the inclusion of oxaliplatin, irinotecan, fluoropyrimidines, 21 (81%) – bevacizumab, 6 (23%) – anti-EGFR antibodies, and 2 (7.7%) – regorafenib. The median for treatment courses was 4 (1–21), 11 (42.3%) patients were treated for 6 months or more. The two-month progression-free survival rate was 52% with a median progreesion-free survival rate of 4 months (95% CI 1.8–7.4 months). The median of total survival rate was 11 months (95% CI 5,2–16,8 months). Disease control was achieved in 60%. Neutropenia, nausea, vomiting, anemia, weakness prevailed among undesirable events associated with treatment (≥5 patients). The majority of complications were of the 1st–2nd degree. Among the undesirable events of the 3rd–4th degree, neutropenia was more common, while in 3 patients febrile neutropenia of the 3rd degree was registered.

Conclusions

Conclusions. In the Russian population of patients with colorectal chemorefractory cancer, the drug FTD/TPI (TAS-102) shows efficacy and tolerability comparable to the RECOURSE registration study.

трифлуридин/типирацилTAS-102метастатический рактолстая кишкахимиотерапиятаргетная терапияTrifluridine/TipiracilTAS-102metastatic cancercolorectalchemotherapytargeted therapyReferencesKish T., Uppal P. Trifluridine/Tipiracil (Lonsurf) for the treatment of metastatic colorectal Cancer. PT. 2016;41(5):314–325. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4849340/Kish T., Uppal P. Trifluridine/Tipiracil (Lonsurf) for the treatment of metastatic colorectal Cancer. PT. 2016;41(5):314–325. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4849340/Mayer R.J., Ohtsu A., Yoshino T., Falcone A., Garcia-Carbonero R., Tabernero J. et al. TAS-102 versus placebo plus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: final survival results of the phase III recourse trial. J Clin Oncol. 2016;34(4S):634. doi: 10.1200/jco.2016.34.4_suppl.634.Mayer R.J., Ohtsu A., Yoshino T., Falcone A., Garcia-Carbonero R., Tabernero J. et al. TAS-102 versus placebo plus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: final survival results of the phase III recourse trial. J Clin Oncol. 2016;34(4S):634. doi: 10.1200/jco.2016.34.4_suppl.634.Van Cutsem E., Mayer R.J., Laurent S., Winkler R., Grávalos C., Benavides M. et al. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2018;90:63–72. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.009.Van Cutsem E., Mayer R.J., Laurent S., Winkler R., Grávalos C., Benavides M. et al. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2018;90:63–72. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.009.Johnson N.L., Kotz S., Kemp A.W. Univariate discrete distributions. 2th ed. John Wiley & Sons; 1992. 565 p. Available at: https://ideas.repec.org/a/eee/csdana/v17y1994i2p240-241.html.Johnson N.L., Kotz S., Kemp A.W. Univariate discrete distributions. 2th ed. John Wiley & Sons; 1992. 565 p. Available at: https://ideas.repec.org/a/eee/csdana/v17y1994i2p240-241.html.Mayer R.J., Van Cutsem E., Falcone A., Yoshino T., Garcia-Carbonero R., Mizunuma N. et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909–1919. doi: 10.1056/NEJMoa1414325.Mayer R.J., Van Cutsem E., Falcone A., Yoshino T., Garcia-Carbonero R., Mizunuma N. et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909–1919. doi: 10.1056/NEJMoa1414325.Cremolini C., Rossini D., Martinelli E., Pietrantonio F., Lonardi S., Noventa S. et al. Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) in refractory metastatic colorectal cancer: a multicenter register in the frame of the Italian compassionate use program. Oncologist. 2018;23(10):1178–1187. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0573.Cremolini C., Rossini D., Martinelli E., Pietrantonio F., Lonardi S., Noventa S. et al. Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) in refractory metastatic colorectal cancer: a multicenter register in the frame of the Italian compassionate use program. Oncologist. 2018;23(10):1178–1187. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0573.Garcia-Carbonero R., Van Cutsem E., Ciardiello F., Sobrero A., Banzi C., Barone C. et al. Subgroup analysis of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with regorafenib (REG) in the phase 3b CONSIGN trial who had progression-free survival (PFS) >4 months (m). Ann Oncol. 2016;27(4 Suppl.):39–54. doi: 10.1093/annonc/mdw335.27.Garcia-Carbonero R., Van Cutsem E., Ciardiello F., Sobrero A., Banzi C., Barone C. et al. Subgroup analysis of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with regorafenib (REG) in the phase 3b CONSIGN trial who had progression-free survival (PFS) >4 months (m). Ann Oncol. 2016;27(4 Suppl.):39–54. doi: 10.1093/annonc/mdw335.27.Grothey A., Falcone A., Humblet Y., Bouche O., Mineur L., Adenis A. et al. Characteristics of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with regorafenib (REG) who had progression-free survival (PFS) >4 months (m): Subgroup analysis of the phase 3 CORRECT trial. Ann Oncol. 2016;27(6 Suppl.):149–206. doi: 10.1093/annonc/mdw370.64.Grothey A., Falcone A., Humblet Y., Bouche O., Mineur L., Adenis A. et al. Characteristics of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with regorafenib (REG) who had progression-free survival (PFS) >4 months (m): Subgroup analysis of the phase 3 CORRECT trial. Ann Oncol. 2016;27(6 Suppl.):149–206. doi: 10.1093/annonc/mdw370.64.Masuishi T., Taniguchi H., Kawakami T., Kawamoto Y., Kadowaki S., Onozawa Y. et al. Impact of tumour growth rate during preceding treatment on tumour response to regorafenib or trifluridine/tipiracil in refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2019;4(6):e000584. 2016;27(6):506. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000584.Masuishi T., Taniguchi H., Kawakami T., Kawamoto Y., Kadowaki S., Onozawa Y. et al. Impact of tumour growth rate during preceding treatment on tumour response to regorafenib or trifluridine/tipiracil in refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2019;4(6):e000584. 2016;27(6):506. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000584.Fernandez Montes F.A., Vazquez Rivera F., Martinez Lago M., Covela Rúa M., Cousillas Castiñeiras A., Gonzalez Villarroel P. et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil in third-line and beyond for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer in routine clinical practice: patterns of use and prognostic nomogram. Clin Transl Oncol. 2020;22(3):351–359. 2016;27(6):506. doi: 10.1007/s12094-019-02130-x.Fernandez Montes F.A., Vazquez Rivera F., Martinez Lago M., Covela Rúa M., Cousillas Castiñeiras A., Gonzalez Villarroel P. et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil in third-line and beyond for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer in routine clinical practice: patterns of use and prognostic nomogram. Clin Transl Oncol. 2020;22(3):351–359. 2016;27(6):506. doi: 10.1007/s12094-019-02130-x.Kotani D., Kuboki Y., Horasawa S., Kaneko A., Nakamura Y., Kawazoe A. et al. Retrospective cohort study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) plus bevacizumab versus trifluridine/tipiracil monotherapy for metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):1253. doi: 10.1186/s12885-019-6475-6.Kotani D., Kuboki Y., Horasawa S., Kaneko A., Nakamura Y., Kawazoe A. et al. Retrospective cohort study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) plus bevacizumab versus trifluridine/tipiracil monotherapy for metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):1253. doi: 10.1186/s12885-019-6475-6.Pfeiffer P., Yilmaz M., Möller S., Zitnjak D., Krogh M., Petersen L.N. et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412–420. 2016;27(6):506. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30827-7.Pfeiffer P., Yilmaz M., Möller S., Zitnjak D., Krogh M., Petersen L.N. et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412–420. 2016;27(6):506. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30827-7.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.