medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2020-20-125-132medsovet-5946Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSМетаанализ исследований по сравнению эффективности режимов FOLFOXIRI и FOLFOX или FOLFIRI с таргетной терапией при метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене BRAFFOLFOXIRI versus FOLFOX or FOLFIRI with targeted therapy in patients with mutant BRAF metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysishttps://orcid.org/0000-0001-5615-7806ФедянинМ. Ю.FedyaninM. Yu.

Федянин Михаил Юрьевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; доцент кафедры онкологи и гематологии, Российский университет дружбы народов

SPIN-код: 4381-5628

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 21, корп.3; 129301, Россия, Москва, пос. Коммунарка, ул. Сосенский стан, д. 8

Mikhail Yu. Fedyanin, Dr. of Sci. (Med.), Senior Research Associate, Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2, Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Associate Professor of Department of Oncology and Hematology, Peoples’ Friendship University of Russia; City Clinical Hospital No. 40

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia;  6, Bldg. 3, Miklukho-Maklai St., Moscow, 117198, Russia; 8, Sosenskiy Stan St., Kommunarka Settlement, Moscow, 129301, Russia

fedianinmu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7193-1169ПолянскаяЕ. М.PolyanskayaE. M.

Полянская Елизавета Максимовна, аспирант онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Elizaveta M. Polyanskaya, Postgraduate Student, Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

lazimira@mail.ruЭльснукаеваХ. Х.-М.ElsnukaevaH. H.-M.

Эльснукаева Хеда Хас-Магомедовна, аспирант онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Heda H.-M. Elsnukaeva, Postgraduate Student, Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

elsnukaeva1992@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2245-214XТрякинА. А.TryakinA. A.

Трякин Алексей Александрович, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; заведующий отделением «дневной стационар по онкологическому профилю», Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии института дополнительного профессионального образования, Башкирский государственный медицинский университет

SPIN-код: 7708-5775

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; 450008, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Заки Валиди, д. 47;

Alexey A.Tryakin, Dr. of Sci. (Med.), Lead Research Associate, Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2, Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Head of Day Oncology Unit of Hospital, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Associate Professor of Department of Oncology with Oncology and Pathological Anatomy Modules, Institute of Continuing Professional Education, Bashkir State Medical University

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; 47, Zaki Validi St., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450008, Russia

atryakin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9864-3837ПокатаевИ. А.PokataevI. A.

Покатаев Илья Анатольевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24;105005, Россия, Москва, Бауманская ул., д. 17/1

Ilya A. Pokataev, Cand. of Sci. (Med.), Senior Research Associate, Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

pokia@mail.ruБулановА. А.BulanovA. A.

Буланов Анатолий Анатольевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник онкологического отделения лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Anatoly A. Bulanov, Dr. of Sci. (Med.), Senior Research Associate, Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

a_bulanov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9807-2229ТюляндинС. А.TjulandinS. A.

Тюляндин Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий онкологическим отделением лекарственного лечения (химиотерапевтического) №2

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Sergei A. Tjulandin, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Anticancer Drug Therapy (Chemotherapeutic) Department No. 2

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

stjulandin@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Российский университет дружбы народов; Городская клиническая больница №40РоссияBlokhin National Medical Research Center of Oncology; Peoples’ Friendship University of Russia; City Clinical Hospital No. 40Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. БлохинаРоссияBlokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Башкирский государственный медицинский университетРоссияBlokhin National Medical Research Center of Oncology; Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Bashkir State Medical UniversityRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Городская клиническая онкологическая больница №1РоссияBlokhin National Medical Research Center of OncologyRussian Federation202020122020020125132Copyright © Федянин М.Ю., Полянская Е.М., Эльснукаева Х.Х., Трякин А.А., Покатаев И.А., Буланов А.А., Тюляндин С.А., 20202020Федянин М.Ю., Полянская Е.М., Эльснукаева Х.Х., Трякин А.А., Покатаев И.А., Буланов А.А., Тюляндин С.А.Fedyanin M.Y., Polyanskaya E.M., Elsnukaeva H.H., Tryakin A.A., Pokataev I.A., Bulanov A.A., Tjulandin S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/5946Введение

Введение. В соответствии с современными рекомендациями комбинация FOLFOXIRI с бевацизумабом является предпочтительной в первой линии терапии больных с метастатическим раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Однако данные рекомендации исходят из поданализа одного рандомизированного исследования (TRIBE), которое включало 28 пациентов. Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности режима FOLFOXIRI и двойных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI) с бевацизумабом в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведен поиск статей и тезисов в базах данных PubMed, ASCO и ESMO, опубликованных до мая 2020 г. и содержащих информацию о результатах проспективных рандомизированных исследований по сравнению режима FOLFOXIRI и двойных комбинаций (FOLFOX или FOLFIRI) с таргетной терапией, в которых указана эффективность в зависимости от наличия мутаций в гене BRAF. Первичным критерием эффективности явилось отношение рисков прогрессирования или смерти (ОР) с 95%-ным доверительным интервалом (95% ДИ). Проведен метаанализ с помощью программы Review Manager версии 5.3.

Результаты

Результаты. Критериям отбора (CHARTA, STEAM, TRIBE, TRIBE2, VISNU, METHEP2) соответствовали 6 исследований, которые включили данные 158 пациентов с мутацией BRAF (82 (52%) больным проводился режим FOLFOXIRI и 76 (48%) – режимы FOLFOX или FOLFIRI). По результатам метаанализа не выявлено различий между режимами в отношении улучшения выживаемости без прогрессирования (ОР 0,89, 95% ДИ 0,64–1,23; p = 0.48; I2 = 0%, p для гетерогенности 0,63; пять исследований), общей выживаемости (ОР 0,9, 95% ДИ 0,37–2,19; I2 = 71%, p для гетерогенности 0,06; p = 0,48; два исследования) или достижения объективного эффекта (OШ 2,07, 95% ДИ 0,61–7,06; p = 0,24; I2 = 27%, p для гетерогенности 0,26; три исследования).

Выводы

Выводы. Комбинация FOLFOXIRI с таргетным препаратом не имеет преимуществ по сравнению с FOLFOX или FOLFIRI с таргетным препаратом при метастатическом раке толстой кишки и мутацией в гене BRAF. Необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в данной популяции больных для определения оптимального режима лечения первой линии.

Introduction

Introduction. Based on the subgroup analysis of the TRIBE study FOLFOXIRI with bevacizumab is the recommended option for patients (pts) with mBRAF metastatic colorectal cancer (mCRC) in the 1st line. However, subgroup analysis of other studies showed conflicting results. Therefore, we performed systemic review and meta-analysis to compare efficacy FOLFOXIRI and doublets with targeted therapy in pts with mBRAF mCRC in terms of progression free survival (PFS), objective response rate (ORR) and overall survival (OS).

Methods

Methods. We performed a search of all prospective randomizes studies in PubMed, ASCO and ESMO congresses for all years before May, 2020, compared FOLFOXIRI plus bevacizumab or anti-EGFR antibodies and FOLFOX or FOLFIRI with targeted agents at the 1st line with information of the BRAF status. Primary outcome was hazard ratio (HR) for PFS and 95% confidence interval (CI); secondary – HR for OS and odds ratio (OD) for ORR. Fixed effects were used for analysis. Meta-analysis was conducted by Review Manager Ver. 5.3.

Results

Results. We identified 6 trials (CHARTA, STEAM, TRIBE, TRIBE2, VISNU, METHEP2), which included 158 pts with mBRAF (FOLFOXIRI – 82 (52%) and doublets – 76 (48%). According to results of the meta-analysis there was a tendency for higher ORR in pts with FOLFOXIRI (OR 2.07, 95% CI 0.61–7.06; p = 0.24; I2 = 27%, p for heterogeneity 0.26; 3 trials). However we didn’t find any significant improvement in PFS (HR 0.89, 95% CI 0.64–1.23; p = 0.48; I2 = 0%, p for heterogeneity 0.63; 5 trials) or OS (HR 0.9, 95% CI 0.37–1.19; p = 0.048; I2 = 71%, p for heterogeneity 0.06; 2 trials) in the group of triplet.

Conclusions

Conclusions. FOLFOXIRI with targeted therapy did not show significant improvement in the PFS and OS in pts with mBRAF compared with FOLFOX or FOLFIRI with targeted antibodies. A prospective randomized trial is needed to determine the optimal chemotherapy regimen at the 1st line for pts with mBRAF mCRC.

рак толстой кишкиmBRAFFOLFOXIRIбевацизумабметаанализcolorectal cancermBRAFFOLFOXIRIbevacizumabmeta-analysisReferencesLi H.T., Lu Y.Y., An Y.X., Wang X., Zhao Q.C. KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in human colorectal cancer: relationship with metastatic colorectal cancer. Oncol Rep. 2011;25(6):1691–1697. doi: 10.3892/or.2011.1217.Li H.T., Lu Y.Y., An Y.X., Wang X., Zhao Q.C. KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in human colorectal cancer: relationship with metastatic colorectal cancer. Oncol Rep. 2011;25(6):1691–1697. doi: 10.3892/or.2011.1217.Nakanishi R., Harada J., Tuul M., Zhao Y., Ando K., Saeki H. et al. Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18(6):1042–1048. doi: 10.1007/s10147-012-0501-x.Nakanishi R., Harada J., Tuul M., Zhao Y., Ando K., Saeki H. et al. Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18(6):1042–1048. doi: 10.1007/s10147-012-0501-x.Bae J.M., Kim J.H., Cho N.-Y., Kim T.Y., Kang G.H. Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location. Br J Cancer. 2013;109(4):1004–1012. doi: 10.1038/bjc.2013.430.Bae J.M., Kim J.H., Cho N.-Y., Kim T.Y., Kang G.H. Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location. Br J Cancer. 2013;109(4):1004–1012. doi: 10.1038/bjc.2013.430.Cheng H.H., Lin J.K., Chen W.S., Jiang J.K., Yang S.H., Chang S.C. Clinical significance of the BRAFV600E mutation in Asian patients with colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2018;33(9):1173–1181. doi: 10.1007/s00384-018-3095-6.Cheng H.H., Lin J.K., Chen W.S., Jiang J.K., Yang S.H., Chang S.C. Clinical significance of the BRAFV600E mutation in Asian patients with colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2018;33(9):1173–1181. doi: 10.1007/s00384-018-3095-6.Yuan Z.X., Wang X.Y., Qin Q.Y., Chen D.F., Zhong Q.H., Wang L., Wang J.P. The prognostic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies: a meta-analysis. PLoS ONE. 2013;8(6):e65995. doi: 10.1371/journal.pone.0065995.Yuan Z.X., Wang X.Y., Qin Q.Y., Chen D.F., Zhong Q.H., Wang L., Wang J.P. The prognostic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies: a meta-analysis. PLoS ONE. 2013;8(6):e65995. doi: 10.1371/journal.pone.0065995.Modest D.P., Ricard I., Heinemann V., Hegewisch-Becker S., Schmiegel W., Porschen R. et al. Outcome according to KRAS-, NRASand BRAF-mutation as well as KRAS mutation variants: pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by the AIO colorectal cancer study group. Ann Oncol. 2016;27(9):1746–1753. doi: 10.1093/annonc/mdw261.Modest D.P., Ricard I., Heinemann V., Hegewisch-Becker S., Schmiegel W., Porschen R. et al. Outcome according to KRAS-, NRASand BRAF-mutation as well as KRAS mutation variants: pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by the AIO colorectal cancer study group. Ann Oncol. 2016;27(9):1746–1753. doi: 10.1093/annonc/mdw261.Chu J.E., Johnson B., Morris V.K., Raghav K.P.S., Swanson L., Lim H.J. et al. Population-based screening for BRAF V600E in metastatic colorectal cancer (mCRC) to reveal true prognosis. J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.): 3579–3579. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3579.Chu J.E., Johnson B., Morris V.K., Raghav K.P.S., Swanson L., Lim H.J. et al. Population-based screening for BRAF V600E in metastatic colorectal cancer (mCRC) to reveal true prognosis. J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.): 3579–3579. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3579.Mao C., Liao R.Y., Qiu L.X., Wang X.W., Ding H., Chen Q. BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2011;38(4):2219–2223. doi: 10.1007/s11033-010-0351-4.Mao C., Liao R.Y., Qiu L.X., Wang X.W., Ding H., Chen Q. BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2011;38(4):2219–2223. doi: 10.1007/s11033-010-0351-4.Xu Q., Xu A.T., Zhu M.M., Tong J.L., Xu X.T., Ran Z.H. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a metaanalysis. J Dig Dis. 2013;14(8):409–416. doi: 10.1111/1751-2980.12063.Xu Q., Xu A.T., Zhu M.M., Tong J.L., Xu X.T., Ran Z.H. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a metaanalysis. J Dig Dis. 2013;14(8):409–416. doi: 10.1111/1751-2980.12063.Loupakis F., Cremolini C., Salvatore L., Masi G., Sensi E., Schirripa M. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2014;50(1):57–63. doi: 10.1016/j. ejca.2013.08.024.Loupakis F., Cremolini C., Salvatore L., Masi G., Sensi E., Schirripa M. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2014;50(1):57–63. doi: 10.1016/j. ejca.2013.08.024.Cremolini C., Loupakis F., Antoniotti C., Lupi C., Sensi E., Lonardi S. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306–1315. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)00122-9.Cremolini C., Loupakis F., Antoniotti C., Lupi C., Sensi E., Lonardi S. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306–1315. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)00122-9.Van Cutsem E., Cervantes A., Nordlinger B., Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(3 Suppl.):iii1-iii9. doi: 10.1093/annonc/mdu260.Van Cutsem E., Cervantes A., Nordlinger B., Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(3 Suppl.):iii1-iii9. doi: 10.1093/annonc/mdu260.Федянин М., Ачкаcов С., Болотина Л., Гладков О., Глебовская В., Гордеев С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2019;9(3s2):324–364. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-21.pdf.Fedyanin M., Achkacov S., Bolotina L., Gladkov O., Glebovskaya V., Gordeev S. et al. Practice guidelines for the treatment of colon and rectosigmoid junction cancer. Malignant tumors: Practical Guidelines RUSSCO. 2019;3s2(9):324–364. (In Russ) Available at: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-21.pdf.Hurwitz H.I., Tan B.R., Reeves J.A., Xiong H., Somer B., Lenz H.J. et al. Phase II Randomized Trial of Sequential or Concurrent FOLFOXIRI-Bevacizumab Versus FOLFOX-Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer (STEAM). Oncologist. 2019;24(7):921–932. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0344.Hurwitz H.I., Tan B.R., Reeves J.A., Xiong H., Somer B., Lenz H.J. et al. Phase II Randomized Trial of Sequential or Concurrent FOLFOXIRI-Bevacizumab Versus FOLFOX-Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer (STEAM). Oncologist. 2019;24(7):921–932. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0344.Cremolini C., Antoniotti C., Rossini D., Lonardi S., Loupakis F., Pietrantonio F. et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497–507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9.Cremolini C., Antoniotti C., Rossini D., Lonardi S., Loupakis F., Pietrantonio F. et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497–507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9.Schmoll H.-J., Meinert F.M., Cygon F., Garlipp B., Junghanss C., Leithäuser M. et al. “CHARTA”: FOLFOX/bevacizumab vs FOLFOXIRI/bevacizumab in advanced colorectal cancer – Final results, prognostic and potentially predictive factors from the randomized phase II trial of the AIO. J Clin Oncol. 2017;35(15 Suppl.):3533–3533. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3533.Schmoll H.-J., Meinert F.M., Cygon F., Garlipp B., Junghanss C., Leithäuser M. et al. “CHARTA”: FOLFOX/bevacizumab vs FOLFOXIRI/bevacizumab in advanced colorectal cancer – Final results, prognostic and potentially predictive factors from the randomized phase II trial of the AIO. J Clin Oncol. 2017;35(15 Suppl.):3533–3533. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3533.Sastre J., Vieitez J.M., Gomez-España M.A., Calle S.G., Salvia A.S., Suárez B.G. et al. Randomized phase III study comparing FOLFOX + bevacizumab versus folfoxiri + bevacizumab (BEV) as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with ≥ 3 baseline circulating tumor cells (bCTCs). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.):3507–3507. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3507.Sastre J., Vieitez J.M., Gomez-España M.A., Calle S.G., Salvia A.S., Suárez B.G. et al. Randomized phase III study comparing FOLFOX + bevacizumab versus folfoxiri + bevacizumab (BEV) as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with ≥ 3 baseline circulating tumor cells (bCTCs). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.):3507–3507. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3507.Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S., Assenat E., Francois E., Guimbaud R. et al. FOLFIRINOX plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) in patients (pts) with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) with BRAF mutated (mut) tumors: A subgroup analysis of the UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP2) trial. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.): 3548–3548. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3548.Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S., Assenat E., Francois E., Guimbaud R. et al. FOLFIRINOX plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) in patients (pts) with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) with BRAF mutated (mut) tumors: A subgroup analysis of the UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP2) trial. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.): 3548–3548. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3548.Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S., Guimbaud R., Ghiringhelli F., Blas A.M. et al. Induction chemotherapy (CT) with FOLFIRINOX or FOLFOX/FOLFIRI, plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) (by RAS status), in patients (pts) with primarily unresectable colorectal liver metastases (CRLM): Results of the randomized UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP-2) trial. Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.):3535. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3535.Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S., Guimbaud R., Ghiringhelli F., Blas A.M. et al. Induction chemotherapy (CT) with FOLFIRINOX or FOLFOX/FOLFIRI, plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) (by RAS status), in patients (pts) with primarily unresectable colorectal liver metastases (CRLM): Results of the randomized UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP-2) trial. Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.):3535. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3535.Lagakos S.W. The challenge of subgroup analyses – reporting without distorting. N Engl J Med. 2006;354(16):1667–1669. doi: 10.1056/NEJMp068070.Lagakos S.W. The challenge of subgroup analyses – reporting without distorting. N Engl J Med. 2006;354(16):1667–1669. doi: 10.1056/NEJMp068070.Bokemeyer C., Van Cutsem E., Rougier P., Ciardiello F., Heeger S., Schlichting M. et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer. 2012;48(10):1466–1475. doi: 10.1016/j.ejca.2012.02.057.Bokemeyer C., Van Cutsem E., Rougier P., Ciardiello F., Heeger S., Schlichting M. et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer. 2012;48(10):1466–1475. doi: 10.1016/j.ejca.2012.02.057.Hu H., Wang K., Wang W., Qiu M., Lin R., Zhang H. et al. mFOLFOXIRI with or without cetuximab as conversion therapy in patients with RAS/BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer: The FOCULM study. J Clin Oncol. 2020;38(4 Suppl.):99–99. doi: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.99.Hu H., Wang K., Wang W., Qiu M., Lin R., Zhang H. et al. mFOLFOXIRI with or without cetuximab as conversion therapy in patients with RAS/BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer: The FOCULM study. J Clin Oncol. 2020;38(4 Suppl.):99–99. doi: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.99.Modest D.P., Martens U.M., Riera-Knorrenschild J., Greeve J., Florschütz A., Wessendorf S. et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019;37(35):3401–3411. doi: 10.1200/JCO.19.01340.Modest D.P., Martens U.M., Riera-Knorrenschild J., Greeve J., Florschütz A., Wessendorf S. et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019;37(35):3401–3411. doi: 10.1200/JCO.19.01340.Cremolini C., Antoniotti C., Stein A., Bendell J., Gruenberger T., Rossini D. et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38(28):3314–3324. doi: 10.1200/JCO.20.01225.Cremolini C., Antoniotti C., Stein A., Bendell J., Gruenberger T., Rossini D. et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38(28):3314–3324. doi: 10.1200/JCO.20.01225.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.