medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2020-21-12-18medsovet-5961Research ArticleКАРДИОЛОГИЯCARDIOLOGYИнгибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/ кексин типа 9 (PCSK9) в лечении дислипидемииProprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of dyslipidemiahttps://orcid.org/0000-0003-1798-0490ШикалеваА. А.ShikalevaA. A.

врач – клинический фармаколог, аспирант кафедры общей гигиены,

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Clinical Pharmacologist, Postgraduate Student of Department of General Hygiene, 

49, Butlerova St., Kazan, 420012

shikaleva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8979-8084МаксимовМ. Л.MaximovM. L.

д.м.н., профессор, главный внештатный специалист клинический фармаколог Министерства здравоохранения Республики Татарстан, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 36;

профессор кафедры фармакологии педиатрического факультета, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Chief External Expert, Clinical Pharmacologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Head of Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, 36, Butlerov St., Kazan, 420012;

Professor of Department of Pharmacology, Pediatric Faculty, 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997

maksim_maksimov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1754-9051КиселеваН. М.KiselevaN. M.

д.б.н., доцент, профессор кафедры фармакологии педиатрического факультета,

117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Dr. of Sci. (Bio.), Associate Professor, Professor of Department of Pharmacology, Pediatric Faculty, 

1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997

kiseleva.67@mail.ruКазанский государственный медицинский университетРоссияKazan State Medical UniversityRussian FederationКазанская государственная медицинская академия; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияKazan State Medical Academy; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2020130120210211218Copyright © Шикалева А.А., Максимов М.Л., Киселева Н.М., 20212021Шикалева А.А., Максимов М.Л., Киселева Н.М.Shikaleva A.A., Maximov M.L., Kiseleva N.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/5961

Одним из ведущих факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний является дислипидемия, которая вносит существенный вклад в смертность. Представители разных групп гиполипидемических препаратов могут отличаться по характеру и степени выраженности влияния на липидный спектр крови. Недавно появился новый класс лекарств, ингибиторы PCSK9, активность которых связана с белком, участвующим в контроле рецепторов липопротеинов низкой плотности. В клинической практике эта группа представлена препаратами моноклональных антител эволокумабом и алирокумабом. Ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 являются перспективными препаратами для применения в комбинированной гиполипидемической терапии, которые пока, учитывая результаты клинических исследований, можно рекомендовать в третью очередь после статинов и эзетимиба. Однако важно отметить их достаточную безопасность, что позволяет назначать данные препараты в тройной комбинации в плюс к двум имеющимся уже в фармакотерапии у пациента препаратам первой линии. Дальнейшее изучение PCSK9, очевидно, позволит расширить спектр их применения от лечения семейной гиперхолестеринемии до показаний в случаях ограничения приема статинов и необходимости более выраженного липидснижающего эффекта с целью достижения целевых уровней холестерина.

Dyslipidemia makes a substantial contribution to the mortality as one of the leading pathogenetic factors for cardiovascular diseases. The nature and degree of the effect on the blood lipid spectrum may vary in the lipid-lowering drugs from different groups. Recently, a new class of PCSK9 inhibitors has been developed, which activity is associated with a protein involved in the low-density lipoprotein receptor control. In clinical practice, this group is represented by monoclonal antibody drugs evolocumab and alirocumab. The proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors are promising drugs to be used in the combination lipid-lowering therapy, which, given the results of clinical trials, can be recommended at this point on a third-priority basis after statins and ezetimibe. However, it is vital to indicate that these drugs have a sufficient safety profile, which makes it possible to prescribe these drugs in a triple combination adding it to the two first-line drugs regimen which patients had been given before. It is obvious that further study of PCSK9 will expand the range of their use for the treatment of familial hypercholesterolemia up to indications in cases where statins are limited and a more pronounced lipid-lowering effect is required to achieve target cholesterol levels.

пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9PCSK9рецептор ЛПНПдислипидемиястатиныхолестерингиперлипидемияproprotein convertase subtilisin/kexin type 9PCSK9LDL receptordyslipidemiastatinscholesterolhyperlipidemiaReferencesОганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е., Константинов В.В., Баланова Ю.А., Капустина А.В. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003–2010 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(1):9–13. Режим доступа: https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/viewFile/1436/1102.Oganov R.G., Timofeeva T.N., Koltunov I.E., Konstantinov V.V., Balanova Yu.A., Kapustina A.V. et al. Arterial hypertension epidemiology in Russia; the results of 2003–2010 federal monitoring. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2011;10(1):9–13. (In Russ.) Available at: https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/viewFile/1436/1102.Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman J.М., Drexel H. et al. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий 2016. Российский кардиологический журнал. 2017;(5):7–77. doi: 10.15829/1560-4071-2017-5-7-77.Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman J.M., Drexel H. et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2017;(5):7–77. (In Russ.) doi: 10.15829/1560-4071-2017-5-7-77.Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111– 188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111– 188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М., Бажан С.С. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации, VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;(3):5–22. Режим доступа: https://www.cardioc.ru/spetsialistam/klinicheskierekomendatsii/2018_dislip.pdf.Ezhov M.V., Sergienko I.V., Aronov D.M., Arabidze G.G., Akhmedzhanov N.M., Bazhan S.S. et al. Diagnostics and correction of lipid metabolism disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations VI revision. Ateroskleroz i dislipidemii = The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2017;(3):5–22. (In Russ.) Available at: https://www.cardioc.ru/spetsialistam/klinicheskie-rekomendatsii/2018_dislip.pdf.Шикалева А.А., Максимов М.Л., Филимонова И.М., Киселева Н.М., Ацель Е.А. Клиническая фармакология гиполипидемических средств. Казань: МеДДоК; 2020. 40 с.Shikaleva A.A., Maksimov M.L., Filimonova I.M., Kiseleva N.M., Atsel’ E.A. Clinical pharmacology of lipid-lowering drugs. Kazan: MeDDoK; 2020. 40 p. (In Russ.).Бойцов С.А., Погосова Н.В., Бубнова М.Г., Драпкина О.М., Гаврилова Н.Е., Еганян Р.А. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018;(6):7–122. doi: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122.Boytsov S.A., Pogosova N.V., Bubnova M.G., Drapkina O.M., Gavrilova N.E., Eganyan R.A. et al. Cardiovascular prevention 2017. National guidelines. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2018;(6):7–122. (In Russ.) doi: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122.Кукес В.Г., Сычев Д.А. (ред.) Клиническая фармакология. 6-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 1024 с. Режим доступа: https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970445235.html.Kukes V.G., Sychev D.A. (eds.) Clinical pharmacology. 6th ed. Moscow: GEOTARMedia; 2018. 1024 p. (In Russ.) Available at: https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970445235.html.Аляутдин Р.Н., Аляутдина О.С., Бондарчук Н.Г. Фармакология. Иллюстрированный учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 352 с.Alyautdin R.N., Alyautdina O.S., Bondarchuk N.G. Pharmacology. Illustrated tutorial. Moscow: GEOTAR-Media; 2019. 352 p. (In Russ.)Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. (ред.). Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 976 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970428108.html.Belousov Yu.B., Kukes V.G., Lepakhin V.K., Petrov V.I. (eds.) Clinical pharmacology: national guidelines. Moscow: GEOTAR-Media; 2014. 976 p. (In Russ.) Available at: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970428108.html.Бубнова М.Г. Нежелательные эффекты терапии статинами: реальные доказательства. CardioСоматика. 2019;10(1):51–61. doi: 10.26442/22217185.2019.1.190264.Bubnova M.G. Adverse effects of statin therapy: real evidence. Kardiosomatika = Cardiosomatics. 2019;10(1):51–61. (In Russ.) doi: 10.2644 2/22217185.2019.1.190264.Михин В.П., Воротынцева В.В., Жиляева Ю.А., Чернятина М.А., Громнацкий Н.И., Сущеня О.А. Гиполипидемическая терапия сегодня: новые задачи и возможности статинов. Медицинский совет. 2018;(5):48–53. doi: 10.21518/2079-701X-2018-5-48-53.Mikhin V.P., Vorotyntseva V.V., Zhilyaeva Yu.A., Chernyatina M.A., Gromnatsky N.I., Sushenya O.A. Hypolidemic therapy today. New challenges and opportunities of statines. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2018;(5):48–53. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2018-5-48-53.Orringer C.E., Jacobson T.A., Saseen J.J., Brown A.S., Gotto A.M., Ross J.L., Underberg J.A. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: Recommendations from an Expert Panel of the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2017;11(4):880–890. doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.001.Orringer C.E., Jacobson T.A., Saseen J.J., Brown A.S., Gotto A.M., Ross J.L., Underberg J.A. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: Recommendations from an Expert Panel of the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2017;11(4):880–890. doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.001.Durairaj A., Sabates A., Nieves J., Moraes B., Baum S. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) and Its Inhibitors: a Review of Physiology, Biology, and Clinical Data. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017;19(8):58. doi: 10.1007/s11936-017-0556-0.Durairaj A., Sabates A., Nieves J., Moraes B., Baum S. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) and Its Inhibitors: a Review of Physiology, Biology, and Clinical Data. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017;19(8):58. doi: 10.1007/s11936-017-0556-0.Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2541–2548. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.019.Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2541–2548. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.019.Koren M.J., Sabatine M.S., Giugliano R.P., Langslet G., Wiviott S.D., Kassahun H. et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years From the Open-Label OSLER-1 Extension Study. JAMA Cardiol. 2017;2(6):598–607. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0747.Koren M.J., Sabatine M.S., Giugliano R.P., Langslet G., Wiviott S.D., Kassahun H. et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years From the Open-Label OSLER-1 Extension Study. JAMA Cardiol. 2017;2(6):598–607. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0747.Nicholls S.J., Puri R., Anderson T., Ballantyne C.M., Cho L., Kastelein J.J. et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in StatinTreated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373–2384. doi: 10.1001/jama.2016.16951.Nicholls S.J., Puri R., Anderson T., Ballantyne C.M., Cho L., Kastelein J.J. et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in StatinTreated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373–2384. doi: 10.1001/jama.2016.16951.Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L., Beam C., Birtcher K.K., Blumenthal R.S., Braun L.T. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3168–3209. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002.Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L., Beam C., Birtcher K.K., Blumenthal R.S., Braun L.T. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3168–3209. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002.Ridker P.M., Amarenco P., Brunell R., Glynn R.J., Jukema J.W., Kastelein J.J. et al. Evaluating bococizumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on lipid levels and clinical events in broad patient groups with and without prior cardiovascular events: Rationale and design of the Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of vascular Events (SPIRE) Lipid Lowering and SPIRE Cardiovascular Outcomes Trials. Am Heart J. 2016;178:135–144. doi: 10.1016/j.ahj.2016.05.010.Ridker P.M., Amarenco P., Brunell R., Glynn R.J., Jukema J.W., Kastelein J.J. et al. Evaluating bococizumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on lipid levels and clinical events in broad patient groups with and without prior cardiovascular events: Rationale and design of the Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of vascular Events (SPIRE) Lipid Lowering and SPIRE Cardiovascular Outcomes Trials. Am Heart J. 2016;178:135–144. doi: 10.1016/j.ahj.2016.05.010.Ridker P.M., Tardif J.C., Amarenco P., Duggan W., Glynn R.J., Jukema J.W. et al. Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab. N Engl J Med. 2017;376(16):1517–1526. doi: 10.1056/NEJMoa1614062.Ridker P.M., Tardif J.C., Amarenco P., Duggan W., Glynn R.J., Jukema J.W. et al. Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab. N Engl J Med. 2017;376(16):1517–1526. doi: 10.1056/ NEJMoa1614062.Ray K., Landmesser U., Leiter L.A., Kallend D., Dufour R., Karakas M. et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430–1440. doi: 10.1056/ NEJMoa1615758.Ray K., Landmesser U., Leiter L.A., Kallend D., Dufour R., Karakas M. et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430–1440. doi: 10.1056/NEJMoa1615758.Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K., Kurtz C., Im K., Kanevsky E. et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med. 2017;377(7):633–643. doi: 10.1056/NEJMoa1701131.Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K., Kurtz C., Im K., Kanevsky E. et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med. 2017;377(7):633–643. doi: 10.1056/NEJMoa1701131.Atanda A., Shapiro N.L., Stubbings J., Groo V. Implementation of a New Clinic-Based, Pharmacist-Managed PCSK9 Inhibitor Consultation Service. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(9):918–925. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.9.918.Atanda A., Shapiro N.L., Stubbings J., Groo V. Implementation of a New Clinic-Based, Pharmacist-Managed PCSK9 Inhibitor Consultation Service. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(9):918–925. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.9.918.Kaufman T.M., Warden B.A., Minnier J., Miles J.R., Duell P.B. et al. Application of PCSK9 Inhibitors in Practice. Circ Res. 2019;124(1):32–37. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314191.Kaufman T.M., Warden B.A., Minnier J., Miles J.R., Duell P.B. et al. Application of PCSK9 Inhibitors in Practice. Circ Res. 2019;124(1):32–37. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314191.Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности. Атеросклероз и дислипидемии. 2013;2(11):19–26. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/proprotein-konvertaza-subtilizin-keksin-tipa9-pcsk9-regulyator-ekspressii-retseptorov-lipoproteinov-nizkoy-plotnosti.Kukharchuk V.V., Bajan S.S. Proprotein convertase subtilisin/keksin type 9 (PCSK9) – control the expression of low density lipoprotein receptor. Ateroskleroz i dislipidemii = The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2013;2(11):19–26. (In Russ.) Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/proprotein-konvertaza-subtilizin-keksin-tipa-9-pcsk9-regulyatorekspressii-retseptorov-lipoproteinov-nizkoy-plotnosti.Koylan N., Мамедов М.Н. Перспективы новой тактики липидснижающей терапии: клиническая эффективность и профиль безопасности ингибиторов пропротеин/конвертазы субтилизин/кексина типа 9. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2016;4(11):3–7. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/perspektivy-novoytaktiki-lipidsnizhayuschey-terapii-klinicheskaya-effektivnost-i-profilbezopasnosti-ingibitorov-proprotein.Koylan N., Mamedov M.N. Opportunities of new lipid-lowering therapy: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors’ clinical efficacy and safety profile. Mezhdunarodnyy zhurnal serdtsa i sosudistykh zabolevaniy = The International Journal of Heart and Vascular Diseases. 2016;4(11):3–7. (In Russ.) Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/perspektivy-novoy-taktiki-lipidsnizhayuschey-terapii-klinicheskaya-effektivnost-i-profil-bezopasnosti-ingibitorov-proprotein.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.