medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2021-4-41-46medsovet-6089Research ArticleКАРДИОЛОГИЯCARDIOLOGYВлияние полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C > T, CYP3A5*3 (rs776746) A > G, ABCB1 (rs4148738) C > T и ABCB1 (rs1045642) C > T на антикоагулянтное действие апиксабана: результаты пилотного исследованияEffect of polymorphisms in CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 (rs776746) A>G, ABCB1 (rs4148738) C>T and ABCB1 (rs1045642) C>T genes on apixaban anticoagulation: pilot study resultshttps://orcid.org/0000-0002-2970-3442СычевИ. Н.SychevI. N.

Сычев Игорь Николаевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; заведующий отделением клинической фармакологии, Городская клиническая больница имени С.С. Юдина

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1,

115446, Москва, Коломенский проезд, д. 4

Igor N. Sychev, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Head of the Department of Clinical Pharmacology, City Clinical Hospital named after S. S. Yudin

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993,

4, Kolomenskiy Proezd, Moscow, 115446

sychevigor@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6417-9535ФединаЛ. В.FedinaL. V.

Федина Людмила Владимировна, ординатор кафедры клинической фармакологии и терапии

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Ludmila V. Fedina, Resident Physician, Department of Clinical Pharmacology and Therapy

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

fedina201368@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6267-4447ОсиповА. С.OsipovA. S.

Осипов Александр Сергеевич, ординатор кафедры клинической фармакологии и терапии

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Alexandr S. Osipov, Resident Physician, Department of Clinical Pharmacology and Therapy

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

ossipov44rus@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1242-0833ТемирбулатовИ. И.TemirbulatovI. I.

Темирбулатов Ильяс Ильдарович, ординатор кафедры клинической фармакологии и терапии

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Ilias I. Temirbulatov, Resident Physician, Department of Clinical Pharmacology and Therapy

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

Home808@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7611-4480ТатаройО. Ю.TataroyO. Yu.

Татарой Оксана Юрьевна, ординатор кафедры клинической фармакологии и терапии

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Oksana Yu. Tataroy, Resident Physician, Department of Clinical Pharmacology and Therapy

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

ksu.tataroy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5166-7903СозаеваЖ. А.SozaevaZh. A.

Созаева Жаннет Алимовна, младший научный сотрудник отдела молекулярной медицины Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Zhannet A. Sozaeva, Junior Research Associate, Department of Molecular Medicine, Research and Development Centre

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

zhannet.sozaeva@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3505-8520АкмаловаК. А.AkmalovaK. A.

Акмалова Kристина Aнатольевна, научный сотрудник отдела молекулярной медицины Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Kristina A. Akmalova, Research Associate, Department of Molecular Medicine, Research and Development Centre

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

kriistinkaa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3278-5941ДенисенкоН. П.DenisenkoN. P.

Денисенко Наталья Павловна, кандидат медицинских наук, заведующая отделом персонализированной медицины Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Natalia P. Denisenko, Cand. Sci. (Med.), Department of Molecular Medicine, Research and Development Centre

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

natalypilipenko3990@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9001-1499АбдуллаевШ. П.AbdullaevS. P.

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич, кандидат биологических наук, заведующий отделом молекулярной медицины Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Sherzod P. Abdullaev, Cand. Sci. (Bio.), Department of Molecular Medicine, Research and Development Centre

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

abdullaevsp@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3194-4410КачановаА. А.KachanovaA. A.

Качанова Анастасия Алексеевна, младший научный сотрудник отдела молекулярной медицины Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Anastasia A. Kachanova, Junior Research Associate, Department of Molecular Medicine, Research and Development Center

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

aakachanova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5621-8266ГришинаЕ. А.GrishinaE. A.

Гришина Елена Анатольевна, чл.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор, ведущий научный сотрудник отдела молекулярной медицины Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Elena A. Grishina, Corr. Member of RAS, Dr. Sci. (Med.), Junior Research Associate, Department of Molecular Medicine, Research and Development Centre

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

gelana2010@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории геномных предикторов нежелательных лекарственных реакций Научно-исследовательского центра

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Karin B. Mirzaev, Cand. Sci. (Med.), Head of Laboratory, Senior Research Associate of Research Laboratory for Genomic Predictors of Adverse Drug Reactions, Research and Development Centre

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич, чл.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии

123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Dmitry A. Sychev, Corr. Member of RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Rector, Department of Clinical Pharmacology and Therapy

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

dmitry.alex.sychev@gmail.comРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Городская клиническая больница имени С.С. Юдина;РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Hospital named after S. S. YudinRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202118042021044146Copyright © Сычев И.Н., Федина Л.В., Осипов А.С., Темирбулатов И.И., Татарой О.Ю., Созаева Ж.А., Акмалова К.А., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Качанова А.А., Гришина Е.А., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., 20212021Сычев И.Н., Федина Л.В., Осипов А.С., Темирбулатов И.И., Татарой О.Ю., Созаева Ж.А., Акмалова К.А., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Качанова А.А., Гришина Е.А., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А.Sychev I.N., Fedina L.V., Osipov A.S., Temirbulatov I.I., Tataroy O.Y., Sozaeva Z.A., Akmalova K.A., Denisenko N.P., Abdullaev S.P., Kachanova A.A., Grishina E.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6089Введение

Введение. Апиксабан  – прямой пероральный антикоагулянт, назначаемый для  лечения и  профилактики венозных тромбоэмболий, а также профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Прямые оральные антикоагулянты, такие как апиксабан, быстро заменяют терапию варфарином из-за улучшенного профиля эффективности и безопасности, показанного в клинических испытаниях. Однако антикоагулянты могут вызывать серьезные и неблагоприятные лекарственные реакции.

Цель работы

Цель работы. Изучение влияния носительства полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C > T, CYP3A5*3 (rs776746) A > G, ABCB1 (rs4148738) C > T и ABCB1 (rs1045642) C > T на изменение протромбинового времени (ПТВ) и активированного частичного тромбопластинового времени у пациентов, принимающих апиксабан.

Материалы и методы

Материалы и методы. В проспективное обсервационное исследование было включено 36 пациентов. Все пациенты получали апиксабан в дозах в соответствии с инструкцией по применению препарата. У 26 пациентов была диагностирована фибрилляция предсердий, а у 23 пациентов – вторичные тромботические осложнения. Каждому пациенту был произведен забор венозной крови на 4–5-й день с момента назначения апиксабана с целью проведения фармакогенетического тестирования, а также для измерения показателей АЧТВ и ПТВ. Для отбора генов-кандидатов в исследование использовали базу данных PharmGKB. Генотипирование проводилось с помощью методики полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистический анализ результатов проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0

Результаты исследования

Результаты исследования. В нашем исследовании мы оценили влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs1045738) C > T, ABCB1 (rs4148642) C > T на показатели АЧТВ и ПТВ. Статистически значимых ассоциаций обнаружено не было.

Заключение

Заключение. Значения ПТВ и АЧТВ у пациентов, принимающих апиксабан, в группах с различными полиморфизмами генов ABCB1 (rs1045738) C > T, ABCB1 (rs4148642) C > T статистически значимо не различались. Необходимы дальнейшие исследования влияния фармакогенетики на профиль безопасности и эффективность апиксабана.

Introduction

Introduction. Apixaban is a direct oral anticoagulant prescribed for treatment and prevention of venous thromboembolism (VTE) and for prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Direct oral anticoagulants (DOACs) such as apixaban are rapidly replacing warfarin therapy due to improved efficacy and safety profile shown in clinical trials. However, anticoagulants can cause serious and adverse drug reactions (ADRs).

Aim

Aim. Study of the effect of carriage of polymorphisms in CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 (rs776746) A>G, ABCB1 (rs4148738) C>T and ABCB1 (rs1045642) C>T genes on the change in prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) in patients using apixaban.

Materials and methods

Materials and methods. A total of 36 patients were enrolled onto this prospective observational study. All patients received apixaban at doses in accordance with instructions on how to administer the drug. Atrial fibrillation was diagnosed in 26 patients, and secondary thrombotic complications in 23 patients. To perform pharmacogenetic tests and measure aPTT and PT parameters, venous blood samples from each patient were drawn on Days 4-5 after prescription of apixaban. The PharmGKB database was used to select candidate genes for the study. Genotyping was performed using the real-time polymerase chain reaction technique. Statistical analysis: data were analyzed by using IBM SPSS Statistics program, Version 23.0.

Results

Results. In our study, we assessed the effect of polymorphisms in ABCB1 (rs1045738) C>T, ABCB1 (rs4148642) C>T genes on the aPTT and PT parameters. No statistically significant associations were found.

Conclusion

Conclusion. The differences between PT and APTT values in patients using apixaban in the groups with different polymorphisms in ABCB1 (rs1045738) C>T, ABCB1 (rs4148642) C>T gene were not statistically significant. Further studies are necessary to assess the effect of pharmacogenetics on the safety and efficacy profile of apixaban.

апиксабанпрямые оральные антикоагулянтыфармакогенетикаперсонализированная медицинаABCB1CYP3A4CYP3A5apixabandirect oral anticoagulantspharmacogeneticspersonalized medicineABCB1CYP3A4CYP3A5ReferencesSeeger J., Wöhrle J. Apixaban: An Update of the Evidence for Its Place in the Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. Core Evid. 2020;15:1–6. doi: 10.2147/CE.S172935.Seeger J., Wöhrle J. Apixaban: An Update of the Evidence for Its Place in the Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. Core Evid. 2020;15:1–6. doi: 10.2147/CE.S172935.Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. doi: 10.1007/s40262-019-00775-z.Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. doi: 10.1007/s40262-019-00775-z.Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. V., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. V., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.Loo S.Y., Dell’Aniello S., Huiart L., Renoux C. Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096–2106. doi: 10.1111/bcp.13299.Loo S.Y., Dell’Aniello S., Huiart L., Renoux C. Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096–2106. doi: 10.1111/bcp.13299.Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M.J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M.J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar D., Casadei B. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar D., Casadei B. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.Budnitz D.S., Pollock D.A., Weidenbach K.N., Mendelsohn A.B., Schroeder T.J., Annest J.L. National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA. 2006;296(15):1858–1866. doi: 10.1001/jama.296.15.1858.Budnitz D.S., Pollock D.A., Weidenbach K.N., Mendelsohn A.B., Schroeder T.J., Annest J.L. National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA. 2006;296(15):1858–1866. doi: 10.1001/jama.296.15.1858.Tepper P.G., Mardekian J., Masseria C., Phatak H., Kamble S., Abdulsattar Y. et al. Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular atrial fibrillation patients prescribed apixaban, dabigatran, or rivaroxaban. PLoS One. 2018;13(11):e0205989. doi: 10.1371/journal.pone.0205989.Tepper P.G., Mardekian J., Masseria C., Phatak H., Kamble S., Abdulsattar Y. et al. Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular atrial fibrillation patients prescribed apixaban, dabigatran, or rivaroxaban. PLoS One. 2018;13(11):e0205989. doi: 10.1371/journal.pone.0205989.Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J., White J., Rosenberg A., Abarca J. et al. Major bleeding risk during anticoagulation with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(9):968–978. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.9.968.Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J., White J., Rosenberg A., Abarca J. et al. Major bleeding risk during anticoagulation with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(9):968–978. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.9.968.Garcia D.A., Fisher D.A., Mulder H., Wruck L., De Caterina R., Halvorsen S. et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with Apixaban or warfarin: Insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Am Heart J. 2020;221:1–8. doi: 10.1016/j.ahj.2019.10.013.Garcia D.A., Fisher D.A., Mulder H., Wruck L., De Caterina R., Halvorsen S. et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with Apixaban or warfarin: Insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Am Heart J. 2020;221:1–8. doi: 10.1016/j.ahj.2019.10.013.Brighton T. Experimental and clinical pharmacology: New oral anticoagulant drugs – mechanisms of action. Aust Prescr. 2010;33:38–41. doi: 10.18773/austprescr.2010.017.Brighton T. Experimental and clinical pharmacology: New oral anticoagulant drugs – mechanisms of action. Aust Prescr. 2010;33:38–41. doi: 10.18773/austprescr.2010.017.Kubisz P., Stanciakova L., Dobrotova M., Samos M., Mokan M., Stasko J. Apixaban – Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions. Curr Drug Metab. 2017;18(7):609–621. doi: 10.2174/1389200218666170424151551.Kubisz P., Stanciakova L., Dobrotova M., Samos M., Mokan M., Stasko J. Apixaban – Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions. Curr Drug Metab. 2017;18(7):609–621. doi: 10.2174/1389200218666170424151551.Ašić A., Marjanović D., Mirat J., Primorac D. Pharmacogenetics of novel oral anticoagulants: A review of identified gene variants & future perspectives. Per Med. 2018;15(3):209–221. doi: 10.2217/pme-2017-0092.Ašić A., Marjanović D., Mirat J., Primorac D. Pharmacogenetics of novel oral anticoagulants: A review of identified gene variants & future perspectives. Per Med. 2018;15(3):209–221. doi: 10.2217/pme-2017-0092.Hanigan S., Das J., Pogue K., Barnes G.D., Dorsch M.P. The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(4):636–643. doi: 10.1007/s11239-020-02037–3.Hanigan S., Das J., Pogue K., Barnes G.D., Dorsch M.P. The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(4):636–643. doi: 10.1007/s11239-020-02037–3.Сычев Д.А., Сычев И.Н., Мирзаев К. Б, Рыткин Э.И., Иващенко Д.В., Буре И.В. Клинико-фармакологические технологии персонализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на прямые оральные антикоагулянты. Вестник российской академии медицинских наук. 2019;74(5):299–306. doi: 10.15690/vramn1214.Sychev D.A., Sychev I.N., Mirzaev K.B., Rytkin E.I., Ivashchenko D.V., Bure I.V. et al. Clinical pharmacology technologies for personalization of cardiovascular diseases drug treatment: Focus on direct oral anticoagulants. Vestnik rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(5):299–306. (In Russ.) doi: 10.15690/vramn1214.Sweezy T., Mousa S.A. Genotype-guided use of oral antithrombotic therapy: A pharmacoeconomic perspective. Vol. 11. Per Med. 2014;11(2): 223–235. doi: 10.2217/pme.13.106.Sweezy T., Mousa S.A. Genotype-guided use of oral antithrombotic therapy: A pharmacoeconomic perspective. Vol. 11. Per Med. 2014;11(2): 223–235. doi: 10.2217/pme.13.106.Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. doi: 10.3390/jpm11010037.Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. doi: 10.3390/jpm11010037.Dimatteo C., D’Andrea G., Vecchione G., Paoletti O., Tiscia G.L., Santacroce R. et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24–26. doi: 10.1016/j.thromres.2016.07.005.Dimatteo C., D’Andrea G., Vecchione G., Paoletti O., Tiscia G.L., Santacroce R. et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24–26. doi: 10.1016/j.thromres.2016.07.005.Kryukov A.V., Sychev D.A., Andreev D.A., Ryzhikova K.A., Grishina E.A., Ryabova A.V. et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43–49. doi: 10.2147/PGPM.S157111.Kryukov A.V., Sychev D.A., Andreev D.A., Ryzhikova K.A., Grishina E.A., Ryabova A.V. et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43–49. doi: 10.2147/PGPM.S157111.Ueshima S., Hira D., Kimura Y., Fujii R., Tomitsuka C., Yamane T. et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(6):1301–1312. doi: 10.1111/bcp.13561.Ueshima S., Hira D., Kimura Y., Fujii R., Tomitsuka C., Yamane T. et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(6):1301–1312. doi: 10.1111/bcp.13561.Huppertz A., Grond-Ginsbach C., Dumschat C., Foerster K.I., Burhenne J., Weiss J. et al. Unexpected excessive apixaban exposure: Case report of a patient with polymorphisms of multiple apixaban elimination pathways. BMC Pharmacol Toxicol. 2019;20(1):53. doi: 10.1186/s40360-019-0331-9.Huppertz A., Grond-Ginsbach C., Dumschat C., Foerster K.I., Burhenne J., Weiss J. et al. Unexpected excessive apixaban exposure: Case report of a patient with polymorphisms of multiple apixaban elimination pathways. BMC Pharmacol Toxicol. 2019;20(1):53. doi: 10.1186/s40360-019-0331-9.Gulilat M., Keller D., Linton B., Pananos A.D., Lizotte D., Dresser G.K. et al. Drug interactions and pharmacogenetic factors contribute to variation in apixaban concentration in atrial fibrillation patients in routine care. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(2):294–303. doi: 10.1007/s11239-019-01962-2.Gulilat M., Keller D., Linton B., Pananos A.D., Lizotte D., Dresser G.K. et al. Drug interactions and pharmacogenetic factors contribute to variation in apixaban concentration in atrial fibrillation patients in routine care. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(2):294–303. doi: 10.1007/s11239-019-01962-2.Conway S.E., Hwang A.Y., Ponte C.D., Gums J.G. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Vol. 37. Pharmacotherapy. 2017;37(2):236–248. doi: 10.1002/phar.1884.Conway S.E., Hwang A.Y., Ponte C.D., Gums J.G. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Vol. 37. Pharmacotherapy. 2017;37(2):236–248. doi: 10.1002/phar.1884.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.