medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2021-7-150-154medsovet-6150Research ArticleДРУГИЕ ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИOTHER PROBLEMS OF ENDOCRINOLOGYКлиническое наблюдение пациентки с вариантами генов TMEM127 и EGLN1, феохромоцитомой и опухолью поджелудочной железыClinical observation of a patient with TMEM127 and EGLN1 gene variants, pheochromocytoma and pancreatic tumorhttps://orcid.org/0000-0002-8771-8300ЮкинаМ. Ю.YukinaM. Yu.

Юкина Марина Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела терапевтической эндокринологии.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Marina Yu. Yukina - Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of the Department of Therapeutic Endocrinology, National Medical Research Center for Endocrinology.

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036.

endo-yukina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4298-0329МустафинаВ. Р.MustafinaV. R.

Мустафина Виолетта Рафаэлевна – ординатор.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Violetta R. Mustafina - Resident, National Medical Research Center for Endocrinology.

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036.

violetta-mustafi@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1107-362XВасильевЕ. В.VasilyevE. V.

Васильев Евгений Витальевич - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики моногенных эндокринных заболеваний.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Evgeny V. Vasilyev - Cand. Sci. (Bio.), Leading Researcher of the Laboratory of Genetics of Monogenic Endocrine Diseases, National Medical Research Center for Endocrinology.

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036.

vas-evg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702ТрошинаЕ. A.TroshinaE. A.

Трошина Екатерина Анатольевна - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор Института клинической эндокринологии.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Ekaterina A. Troshina - Corresponding Member of RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Deputy Director of the Center - Director of the Institute of Clinical Endocrinology, National Medical Research Center for Endocrinology.

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036.

troshina@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6388-1544ПлатоноваН. М.PlatonovaN. M.

Платонова Надежда Михайловна - доктор медицинских наук, заведующая отделом терапевтической эндокринологии.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Nadezhda M. Platonova - Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Therapeutic Endocrinology, National Medical Research Center for Endocrinology.

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036.

doc-platonova@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7098-4584БельцевичД. Г.BeltsevichD. G.

Бельцевич Дмитрий Германович - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела хирургии.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Dmitry G. Beltsevich - Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Department of Surgery, National Medical Research Center for Endocrinology.

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036.

beltsevich@rambler.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияNational Medical Research Center for EndocrinologyRussian Federation20211205202107150154Copyright © Юкина М.Ю., Мустафина В.Р., Васильев Е.В., Трошина Е.A., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г., 20212021Юкина М.Ю., Мустафина В.Р., Васильев Е.В., Трошина Е.A., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г.Yukina M.Y., Mustafina V.R., Vasilyev E.V., Troshina E.A., Platonova N.M., Beltsevich D.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6150

Феохромоцитома/параганглиома - нейроэндокринная опухоль из хромаффинных и нехромаффинных клеток вегетативной нервной системы, в большинстве случаев локализующаяся в мозговом слое надпочечника. Ее развитие нередко ассоциировано с генетической предрасположенностью. Более 30% взрослых пациентов имеет генетически детерминированную ФХЦ/ ПГ. В последнее десятилетие найдено множество генов, предрасполагающих к манифестации ФХЦ/ПГ: RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC, SDHD, SDHA, SDHAF2, TMEM127, МАХ, KIF1BP, PHD2, EGLN1, FH, H-RAS, IDH, SLC25A11, MDH2. Мутация генов-онкосупрессоров TMEM127 и EGLN1, регулирующих уровень факторов, индуцируемых гипоксией HIF, у пациентов с ФХЦ/ПГ встречается крайне редко, а в сочетании с опухолью поджелудочной железы не описана вовсе. На сегодняшний день сведения о клинических проявлениях мутаций данных генов ограниченны. Накопление клинических данных о пациентах с выявленными генетическими изменениями важно для прогнозирования течения заболевания, уточнения злокачественного потенциала и стратификации риска развития коморбидной патологии. Мы представляем клинический случай 62-летней пациентки с ФХЦ/ ПГ и опухолью поджелудочной железы, у которой обнаружена ранее не описанная комбинация вариантов гена TMEM127 c.99G > A (p.S33S) и EGLN1 c.515C > T (p.A172V).

Pheochromocytoma/paraganglioma is a neuroendocrine tumor of chromaffin and nonchromaffin cells of the autonomic nervous system, in most cases localized in the medullary layer of the adrenal gland. Its development is often associated with genetic predisposition. More than 30% of adult patients have genetically determined PCC/PG. In the last decade, many genes predisposing to the manifestation of PCC/PG have been found: RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC, SDHD, SDHA, SDHAF2, TMEM127, MAH, KIF1BP, PHD2, EGLN1, FH, H-RAS, IDH, SLC25A11, MDH2. Mutation of the oncosuppressor genes TMEM127 and EGLN1, which regulate the level of factors induced by HIF hypoxia, is extremely rare in patients with PCC/PG, and has not been described at all in combination with pancreatic tumor. To date, data on the clinical manifestations of these gene mutations are limited. Accumulating clinical data on patients with identified genetic alterations is important for predicting the course of the disease, clarifying the malignant potential and stratifying the risk of developing comorbid pathology. We present the clinical case of a 62-year-old patient with PCC/PG and pancreatic tumor in whom a previously undescribed combination of TMEM127 c.99G > A (p.S33S) and EGLN1 c.515C > T (p.A172V) gene variants was found.

TMEM127EGLN1HIFфеохромоцитомапараганглиомаопухоль поджелудочной железыTMEM127EGLN1HIFpheochromocytomaparagangliomapancreatic tumorReferencesMercado-Asis L.B., Wolf K.I., Jochmanova I., Taieb D. Pheochromocytoma: a genetic and diagnostic update. Endocr Pract. 2018;24(1):78-90. doi: 10.4158/EP-2017-0057.Mercado-Asis L.B., Wolf K.I., Jochmanova I., Taieb D. Pheochromocytoma: a genetic and diagnostic update. Endocr Pract. 2018;24(1):78-90. doi: 10.4158/EP-2017-0057.Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: 10.1038/gim.2015.30.Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: 10.1038/gim.2015.30.Shabalina S.A., Spiridonov N.A., Kashina A. Sounds of silence: synonymous nucleotides as a key to biological regulation and complexity. Nucleic Acids Res. 2013;41(4):2073-2094. doi: 10.1093/nar/gks1205.Shabalina S.A., Spiridonov N.A., Kashina A. Sounds of silence: synonymous nucleotides as a key to biological regulation and complexity. Nucleic Acids Res. 2013;41(4):2073-2094. doi: 10.1093/nar/gks1205.Amorim-Pires D., Peixoto J., Lima J. Hypoxia Pathway Mutations in Pheochromocytomas and Paragangliomas. Cytogenet Genome Res. 2016;150(3-4):227-241. doi: 10.1159/000457479.Amorim-Pires D., Peixoto J., Lima J. Hypoxia Pathway Mutations in Pheochromocytomas and Paragangliomas. Cytogenet Genome Res. 2016;150(3-4):227-241. doi: 10.1159/000457479.Ladroue C., Carcenac R., Leporrier M., Gad S., Le Hello C., Galateau-Salle F. et al. PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma. N Engl J Med. 2008;359(25):2685-2692. doi: 10.1056/NEJMoa0806277.Ladroue C., Carcenac R., Leporrier M., Gad S., Le Hello C., Galateau-Salle F. et al. PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma. N Engl J Med. 2008;359(25):2685-2692. doi: 10.1056/NEJMoa0806277.Ladroue C., Hoogewijs D., Gad S., Carcenac R., Storti F., Barrois M. et al. Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identified in germline DNA of patients with polycythemia. Haematologica. 2012;97(1):9-14. doi: 10.3324/haematol.2011.044644.Ladroue C., Hoogewijs D., Gad S., Carcenac R., Storti F., Barrois M. et al. Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identified in germline DNA of patients with polycythemia. Haematologica. 2012;97(1):9-14. doi: 10.3324/haematol.2011.044644.Qin Y., Yao L., King E.E., Buddavarapu K., Lenci R.E., Chocron E.S. et al. Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet. 2010;42(3):229-233. doi: 10.1038/ng.533.Qin Y., Yao L., King E.E., Buddavarapu K., Lenci R.E., Chocron E.S. et al. Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet. 2010;42(3):229-233. doi: 10.1038/ng.533.Yao L., Schiavi F., Cascon A., Qin Y., Inglada-Perez L., King E.E. et al. Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. JAMA. 2010;304(23):2611-2619. doi: 10.1001/jama.2010.1830.Yao L., Schiavi F., Cascon A., Qin Y., Inglada-Perez L., King E.E. et al. Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. JAMA. 2010;304(23):2611-2619. doi: 10.1001/jama.2010.1830.Toledo S.P.A., Lourengo D.M. Jr., Sekiya T., Lucon A.M., Baena M.E.S., Castro C.C. et al. Penetrance and clinical features of pheochromocytoma in a six-generation family carrying a germline TMEM127 mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):308-318. doi: 10.1210/jc.2014-2473.Toledo S.P.A., Lourengo D.M. Jr., Sekiya T., Lucon A.M., Baena M.E.S., Castro C.C. et al. Penetrance and clinical features of pheochromocytoma in a six-generation family carrying a germline TMEM127 mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):308-318. doi: 10.1210/jc.2014-2473.Bausch B., Schiavi F., Ni Y., Welander J., Patocs A., Ngeow J. et al. Clinical Characterization of the Pheochromocytoma and Paraganglioma Susceptibility Genes SDHA, TMEM127, MAX, and SDHAF2 for Gene-Informed Prevention. JAMA Oncol. 2017;3(9):1204-1212. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0223.Bausch B., Schiavi F., Ni Y., Welander J., Patocs A., Ngeow J. et al. Clinical Characterization of the Pheochromocytoma and Paraganglioma Susceptibility Genes SDHA, TMEM127, MAX, and SDHAF2 for Gene-Informed Prevention. JAMA Oncol. 2017;3(9):1204-1212. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0223.Stutz B., Korbonits M., Kothbauer K., Muller W., Fischli S. Identification of a TMEM127 variant in a patient with paraganglioma and acromegaly. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020;2020(1). doi: 10.1530/EDM-20-0119.Stutz B., Korbonits M., Kothbauer K., Muller W., Fischli S. Identification of a TMEM127 variant in a patient with paraganglioma and acromegaly. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020;2020(1). doi: 10.1530/EDM-20-0119.Lenders J.W., Duh Q.Y., Eisenhofer G., Gimenez-Roqueplo A.P., Grebe S.K.G., Murad M.H. et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942. doi: 10.1210/jc.2014-1498.Lenders J.W., Duh Q.Y., Eisenhofer G., Gimenez-Roqueplo A.P., Grebe S.K.G., Murad M.H. et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942. doi: 10.1210/jc.2014-1498.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.