References

medsovet

Медицинский Совет

Meditsinskiy sovet = Medical Council

2079-701X2658-5790

REMEDIUM GROUP Ltd.

10.21518/2079-701X-2021-4S-25-32

medsovet-6208

Research Article

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

Target therapy of tumors

Анализ клинической эффективности ингибитора циклин- зависимых киназ 4/6 абемациклиба на примере лечения пациента с гормон- рецепторпозитивным раком молочной железы

Analysis of the clinical efficacy of the cyclin- dependent kinase inhibitor 4/6 Abemaciclib on the clinical case of a male with hormonereceptor- positive breast cancer

https://orcid.org/0000-0001-7127-7945

Горяинова

А. Ю.

Goryainova

А. Y.

Горяинова Алла Юрьевна, заведующая координационным отделом лекарственного обеспечения; ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии

350040, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146

350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4

Alla Y. Goryainova, Medical Oncologist, Head of the Drug Supply Coordination Department; Assistant of the Department of Oncology with the Course of Thoracic Surgery

146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040

4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0000-0002-0698-7710

Стукань

А. И.

Stukan

А. I.

Стукань Анастасия Игоревна, к.м.н., врач-онколог координационного отдела лекарственного обеспечения; ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии

350040, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146

350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4

Anastasia I. Stukan, Cand. Sci (Med.), Medical Oncologist, Drug Supply Coordination Department; Assistant of the Department of Oncology with the Course of Thoracic Surgery

146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040

4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0000-0002-6866-1425

Лымарь

Е. В.

Lymar

Е. V.

Лымарь Елена Владимировна, врач-онколог координационного отдела лекарственного обеспечения

350040, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146

Elena V. Lymar, Medical Oncologist, Drug Supply Coordination Department

146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040

https://orcid.org/0000-0002-8715-2992

Шаров

С. В.

Sharov

S. V.

Шаров Сергей Викторович, к.м.н., заместитель главного врача по лекарственному обеспечению; ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии

350040, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146

350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4

Sergey V. Sharov, Cand. Sci (Med.), Deputy Head for Drug Supply; Assistant of the Department of Oncology with the Course of Thoracic Surgery

146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040

4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0000-0001-8084-8770

Мурашко

Р. А.

Murashko

R. A.

Мурашко Роман Алексеевич, к.м.н., главный врач; доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии,

350040, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146

350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4

Roman A. Murashko, Cand. Sci (Med.), Head; Associate Professor of the Department of Oncology with a Course of Thoracic Surgery

146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040

4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0000-0003-3041-520X

Андреев

Д. В.

Andreev

D. V.

Андреев Дмитрий Валерьевич, врач-радиолог отдела лучевой диагностики; ассистент кафедры лучевой диагностики,

350040, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146

350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4

Dmitriy V. Andreev, Radiologist; Assistant of the Department of Radiation Diagnostics, Kuban State Medical University

146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040

4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063

Клинический онкологический диспансер № 1; Кубанский государственный медицинский университетРоссияClinical Oncologic Dispensary No. 1; Kuban State Medical UniversityRussian Federation

Клинический онкологический диспансер № 1РоссияClinical Oncologic Dispensary No. 1Russian Federation

2021

12062021

04S2532

2021

Горяинова А.Ю., Стукань А.И., Лымарь Е.В., Шаров С.В., Мурашко Р.А., Андреев Д.В.

Goryainova А.Y., Stukan А.I., Lymar Е.V., Sharov S.V., Murashko R.A., Andreev D.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6208

Лечение распространенного гормон- рецептор-позитивного (ГР-позитивного) рака молочной железы (РМЖ) представляет собой достаточно сложную задачу по причине возникновения резистентности к стандартному режиму лечения – эндокринотерапии. Проблема возникновения устойчивости к терапии привела к изучению роли опухолевого микроокружения в ответе опухоли и реализации эффективности лекарственных препаратов. Новый класс противоопухолевых препаратов – ингибиторы циклин- зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) – демонстрирует эффективность с продлением времени без прогрессирования в комбинации с гормонотерапией и позволяет значимо отсрочить время назначения цитотоксической терапии. При этом дополнительным механизмом, кроме ингибирования клеточного цикла опухолевых клеток, является влияние препаратов на клеточные компоненты микроокружения опухоли. Так, по доклиническим данным и в клинических исследованиях установлены повышение иммуногенности опухоли и активация противоопухолевого иммунного ответа как реакции на применение ингибиторов CDK 4/6. Этот уникальный механизм может быть использован в качестве стратегии повышения эффективности противоопухолевых препаратов, назначенных в более поздних линиях, а также с целью повышения чувствительности к блокаторам контрольных иммунных точек. В статье представлен анализ клинической эффективности комбинированной терапии ингибитора ароматазы с ингибитором CDK 4/6 абемациклибом у мужчины с ГР-позитивным РМЖ. При этом назначение ингибиторов ароматазы в представленном клиническом случае весьма оправдано ввиду возможного генетического нарушения метаболизма половых гормонов с учетом патофизиологических основ развития гинекомастии у мужчин. Несмотря на отсутствие объективного ответа на комбинированную терапию, у пациента наблюдается длительная стабилизация. Это может быть следствием повышения иммунореактивности опухоли, накопительного эффекта с развитием сенесцентности опухолевых клеток и последующим апоптозом. Также весьма вероятно, что после применения ингибитора CDK 4/6 абемациклиба цитотоксические химиопрепараты покажут большую эффективность ввиду активно измененной иммунореактивности опухолевого микроокружения.

The treatment of advanced hormone- receptor-positive (HR+) breast cancer (BC) is a rather difficult task due to the emergence of resistance to the standard treatment regimen – endocrine therapy. This circumstance has led to the investigation of the role of the tumor microenvironment in the tumor response and the realization of the treatment efficiency. A new class of antitumor drugs – inhibitors of cyclin- dependent kinases 4/6 (CDK 4/6) in combination with endocrine therapy demonstrates the efficiency in prolonging the progression free survival and significantly delays the time of cytotoxic therapy administration. In this case,an additional mechanism of tumor regression, besides inhibition of cell cycle of tumor cells is the influence on the cellular component of the tumor microenvironment. Thus, according to preclinical data and results of clinical studies, an increase in the immunogenicity of the tumor and the activation of the antitumor immune response was established. This unique mechanism can be used as a strategy to increase the efficiency of antitumor drugs prescribed in later lines, as well as to increase sensitivity to immune checkpoint inhibitors. The article presents an analysis of the clinical efficiency of an aromatase inhibitor in combination with a CDK 4/6 - inhibitor Abemaciclib in male with HR-positive breast cancer. At the same time, the appointment of aromatase inhibitors in the presented clinical case is very justified due to the possible genetic violation of the metabolism of sex hormones, taking into account the pathophysiological bases of male gynecomastia. Despite the lack of an objective response to combination therapy, the patient has a long-term stabilization. This may be due to an increase in the immunoreactivity of the tumor, a cumulative effect with the development of senescence of tumor cells and subsequent apoptosis. Also, it is very likely that after the use of the CDK 4/6 inhibitor Abemaciclib, cytotoxic chemotherapy drugs will show greater effectiveness due to the actively altered immunoreactivity of the tumor microenvironment.

гормон- рецептор-позитивный рак молочной железыингибиторы циклин- зависимых киназ 4/6CDK 4/6гормонотерапиярак молочной железы у мужчинмикроокружение опухоли

hormone- receptor-positive breast cancercyclin- dependent kinase 4/6 inhibitorsCDK 4/6 hormone therapybreast cancer in mentumor microenvironment

References1

Pondé N.F., Zardavas D., Piccart M. Progress in Adjuvant Systemic Therapy for Breast Cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(1):27–44. doi: 10.1038/ s41571-018-0089-9.

Diaz Bessone M.I., Gattas M.J., Laporte T., Tanaka M., Simian M. The Tumor Microenvironment as a Regulator of Endocrine Resistance in Breast Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:547. doi: 10.3389/fendo.2019.00547 .

Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S., Cortes J., Dieras V., Patt D. et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, As a Single Agent, in Patients with Refractory HRþ/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218–5224. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-17-0754.

Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clinical Oncology. 2017;35(25):2875–2884. doi: 10.1200/ jco.2017.73.7585.

Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor- Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy- MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116–124. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.

Johnston S., Martin M., Di Leo A., Im S.-A., Awada A., Forrester T. et al. MONARCH 3 Final PFS: A Randomized Study of Abemaciclib as Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. doi: 10.1038/s41523-018-0097-z.

Ruffell B., Coussens L.M. Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Cancer Cell. 2015;27(4):462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015.

DeNardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao S.L., Madden S.F. et al. Leukocyte Complexity Predicts Breast Cancer Survival and Functionally Regulates Response to chemotherapy. Cancer Discov. 2011;1(1):54–67. doi: 10.1158/2159-8274.cd-10-0028.

Zhang B., Cao M., He Y., Liu Y., Zhang G., Yang C. et al. Increased Circulating M2-Like Monocytes in Patients with Breast Cancer. Tumour Biol. 2017;39(6):1010428317711571. doi: 10.1177/1010428317711571.

Miyasato Y., Shiota T., Ohnishi K., Pan C., Yano H., Horlad H. et al. High Density of CD204-Positive Macrophages Predicts Worse Clinical Prognosis in Patients with Breast Cancer. Cancer Sci. 2017;108(8):1693–700. doi: 10.1111/cas.13287 .

Ogba N., Manning N.G., Bliesner B.S., Ambler S.K., Haughian J.M., Pinto M.P. et al. Luminal Breast Cancer Metastases and Tumor Arousal from Dormancy Are Promoted by Direct Actions of Estradiol and Progesterone on the Malignant Cells. Breast Cancer Res. 2014;16(6):489. doi: 10.1186/ s13058-014-0489-4.

Rugo H.S., Delord J.P, Im S.A, Ott P.A., Piha- Paul S.A., Bedard P.L. et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients with Estrogen Receptor- Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(12):2804–2811. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-17-3452.

Liu L., Shen Y., Zhu X., Lv R., Li S., Zhang Z. et al. ERα Is a Negative Regulator of PD-L1 Gene Transcription in Breast Cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2018;505(1):157–161. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.09.005.

Joffroy C.M., Buck M.B., Stope M.B., Popp S.L., Pfizenmaier K., Knabbe C. Antiestrogens Induce Transforming Growth Factor beta- Mediated Immunosuppression in Breast Cancer. Cancer Res. 2010;70(4):1314–1322. doi: 10.1158/0008-5472.can-09-3292.

Pontiggia O., Sampayo R., Raffo D., Motter A., Xu R., Bissell M.J. et al. The Tumor Microenvironment Modulates Tamoxifen Resistance in Breast Cancer: A Role for Soluble Stromal Factors and Fibronectin Through Beta1 Integrin. Breast Cancer Res Treat. 2012;133(2):459–471. doi: 10.1007/s10549-011-1766-x.

Brechbuhl H.M., Finlay- Schultz J., Yamamoto T.M., Gillen A.E., Cittelly D.M., Tan A.C. et al. Fibroblast Subtypes Regulate Responsiveness of Luminal Breast Cancer to Estrogen. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1710–1721. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-15-2851.

Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M., Tolcher A.W., Goldman J.W., Gandhi L. et al. Efficacy and Safety of Abemaciclib, An Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non- Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016;6(7):740–753. doi: 10.1158/2159-8290. cd-16-0095.

Torres- Guzmán R., Calsina B., Hermoso A., Baquero C., Alvarez B., Amat J. et al. Preclinical Characterization of Abemaciclib in Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Oncotarget. 2017;8(41):69493–69507. doi: 10.18632/oncotarget.17778.

Muñoz- Espín D., Serrano M. Cellular Senescence: from Physiology to Pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(7):482–496. doi: 10.1038/ nrm3823.

Schaer D.A., Beckmann R.P., Dempsey J.A., Huber L., Forest A., Amaladas N. et al. The CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Induces a T Cell Inflamed Tumor Microenvironment and Enhances the Efficacy of PD-L1 Checkpoint Blockade. Cell Rep. 2018;22(11):2978–2994. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.053.

Deng T., Wang J., Jenkins E.S., Li R.W., Dries S., Yates R.K. et al. CDK4/6 Inhibition Augments Antitumor Immunity by Enhancing T-cell Activation. Cancer Disc. 2018;8(2):216–233. doi: 10.1158/2159-8290.cd-17-0915.

Goel S., DeCristo M.J., Watt A.C., BrinJones H., Sceneay J., Li B.B. et al. CDK4/6 Inhibition Triggers Anti- Tumour Immunity. Nature. 2017;548(7668):471–475. doi: 10.1038/nature23465.

Roulois D., Loo Yau H., Singhania R., Wang Y., Danesh A., Shen S.Y. et al. DNA-Demethylating Agents Target Colorectal Cancer Cells by Inducing Viral Mimicry by Endogenous Transcripts. Cell. 2015;162(5):961–973. doi: 10.3410/f.725752342.793510775.

Chiappinelli K.B., Strissel P.L., Desrichard A., Li H., Henke C., Akman B. et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell. 2015;162(5):974–986. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.011.

Obata Y., Furusawa Y., Endo T.A., Sharif J., Takahashi D., Atarashi K. et al. The Epigenetic Regulator Uhrf1 Facilitates the Proliferation and Maturation of Colonic Regulatory T Cells. Nat Immunol. 2014;15(6): 571–579. doi: 10.1038/ni.2886.

Finn R.S., Dering J., Conklin D., Kalous O., Cohen D.J., Desai A.J. et al. PD 0332991, A Selective Cyclin D Kinase 4/6 Inhibitor, Preferentially Inhibits Proliferation of Luminal Estrogen Receptor- Positive Human Breast Cancer Cell Lines In Vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77. doi: 10.1186/bcr2419.

Hammes S.R., Levin E.R. Impact of Estrogens in Males and Androgens in Females. J Clin Invest. 2019;129(5):1818–1826. doi: 10.1172/jci125755.

Fukami M., Shozu M., Soneda S., Kato F., Inagaki A., Takagi H. et al. Aromatase Excess Syndrome: Identification of Cryptic Duplications and Deletions Leading to Gain of Function of CYP19A1 and Assessment of Phenotypic Determinants. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6): E1035–E1043. doi: 10.1210/jc.2011-0145.

Coen P., Kulin H., Ballantine T., Zaino R., Frauenhoffer E., Boal D. et al. An Aromatase- Producing Sex- Cord Tumor Resulting in Prepubertal Gynecomastia. N Engl J Med. 1991;324(5):317–322. doi: 10.1056/ nejm199101313240507.

Gourgari E., Saloustros E., Stratakis C.A. Large- Cell Calcifying Sertoli Cell Tumors of the Testes in Pediatrics. Curr Opin Pediatr. 2012;24(4):518–522. doi: 10.1097/mop.0b013e328355a279. 31. Song W.C. Biochemistry and reproductive endocrinology of estrogen sulfotransferase. Ann NY Acad Sci. 2001;948:43–50. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03985.x.

Cooke P.S., Nanjappa M.K., Ko C., Prins G.S., Hess R.A. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017;97(3):995–1043. doi: 10.1152/physrev.00018.2016.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.