medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2021-12-366-373medsovet-6371Research ArticleОФТАЛЬМОЛОГИЯOPHTHALMOLOGYПанель генетических маркеров для прогнозирования риска развития синдрома сухого глаза различной этиологииPanel of genetic markers for predicting the risk of developing dry eye disease of various etiologieshttps://orcid.org/0000-0002-4601-0904СафоноваТ. Н.SafonovaT. N.

к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения патологии слезного аппарата, 

119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, А, Б

Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Department of Pathology of the Lacrimal System, 

11 A, B, Rossolimo St., Moscow, 119021

safotat@mail.ruЗайцеваГ. В.ZaitsevaG. V.

младший научный сотрудник отделения патологии слезного аппарата, 

119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, А, Б

Junior Researcher, Department of Lacrimal System Pathology, 

11 A, B, Rossolimo St., Moscow, 119021

privezentseva.galya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9398-8075БурденныйА. М.BurdennyyA. M.

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патогеномики и  транскриптомики, 

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics, 

8, Baltiyskaya St., Moscow, 125315

burdennyy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2668-8096ЛогиновВ. И.LoginovV. I.

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патогеномики и транскриптомики,

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics, 

8, Baltiyskaya St., Moscow, 125315

loginov7w@gmail.comНаучно-исследовательский институт глазных болезнейРоссияResearch Institute of Eye DiseasesRussian FederationНаучно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологииРоссияInstitute of General Pathology and PathophysiologyRussian Federation202119092021012366373Copyright © Сафонова Т.Н., Зайцева Г.В., Бурденный А.М., Логинов В.И., 20212021Сафонова Т.Н., Зайцева Г.В., Бурденный А.М., Логинов В.И.Safonova T.N., Zaitseva G.V., Burdennyy A.M., Loginov V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6371Введение

Введение. Мировая статистика свидетельствует об увеличении пациентов, в т. ч. молодого возраста, страдающих синдромом сухого глаза (ССГ). Наряду с экзогенными факторами, развитие ССГ зависит от генетической предрасположенности. Изменение экспрессии генов PTPN22, TRIM21 прямо или опосредованно воздействующих на Т-клеточное звено иммунитета, приводит к гиперпродукции цитокинов и, как следствие, повреждению глазной поверхности.

Цель исследования

Цель исследования. Создать диагностическую панель генетических маркеров для определения риска развития ССГ различной этиологии.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 154 пациента с аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) с и без установленного ССГ. С диагнозом «ревматоидный артрит» (РА) n = 79 и «первичный синдром Шегрена» (ПСШ) n = 75. Группа контроля: 100 человек без офтальмологических заболеваний, 31 пациент с экзогенным ССГ. Для поиска и анализа изменений в исследуемых генах был использован метод анализа кривых плавления ДНК.

Результаты

Результаты. Определено прогностическое значение предрасполагающих генотипов гена TRIM21  маркеров rs915956 и rs7947461 с риском развития ССГ на фоне РА (р ≤ 0,001), маркера rs4144331 на уровне тенденции (р ≤ 0,1). Риск развития ССГ на фоне ПСШ ассоциирован с наличием предрасполагающих генотипов генов TRIM21 маркер rs4144331, PTPN22 маркер rs33996649 (р ≤ 0,001). Установлена ассоциация полиморфных маркеров гена TRIM21 маркера rs7947461 и гена PTPN22 маркера rs33996649 (р ≤ 0,01) с риском развития экзогенного ССГ.

Выводы

Выводы. Идентифицированы предрасполагающие генотипы и  установлены ассоциации полиморфных маркеров генов TRIM21, PTPN22. Создана диагностическая панель генетических маркеров для прогнозирования ССГ различной этиологии. 

Introduction

Introduction. World statistics indicate an increase in patients, including young people, suffering from dry eye disease (DED). Along with exogenous factors, the development of DED depends on a genetic predisposition. Changes in the expression of genes PTPN22, TRIM21, directly or indirectly affecting the T-cell link of immunity, leads to overproduction of cytokines and, as a consequence, damage to the ocular surface.

This study aimed to design a diagnostic panel of genetic markers to determine the risk for DED of various etiologies development.

Materials and methods

Materials and methods. The  study included 154  patients with autoimmune diseases with and without established DED. With a  diagnosis of  rheumatoid arthritis (RA) n  =  79  and primary Sjogren’s syndrome (PSS) n  =  75. The  control group consisted of 100 people without ophthalmic diseases, 31 patients with exogenous DED. In this study, we use melting curve analysis to confirm the results of the association analysis for polymorphic markers in genes.

Results

Results. The prognostic value of the predisposing genotypes of the TRIM21 gene of the markers rs915956 and rs7947461 with the risk of DED in the presence of RA (p ≤ 0.001), the marker rs4144331 at the tendency level (p ≤ 0.1) was determined. The risk of developing DES against the  background of  PSS is associated with the  presence of  the  predisposing genotypes of  the  TRIM21  genes, the rs4144331 marker, and the PTPN22 rs33996649 marker (p ≤ 0.001). The association of polymorphic markers of the TRIM21 rs7947461 gene and the PTPN22 gene of the rs33996649 marker (p ≤ 0.01) with the risk of developing exogenous DED was established.

Conclusions

Conclusions. The predisposing genotypes were identified and the associations of polymorphic markers of the TRIM21, PTPN22 genes were established. A diagnostic panel of genetic markers has been created to predict DED of various etiologies. 

синдром сухого глазаполиморфные маркерыген TRIM21ген PTPN22диагностическая панельdry eye diseasepolymorphic markersTRIM21 genePTPN22 genediagnostic panelReferencesCraig J.P., Nelson J.D., Azar D.T., Belmonte C., Bron A.J., Chauhan S.K. et al. TFOS DEWS II Report Executive Summary. Ocul Surf. 2017;15(4):802–812. https://doi.org/10.1016/j.jtos.2017.08.003.Craig J.P., Nelson J.D., Azar D.T., Belmonte C., Bron A.J., Chauhan S.K. et al. TFOS DEWS II Report Executive Summary. Ocul Surf. 2017;15(4):802–812. https://doi.org/10.1016/j.jtos.2017.08.003.Şimşek C., Doğru M., Kojima T., Tsubota K. Current Management and Treatment of Dry Eye Disease. Turk J Ophthalmol. 2018;48(6):309–313. https://doi.org/10.4274/tjo.69320.Şimşek C., Doğru M., Kojima T., Tsubota K. Current Management and Treatment of Dry Eye Disease. Turk J Ophthalmol. 2018;48(6):309–313. https://doi.org/10.4274/tjo.69320.Uchino M. What We Know About the Epidemiology of Dry Eye Disease in Japan. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59(14):1–6. https://doi.org/10.1167/iovs.17-23491.Uchino M. What We Know About the Epidemiology of Dry Eye Disease in Japan. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59(14):1–6. https://doi.org/10.1167/iovs.17-23491.Aggarwal S., Galor A. What’s new in dry eye disease diagnosis? Current advances and challenges. F100Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1952. https://doi.org/10.12688/f1000research.16468.1.Aggarwal S., Galor A. What’s new in dry eye disease diagnosis? Current advances and challenges. F100Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1952. https://doi.org/10.12688/f1000research.16468.1Полунин Г.С., Куренков В.В., Сафонова Т.Н., Полунина Е.Г. Новая клиническая классификация синдрома сухого глаза. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2003;3(3):53–56. Режим доступа: https://aktipol.com/usr/files/article_dry_eye.pdf.Polunin G.S., Kurenkov V.V., Safonova T.N., Polunina E.G. New clinical classification of dry eye syndrome. Refraktsionnaya khirurgiya i oftalmologiya = Refractive Surgery and Ophthalmology. 2003;3(3):53–56. (In Russ.) Available at: https://aktipol.com/usr/files/article_dry_eye.pdf.Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г. Синдром Шегрена. М.: Московский государственный Университет имени М.В. Ломоносова; 2013. 600 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=28059569.Safonova T.N., Vasil’ev V.I., Likhvantseva V.G. Sjogren syndrome. Moscow: Lomonosov Moscow State University; 2013. 600 р. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=28059569.Хаитов P.M., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология: атлас. М.: ГЭОТАРМедиа; 2011. 624 с. Режим доступа: http://webirbis.kgmu.kz/irbis64r_11/books/Р.М.Хаитов_Иммунология.pdf.Khaitov P.M., Yarilin A.A., Pinegin B.V. Immunology: atlas. Moscow: GEOTARMedia; 2011. 624 р. (In Russ.) Available at: http://webirbis.kgmu.kz/irbis64r_11/books/Р.М.Хаитов_Иммунология.pdf.Bolstad A.I., Jonsson R. Gene Therapy Gene therapeutics in Sjögren’s syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2005;5(6):763–772. https://doi.org/10.1517/14712598.5.6.763.Bolstad A.I., Jonsson R. Gene Therapy Gene therapeutics in Sjögren’s syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2005;5(6):763–772. https://doi.org/10.1517/14712598.5.6.763.El-Asrar A.M., Struyf S., Al-Kharashi S.A., Missotten L., Van Damme J., Geboes K. Expression of T lymphocyte chemoattractants and activation markers in vernal keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol. 2002;86(10):1175– 1180. https://doi.org/10.1136/bjo.86.10.1175.El-Asrar A.M., Struyf S., Al-Kharashi S.A., Missotten L., Van Damme J., Geboes K. Expression of T lymphocyte chemoattractants and activation markers in vernal keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol. 2002;86 (10):1175–1180. https://doi.org/10.1136/bjo.86.10.1175.Albertsmeyer A.C., Kakkassery V., Spurr-Michaud S., Beeks O., Gipson I.K. Effect of pro-inflammatory mediators on membrane-associated mucins expressed by human ocular surface epithelial cells. Exp Eye Res. 2010;90(3):444–451. https://doi.org/10.1016/j.exer.2009.12.009.Albertsmeyer A.C., Kakkassery V., Spurr-Michaud S., Beeks O., Gipson I.K. Effect of pro-inflammatory mediators on membrane-associated mucins expressed by human ocular surface epithelial cells. Exp Eye Res. 2010;90(3):444–451. https://doi.org/10.1016/j.exer.2009.12.009.Tamhane M., Cabrera-Ghayouri S., Abelian G., Viswanath V. Review of Biomarkers in Ocular Matrices: Challenges and Opportunities. Pharm Res. 2019;36(3):40. https://doi.org/10.1007/s11095-019-2569-8.Tamhane M., Cabrera-Ghayouri S., Abelian G., Viswanath V. Review of Biomarkers in Ocular Matrices: Challenges and Opportunities. Pharm Res. 2019;36(3):40. https://doi.org/10.1007/s11095-019-2569-8.McDermott A.M., Perez V., Huang A.J., Pflugfelder S.C., Stern M.E., Baudouin C. et. al. Pathways of corneal and ocular surface inflammation: a perspective from the cullensymposium. Ocul Surf. 2005;3(4 Suppl.):S131–S138. https://doi.org/10.1016/s1542-0124(12)70238-0.McDermott A.M., Perez V., Huang A.J., Pflugfelder S.C., Stern M.E., Baudouin C. et. al. Pathways of corneal and ocular surface inflammation: a perspective from the cullensymposium. Ocul Surf. 2005;3(4 Suppl.): S131–138. https://doi.org/10.1016/s1542-0124(12)70238-0.Marshall L.L., Stevens G.A. Management of Primary Sjögren’s Syndro. Consult Pharm. 2018;33(12):691–701. https://doi.org/10.4140/TCP.n.2018.691.Marshall L.L., Stevens G.A. Management of Primary Sjögren’s Syndro. Consult Pharm. 2018;33(12):691–701. https://doi.org/10.4140/TCP.n.2018.691.Kuklinski E., Asbell P.A. Sjogren’s syndrome from the perspective of ophthalmology.Clin Immunol. 2017;182:55–61. https://doi.org/10.1016/j.clim.2017.04.017.Kuklinski E., Asbell P.A. Sjogren’s syndrome from the perspective of ophthalmology.ClinImmunol. 2017;182:55–61. https://doi.org/10.1016/j.clim.2017.04.017.Zlatanović G., Veselinović D., Cekić S., Zivković M., Dorđević-Jocić J., Zlatanović M. Ocular manifestation of rheumatoid arthritis-different forms and frequency. Bosn J Basic Med Sci. 2010;10(4):323–327. https://doi.org/10.17305/bjbms.2010.2680.Zlatanović G., Veselinović D., Cekić S., Zivković M., Dorđević-Jocić J., Zlatanović M. Ocular manifestation of rheumatoid arthritis-different forms and frequency. Bosn J Basic Med Sci. 2010;10(4):323–327. https://doi.org/10.17305/bjbms.2010.2680.Kang M.H., Kim M.K., Lee H.J., Lee H.I., Wee W.R., Lee J.H. Interleukin-17 in various ocular surface inflammatory diseases. J Korean Med Science. 2011;26(7):938–944. https://doi.org/10.3346/jkms.2011.26.7.938.Kang M.H., Kim M.K., Lee H.J., Lee H.I., Wee W.R., Lee J.H. Interleukin-17 in various ocular surface inflammatory diseases. J Korean Med Science. 2011;26(7):938–944. https://doi.org/10.3346/jkms.2011.26.7.938.Daguano C., Bochinia C., Gehllen M. Anterior uveitis in the absence of scleritis in a patient with rheumatoid arthritis: case report. Arq Bras Oftalmol.2011;74(2):132–133. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21779672/.Daguano C., Bochinia C., Gehllen M. Anterior uveitis in the absence of scleritis in a patient with rheumatoid arthritis: case report. Arq Bras Oftalmol.2011;74(2):132–133. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21779672/.Kemeny-Beke A., Szodoray P. Ocular manifestations of rheumatic diseases. Int Ophthalmol. 2020;40(2):503–510. https://doi.org/10.1007/s10792-019- 01183-9.Kemeny-Beke A., Szodoray P. Ocular manifestations of rheumatic diseases. Int Ophthalmol. 2020;40(2):503–510. https://doi.org/10.1007/s10792-019-01183-9.Raychaudhuri S., Sandor C., Stahl E.A., Freudenberg J., Lee H.S., Jia X. et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2012;44(3):291–296. https://doi.org/10.1038/ng.1076.Raychaudhuri S., Sandor C., Stahl E.A., Freudenberg J., Lee H.S., Jia X. et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2012;44(3):291–296. https://doi.org/10.1038/ng.1076.Tong X., Li Z., Wu Y., Fu X., Zhang Y., Fan H. COMT 158G/A and CYP1B1 432C/G polymorphisms increase the risk of endometriosis and adenomyosis: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;179:17–21. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.04.039.Tong X., Li Z., Wu Y., Fu X., Zhang Y., Fan H. COMT 158G/A and CYP1B1 432C/G polymorphisms increase the risk of endometriosis and adenomyosis: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;179:17–21. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.04.039.Сафонова Т.Н., Зайцева Г.В. Молекулярно-генетические исследования в прогнозе течения сухого кератоконъюнктивита. Вестник офтальмологии. 2018;134(3):108–115. https://doi.org/10.17116/oftalma20181343108.Safonova T.N., Zaitseva G.V. Molecular genetic examination for dry eye syndrome prognosis. Vestnik Oftalmologii = The Russian Annals of Ophthalmology. 2018;134(3):108–115. https://doi.org/10.17116/oftalma20181343108Сафонова Т.Н., Зайцева Г.В., Бурденный А.М., Лукина С.С., Логинов В.И. Взаимосвязь полиморфизмов гена TRIM21 с тяжестью сухого кератоконъюнктивита при ревматоидном артрите и болезни Шегрена. Вестник офтальмологии. 2019;135(5):192–197. https://doi.org/10.17116/oftalma2019135052192.Zaitseva G.V., Loginov V.I., Burdenniy A.M., Lukina S.S. Association of polymorphisms of the TRIM21 gene with the severity of dry keratoconjunctivitis in rheumatoid arthritis and Sjogren’s disease. Vestnik Oftalmologii = The Russian Annals of Ophthalmology. 2019;135(5):192–198. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/oftalma2019135052192.Al-Majdoub M., Koy C., Lorenz P., Thiesen H.J., Glocker M.O. Mass spectrometric and peptide chip characterization of an assembled epitope: analysis of a polyclonal antibody model serum directed against the Sjögren/ systemic lupus erythematosus autoantigen TRIM21. J Mass Spectrom. 2013;48(6):651–659. https://doi.org/10.1002/jmr.3208.Al-Majdoub M., Koy C., Lorenz P., Thiesen H.J., Glocker M.O. Mass spectrometric and peptide chip characterization of an assembled epitope: analysis of a polyclonal antibody model serum directed against the Sjögren/ systemic lupus erythematosus autoantigen TRIM21. J Mass Spectrom. 2013;48(6):651–659. https://doi.org/10.1002/jmr.3208.Begovich A.B., Carlton V.E., Honigberg L.A., Schrodi S.J., Chokkalingam A.P., Alexander H.C. et al. A missense singlenucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet. 2004;75(2):330–337. https://doi.org/10.1086/422827.Begovich A.B., Carlton V.E., Honigberg L.A., Schrodi S.J., Chokkalingam A.P., Alexander H.C. et al. A missense singlenucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet. 2004;75(2):330–337. https://doi.org/10.1086/422827.Bottini N., Peterson E.J. Tyrosine Phosphatase PTPN22: multifunctional regulator of immune signaling, development and disease. Annu Rev Immunol. 2013;32:83–119. https://doi.org/10.1146/annurevimmunol-032713-120249.Bottini N., Peterson E.J. Tyrosine Phosphatase PTPN22: multifunctional regulator of immune signaling, development and disease. Annu Rev Immunol. 2013;32:83–119. https://doi.org/10.1146/annurevimmunol-032713-120249.Huang J.J., Qiu Y.R., Li H.X., Sun D.H., Yang J., Yang C.L. A PTPN22 promoter polymorphism 21123G>C is associated with RA pathogenesis in Chinese. Rheumatol Int. 2012;32(3):767–771. https://doi.org/10.1007/s00296-010-1705-x.Huang J.J., Qiu Y.R., Li H.X., Sun D.H., Yang J., Yang C.L. A PTPN22 promoter polymorphism 21123G>C is associated with RA pathogenesis in Chinese. Rheumatol Int. 2012;32(3):767–771. https://doi.org/10.1007/s00296-010-1705-x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.