Введение

medsovet

Медицинский Совет

Meditsinskiy sovet = Medical Council

2079-701X2658-5790

REMEDIUM GROUP Ltd.

10.21518/2079-701X-2021-12-406-412

medsovet-6377

Research Article

ДИССЕРТАНТ

DISSERTANT

Противопаркинсоническая активность новых лигандов N-метил-D-аспартат-рецепторов в тесте ареколинового гиперкинеза

Antiparkinsonian activity of new N-methyl-D-aspartate receptor ligands in the arecoline hyperkinesis test

https://orcid.org/0000-0002-3098-1060

Дергачев

В. Д.

Dergachev

V. D.

аспирант отдела нейрофармакологии имени С.В. Аничкова,

197376, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова, д. 12

Postgraduate Student of the Anichkov Department of Neuropharmacology,

12, Akademik Pavlov St., St Petersburg, 197376

archegurrez@yandex.com

https://orcid.org/0000-0002-0270-0217

Яковлева

Е. Е.

Yakovleva

E. E.

к.м.н., научный сотрудник лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии имени С.В. Аничкова, 197376, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова,д. 12;

ассистент кафедры фармакологии, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Cand. Sci. (Med.), Researcher, Laboratory of Chemistry and Pharmacology of Medicines, Anichkov Department of Neuropharmacology, 12, Akademik Pavlov St., St Petersburg, 197376;

Assistant of the Department of Pharmacology, 2, Litovskaya St., St Petersburg, 194100

eeiakovleva@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-8433-120X

Брусина

М. А.

Brusina

M. A.

к.х.н., младший научный сотрудник лабораторией синтеза и нанотехнологий лекарственных веществ,

197376, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова, д. 12

Cand. Sci. (Chem.), Junior Researcher, Laboratory of Synthesis and Nanotechnology of Medicinal Substances,

12, Akademik Pavlov St., St Petersburg, 197376

mashasemen@gmail.com

https://orcid.org/0000-0002-8911-6805

Бычков

Е. Р.

Bychkov

E. R.

к.м.н., заведующий лабораторией химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии имени С.В. Аничкова, 197376, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова, д. 12;

преподаватель кафедры фармакологии, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Cand. Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Chemistry and Pharmacology of Medicines, Anichkov Department of Neuropharmacology, 12, Akademik Pavlov St., St Petersburg, 197376;

Lecturer of the Department of Pharmacology, 6, Akademik Lebedev St., St Petersburg, 194044

bychkov@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-8679-1365

Питровский

Л. Б.

Piotrovskiy

L. B.

д.б.н., заведующий лабораторией синтеза и нанотехнологий лекарственных веществ,

197376, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова, д. 12

Dr. Sci. (Biol.), Head of the Laboratory of Synthesis and Nanotechnology of Medicinal Substances,

12, Akademik Pavlov St., St Petersburg, 197376

levon-piotrovsky@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0003-1464-1127

Шабанов

П. Д.

Shabanov

P. D.

д.м.н., профессор, заведующий отделом нейрофармакологии имени С.В. Аничкова, 197376, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова, д. 12;

заведующий кафедрой фармакологии, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Anichkov Department of Neuropharmacology, 12, Akademik Pavlov St., St Petersburg, 197376;

Head of the Department of Pharmacology, 6, Akademik Lebedev St., St Petersburg, 194044

pdshabanov@mail.ru

Институт экспериментальной медициныРоссияInstitute of Experimental MedicineRussian Federation

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетРоссияInstitute of Experimental Medicine; St Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian Federation

Институт экспериментальной медицины; Военно-медицинская академия имени С.М. КироваРоссияInstitute of Experimental Medicine; Kirov Military Medical AcademyRussian Federation

Институт экспериментальной медицины; Военномедицинская академия имени С.М. КироваРоссияInstitute of Experimental Medicine; Kirov Military Medical AcademyRussian Federation

2021

19092021

012406412

2021

Дергачев В.Д., Яковлева Е.Е., Брусина М.А., Бычков Е.Р., Питровский Л.Б., Шабанов П.Д.

Dergachev V.D., Yakovleva E.E., Brusina M.A., Bychkov E.R., Piotrovskiy L.B., Shabanov P.D.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6377

Введение

Введение. Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний в популяции пациентов старшей возрастной группы. Несмотря на то что длительная комбинированная терапия помогает справиться с основными проявлениями БП, она неизбежно приводит к появлению таких побочных эффектов, как сонливость, галлюцинации, дискинезии и многие другие. Поэтому поиск эффективных противопаркинсонических препаратов, лишенных перечисленных нежелательных реакций, остается актуальной задачей современной нейрофармакологии. Исследуемые вещества представляют собой производные имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Данные соединения относятся к принципиально новому классу N-метил-D-аспартат-лигандов (NMDA), не являющихся каналоблокаторами. Их фармакологический эффект реализуется за счет взаимодействия с узнающим сайтом NMDA-рецептора, что наряду с высокой эффективностью позволяет предполагать их более высокую безопасность по сравнению с ранее существующими каналоблокаторами из группы NMDA-лигандов.

Цель

Цель. Изучить противопаркинсоническую активность новых лигандов глутаматного NMDA-рецепторного комплекса – 1,2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот на экспериментальной модели ареколинового гиперкинеза.

Материалы и методы

Материалы и методы. Производные имидазол-дикарбоновых кислот (ИЭМ-2258, ИЭМ-2248, ИЭМ-2247, ИЭМ-1574) вводили в боковые желудочки мозга мышей за 10 мин до ареколина в объеме 5 мкл в дозах 0,1–0,5 мкмоль, после чего регистрировали латентный период, интенсивность и продолжительность тремора. В качестве препарата сравнения использовали амантадин.

Результаты

Результаты. Предварительное введение исследуемых веществ приводило к значимому уменьшению интенсивности и продолжительности ареколинового тремора. Наивысшая ингибирующая активность в отношении интенсивности и длительности экспериментального тремора продемонстрирована при введении соединения ИЭМ-2247: в дозе 0,1–0,5 ммоль продолжительность латентного периода тремора была больше контрольной в 1,7–2,3 раза соответственно, продолжительность тремора уменьшалась в 1,5–2,5 раза.

Выводы

Выводы. Показана дозозависимая противопаркинсоническая активность производных имидазол-дикарбоновых кислот, что свидетельствует о перспективности разработки данных веществ и дальнейшего поиска эффективных и безопасных противопаркинсонических средств среди соединений данного класса.

Introduction

Introduction. Parkinson’s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases in the population of older patients. Even though long-term combination therapy helps to cope with the main manifestations of PD. It inevitably leads to the appearance of such side effects as drowsiness, hallucinations, dyskinesia, and many others. [12]. Therefore, the search for effective antiparkinsonian drugs devoid of the above-mentioned adverse reactions remains an urgent task of modern neuropharmacology.

The explored substances are derivatives of imidazole-4,5-dicarboxylic acid. These compounds belong to a fundamentally new class of N-methyl-D-aspartate ligands (NMDA) that are not channel blockers. Their pharmacological effect is realized due to interaction with the NMDA receptor recognition site, which, along with high efficiency, allows us to assume their higher safety, compared to previously existing channel blockers from the NMDA ligand group.

Objective

Objective. Studing of the antiparkinsonian activity of new ligands of the glutamate NMDA-receptor complex-1,2-substituted imidazole-4,5-dicarboxylic acids on an experimental model of arecoline hyperkinesis.

Materials and methods

Materials and methods. Imidazole-dicarboxylic acid derivatives (IEM2258, IEM2248, IEM2247, and IEM1574) were injected into the lateral ventricles of the mouse brain 10 minutes before arecoline in a volume of 5 µl at doses of 0.1-0.5 µmol, then the latent period, intensity, and duration of tremor were recorded. Amantadine was used as a comparison drug.

Results

Results. Preliminary administration of the studied examined substances led to a significant decrease in the intensity and duration of arecoline tremor. The highest inhibitory activity with respect to the intensity and duration of the experimental tremor was demonstrated with the introduction of the compound IEM-2247 (at a dose of 0.1-0.5 mmol, the duration of the latent period of the tremor was 1.7-2.3 times longer than the control one, respectively, the duration of the tremor decreased by 1.5 - 2.5 times).

Conclusions

Conclusions. The dose-dependent antiparkinsonian activity of imidazole-dicarboxylic acid derivatives is shown, indicating the prospects for the development of these substances and the further search for effective and safe antiparkinsonian agents among the compounds of this class.

глутаматболезнь Паркинсонаантагонисты NMDA-рецепторовпротивопаркинсоническая активностьареколингиперкинезы

glutamateParkinson’s diseaseNMDA receptor antagonistsantiparkinsonian activityarecolinehyperkinesis

References1

Chia S.J., Tan E.K., Chao Y.X. Historical Perspective: Models of Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(7):2464. https://doi.org/10.3390/ijms21072464.

Poewe W., Seppi K., Tanner C.M., Halliday G.M., Brundin P., Volkmann J. et al. Parkinson Disease. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17013. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.13.

Draoui A., El Hiba O., Aimrane A., El Khiat A., Gamrani H. Parkinson’s Disease: From Bench to Bedside. Rev Neurol (Paris). 2020;176(7–8):543– 559. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.11.002.

GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, Regional, and National Burden of Parkinson’s Disease, 1990–2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018;17(11):939–953. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30295-3.

Jankovic J., Tan E.K. Parkinson’s Disease: Etiopathogenesis and Treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(8):795–808. https://doi.org/10.1136/jnnp-2019-322338.

Tarakad A. Clinical Rating Scales and Quantitative Assessments of Movement Disorders. Neurol Clin. 2020;38(2):231–254. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2019.12.001.

Fox S.H., Katzenschlager R., Lim S.Y., Barton B., de Bie R.M.A., Seppi K. et al. International Parkinson and Movement Disorder Society EvidenceBased Medicine Review: Update on Treatments for the Motor Symptoms of Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2018;33(8):1248–1266. https://doi.org/10.1002/mds.27372.

Kulisevsky J., Oliveira L., Fox S.H. Update in Therapeutic Strategies for Parkinson’s Disease. Curr Opin Neurol. 2018;31(4):439–447. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000579.

Olanow C.W., Kieburtz K., Leinonen M., Elmer L., Giladi N., Hauser R.A. et al. A Randomized Trial of a Low-Dose Rasagiline and Pramipexole Combination (P2B001) in Early Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2017;32(5):783–789. https://doi.org/10.1002/mds.26941.

Aradi S.D., Hauser R.A. Medical Management and Prevention of Motor Complications in Parkinson’s Disease. Neurotherapeutics. 2020;17(4):1339– 1365. https://doi.org/10.1007/s13311-020-00889-4.

Chou K.L., Stacy M., Simuni T., Miyasaki J., Oertel W.H., Sethi K. et al. The Spectrum of “off” in Parkinson’s Disease: What Have We Learned over 40 Years? Parkinsonism Relat Disord. 2018;51:9–16. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.02.001.

Li B.D., Bi Z.Y., Liu J.F., Si W.J., Shi Q.Q., Xue L.P., Bai J. Adverse Effects Produced by Different Drugs Used in the Treatment of Parkinson’s Disease: A Mixed Treatment Comparison. CNS Neurosci Ther. 2017;23(10):827–842. https://doi.org/10.1111/cns.12727.

Groc L., Choquet D. Linking Glutamate Receptor Movements and Synapse Function. Science. 2020;368(6496):eaay4631. https://doi.org/10.1126/science.aay4631.

Haas K.T., Compans B., Letellier M., Bartol T.M., Grillo-Bosch D., Sejnowski T.J. et al. Pre-Post Synaptic Alignment through Neuroligin-1 Tunes Synaptic Transmission Efficiency. Elife. 2018;7:e31755. https://doi.org/10.7554/eLife.31755.

Tang A.H., Chen H., Li T.P., Metzbower S.R., MacGillavry H.D., Blanpied T.A. A Trans-Synaptic Nanocolumn Aligns Neurotransmitter Release to Receptors. Nature. 2016;536(7615):210–214. https://doi.org/10.1038/nature19058.

Vanle B., Olcott W., Jimenez J., Bashmi L., Danovitch I., IsHak W.W. NMDA Antagonists for Treating the Non-Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. Transl Psychiatry. 2018;8(1):117. https://doi.org/10.1038/s41398-018-0162-2.

Vieira M., Yong X.L.H., Roche K.W., Anggono V. Regulation of NMDA Glutamate Receptor Functions by the GluN2 Subunits. J Neurochem. 2020;154(2):121–143. https://doi.org/10.1111/jnc.14970.

Nicoll R.A., Roche K.W. Long-Term Potentiation: Peeling the Onion. Neuropharmacology. 2013;74:18–22. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.02.010.

Bhattacharya S., Ma Y., Dunn A.R., Bradner J.M., Scimemi A., Miller G.W. et al. NMDA Receptor Blockade Ameliorates Abnormalities of Spike Firing of Subthalamic Nucleus Neurons in a Parkinsonian Nonhuman Primate. J Neurosci Res. 2018;96(7):1324–1335. https://doi.org/10.1002/jnr.24230.

Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J., Menniti F.S., Vance K.M., Ogden K.K. et al. Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function. Pharmacol Rev. 2010;62(3):405–496. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451.

Hallett P.J., Standaert D.G. Rationale for and Use of NMDA Receptor Antagonists in Parkinson’s Disease. Pharmacol Ther. 2004;102(2):155–174. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2004.04.001.

Standaert D.G., Testa C.M., Young A.B., Penney J.B. Jr. Organization of N-Methyl-D-Aspartate Glutamate Receptor Gene Expression in the Basal Ganglia of the Rat. J Comp Neurol. 1994;343(1):1–16. https://doi.org/10.1002/cne.903430102.

Wang R., Reddy P.H. Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1041–1048. https://doi.org/10.3233/JAD-160763.

Parsons M.P., Raymond L.A. Extrasynaptic NMDA Receptor Involvement in Central Nervous System Disorders. Neuron. 2014;82(2):279–293. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.03.030.

Hardingham G.E., Bading H. Synaptic versus Extrasynaptic NMDA Receptor Signalling: Implications for Neurodegenerative Disorders. Nat Rev Neurosci. 2010;11(10):682–696. https://doi.org/10.1038/nrn2911.

Müller T., Kuhn W., Möhr J.D. Evaluating ADS5102 (Amantadine) for the Treatment of Parkinson’s Disease Patients with Dyskinesia. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(10):1181–1187. https://doi.org/10.1080/14656 566.2019.1612365.

Muhlack S., Müsch P., Konietzka S., Woitalla D., Przuntek H., Müller T. Impact of Oral Fast Release Amantadine on Movement Performance in Patients with Parkinson’s Disease. Pharmaceutics. 2010;2(3):313–320. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics2030313.

Müller T., Kuhn W., Quack G., Przuntek H. Intravenous Application of Amantadine and Antiparkinsonian Efficacy in Parkinsonian Patients. J Neural Transm Suppl. 1995;46:407–413. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8821076/.

Müller T., Kuhn W., Schulte T., Przuntek H. Intravenous Amantadine Sulphate Application Improves the Performance of Complex but not Simple Motor Tasks in Patients with Parkinson’s Disease. Neurosci Lett. 2003;339(1):25–28. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(02)01462-3.

Rascol O., Negre-Pages L., Damier P., Delval A., Derkinderen P., Destée A., Fabbri M. et al. Utilization Patterns of Amantadine in Parkinson’s Disease Patients Enrolled in the French COPARK Study. Drugs Aging. 2020;37(3):215– 223. https://doi.org/10.1007/s40266-019-00740-2.

Schwab R.S., England A.C. Jr, Poskanzer D.C., Young R.R. Amantadine in the Treatment of Parkinson’s Disease. JAMA. 1969;208(7):1168–1170. Available at: https://doi.org/10.1001/jama.1969.03160070046011.

Perez-Lloret S., Rascol O. Efficacy and Safety of Amantadine for the Treatment of L-DOPA-Induced Dyskinesia. J Neural Transm (Vienna). 2018;125(8):1237–1250. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1869-1.

Huot P., Johnston T.H., Koprich J.B., Fox S.H., Brotchie J.M. The Pharmacology of L-DOPA-Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease. Pharmacol Rev. 2013;65(1):171–222. https://doi.org/10.1124/pr.111.005678.

Яковлева Е.Е., Брусина М.А., Бычков Е.Р., Пиотровский Л.Б., Шабанов П.Д. Противопаркинсоническая активность новых лигандов глутаматного NMDA-рецепторного комплекса – производных имидазол-4,5- дикарбоновых кислот. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2020;19(3):41–47. https://doi.org/10.37903/vsgma.2020.3.5.

Iakovleva E.E., Brusina M.A., Bychkov E.R., Piotrovsky L.B., Shabanov P.D. Antiparkinsonian Activity of New Ligands of the Glutamate NMDAReceptor Complex – Imidazole-4,5-Dicarboxylic Acid Derivatives. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii = Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. 2020;19(3):41–47. (In Russ.) https://doi.org/10.37903/vsgma.2020.3.5.

Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, Ischemia and Excitotoxicity. Cell Calcium. 2010;47(2):122–129. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2010.01.003.

Миронова Ю.С., Жукова Н.Г., Жукова И.А., Алифирова В.М., Ижболдина О.П., Латыпова А.В. Болезнь Паркинсона и глутаматергическая система. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(5):138–142. https://doi.org/10.17116/jnevro201811851138.

Mironova Yu.S., Zhukova N.G., Zhukova I.A., Alifirova V.M., Izhboldina O.P., Latypova A.V. Parkinson’s Disease and the Glutamatergic System. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(5):138–142. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro201811851138.

Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., и др. (ред.). Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.

Mironov A.N., Bunyatyan N.D., Vasiliev A.N., Verstakova O.L., Zhuravleva M.V., Lepakhin V.K., et al. (eds.). Guidelines for Conducting Preclinical Studies of Drugs. Part 1. Moscow: Grif i K; 2012. 944 p. (In Russ.).

Ефремов О.М., Александрова И.Я., Куликов С.В., Лосев Н.А., Пиотровский Л.Б. Влияние ряда производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты на активность рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005;68(1):7–9. Режим доступа: http://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/1078.

Efremov O.M., Aleksandrova I.Ya., Kulikov S.V., Losev N.A., Piotrovsky L.B. Effect of a Number of Imidazole-4,5-Dicarboxylic Acid Derivatives on the Activity of N-M ethyl-D-Aspartic Acid (NMDA) Receptors. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2005;68(1):7–9. (In Russ.) Available at: http://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/1078.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.