medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2021-21-1-106-119medsovet-6618Research ArticleГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯGASTROENTEROLOGYРезультаты неинтервенционной наблюдательной программы «Влияние нового КОроНавируса на состояние пациентов с заболеваниями печени и желудочно-кишечного Тракта и влияние препаратов Урсодезоксихолевой кислоты и Ребамипида на течение инфекции COVID-19 (КОНТУР)»Results of the non-interventional observational program: Influence of Novel COroNavirus on the condition of patients with liver and gastrointestinal Tract diseases and the effect of Ursodeoxycholic acid drugs and Rebamipide on the course of COVID-19 infection (CONTUR)https://orcid.org/0000-0002-0532-9126ТихоновИ. Н.TikhonovI. N.

Тихонов Игорь Николаевич, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и  гепатологии, врач-гастроэнтеролог отделения гепатологии

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Igor N. Tikhonov, Teaching Assistant of Department of Internal Diseases Propedeutics, Gastroenterology and Hepatology, Gastroenterologist, Department of Hepatology, V. Vasilenko Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatology

1, Bldg. 1, Pogodinskaya St., Moscow, 119991

antihbs@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6815-6015ИвашкинВ. Т.IvashkinV. T.

Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАН, д.м.н., профессор, главный внештатный специалист-гастроэнтеролог Министерства здравоохранения РФ, президент Российского общества по изучению печени Российской гастроэнтерологической ассоциации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии, директор Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Vladimir T. Ivashkin, Acad. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief External Gastroenterologist of the Ministry of Health of Russia, the President of the Russian Society for the Study of the Liver, Russian Gastroenterological Association, Head of Department of Internal Diseases Propedeutics, Gastroenterology and Hepatology, Director

1, Bldg. 1, Pogodinskaya St., Moscow, 119991

kont07@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5939-1032ЖарковаМ. С.ZharkovaM. S.

Жаркова Мария Сергеевна, к.м.н., заведующая отделением гепатологии, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Maria S. Zharkova, Cand. Sci. (Med.), Head of Department of Hepatology, V. Vasilenko Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatology

1, Bldg. 1, Pogodinskaya St., Moscow, 119991

zharkovamria@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8913-140XМаевскаяМ. В.MaevskayaM. V.

Маевская Марина Викторовна, д.м.н., профессор, врач лечебно-диагностического отделения №3, Университетская клиническая больница №2

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Marina V. Maevskaya, Dr. Sci. (Med.), Professor, Physician of Diagnostic and Treatment Department No. 3

1, Bldg. 1, Pogodinskaya St., Moscow, 119991

mvmaevskaya@me.comhttps://orcid.org/0000-0001-9888-768XКолотееваС. Н.KoloteevaS. N.

Колотеева Светлана Николаевна, врач-терапевт

680510, Хабаровский край, с. Тополево, ул. Школьная, д. 8, лит. А

Svetlana N. Koloteeva, General Physician

8, letter A, School St., Topolevo, Khabarovsk Region, 680510

svetysik2103shab@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5922-2271СарсенбаеваА. С.SarsenbaevaA. S.

Сарсенбаева Айман Силкановна, д.м.н., главный внештатный гастроэнтеролог Управления здравоохранения администрации г. Челябинска, профессор кафедры терапии

454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64

 

Aiman S. Sarsenbaeva, Dr. Sci. (Med.), Chief External Gastroenterologist of Chelyabinsk Health Care Authority, Professor of Therapy Department

64, Vorovskiy St., Chelyabinsk, 454092

aiman-ss@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9343-4005ТкаченкоЛ. И.TkachenkoL I.

Ткаченко Лариса Ивановна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней и фтизиатрии

355017, Ставрополь, ул. Мира, д. 310

Larisa I. Tkachenko, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of Department of Infectious Diseases and Phthisiology

310, Mirа St., Stavropol, 355017

larisa308@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8747-2876АроноваО. В.AronovaO. V.

Аронова Ольга Викторовна, к.м.н., врач-гастроэнтеролог

129090, Москва, Грохольский пер., д. 31

Olga V. Aronova, Cand. Sci. (Med.), Gastroenterologist, Polyclinic No. 3 

31, Grokholsky Lane, Moscow, 129090

olga-aronova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1323-1751ЦветаеваЕ. К.TsvetaevaE. K.

Цветаева Екатерина Кирилловна, аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии; врач ультразвуковой диагностики, заведующая отделением ультразвуковой диагностики

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1; 141100, Московская обл., Щёлково, ул. Парковая, д. 10

Ekaterina K. Tsvetaeva, Postgraduate Student, Department of Internal Diseases Propedeutics;  Ultrasonic Medical Investigation Specialist

1, Bldg. 1, Pogodinskaya St., Moscow, 119991; 10, Parkovaya St., Shchelkovo, Moscow Region, 141100

vrachiska89@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7681-6423ТрофимовскаяН. И.TrofimovskayaN I.

Трофимовская Наталья Игоревна, аспирант кафедры внутренних болезней, врач-гастроэнтеролог

119192, Москва, Ломоносовский пр., д. 27, корп. 1

Natalia I. Trofimovskaya, Postgraduate Student, Department of Internal Diseases, Gastroenterologist

1, Lenin Hills, Moscow, 119991

n.trofimovskaya@mail.ruПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationХабаровская районная больница №24РоссияKhabarovsk Regional Hospital No. 24Russian FederationЮжно-Уральский государственный медицинский университетРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian FederationСтавропольский государственный медицинский университетРоссияStavropol State Medical UniversityRussian FederationПоликлиника №3 Управления делами Президента Российской ФедерацииРоссияOutpatient Clinic No. 3, Administrative Department of the President of the Russian FederationRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Щёлковская областная больницаРоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Shchelkovo Regional HospitalRussian FederationМосковский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation202107012022021-1106119Copyright © Тихонов И.Н., Ивашкин В.Т., Жаркова М.С., Маевская М.В., Колотеева С.Н., Сарсенбаева А.С., Ткаченко Л.И., Аронова О.В., Цветаева Е.К., Трофимовская Н.И., 20222022Тихонов И.Н., Ивашкин В.Т., Жаркова М.С., Маевская М.В., Колотеева С.Н., Сарсенбаева А.С., Ткаченко Л.И., Аронова О.В., Цветаева Е.К., Трофимовская Н.И.Tikhonov I.N., Ivashkin V.T., Zharkova M.S., Maevskaya M.V., Koloteeva S.N., Sarsenbaeva A.S., Tkachenko L.I., Aronova O.V., Tsvetaeva E.K., Trofimovskaya N.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6618Введение

Введение. Течение и исход инфекции COVID-19 при заболеваниях печени и органов ЖКТ остаются мало изученными. В статье представлена мультицентровая неинтервенционная наблюдательная программа, проведенная Российским обществом по изучению печени.

Цель исследования – изучить связь между COVID-19 и поражением печени и органов ЖКТ, оценить влияние терапии препаратами УДХК и ребамипидом на течение и исход COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 460 больных, из них 46% пациентов имеют заболевания ЖКТ и печени. Часть пациентов получали ребамипид и УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела с последующей оценкой клинико-лабораторной картины.

Результаты

Результаты. В исследуемой группе отмечалось более тяжелое поражение легких и течение инфекции. Выделено три фенотипа поражения ЖКТ: диспепсический, диарейный и  болевой. Последний чаще встречался у  пациентов с  заболеваниями ЖКТ. Поражение печени встречалось у 87% пациентов с COVID-19 (из них 44% – с анамнезом заболевания печени). Повышение АЛТ и АСТ чаще регистрировалось у пациентов с ожирением и сахарным диабетом и коррелировало с тяжестью инфекции. Выявлена обратная связь между уровнем альбумина и смертельным исходом, и переводом на ИВЛ. Терапия ребамипидом даже в течение 5 дней приводит к уменьшению диареи и боли в животе (р < 0,00001 и p = 0,002), снижению уровня маркёров системного воспаления (СРБ и ферритина, p >< 0,00001). Применение УДХК приводит к снижению показателей системного воспаления, ферритина, и ассоциировано с достоверным снижением/нормализацией активности АЛТ (p >< 0,00001). Выводы. У пациентов с заболеваниями ЖКТ и печени COVID-19 протекает тяжелее, симптомы поражения ЖКТ могут преобладать в клинической картине. Тяжесть поражения печени коррелирует с тяжестью COVID-19 и неблагоприятным прогнозом. Ребамипид уменьшает диарею и боль в животе. УДХК предупреждает или уменьшает поражение печени при COVID-19. Оба препарата приводят к снижению уровня маркёров системного воспаления.>< 0,00001 и p = 0,002), снижению уровня маркёров системного воспаления (СРБ и ферритина, p < 0,00001). Применение УДХК приводит к снижению показателей системного воспаления, ферритина, и ассоциировано с достоверным снижением/нормализацией активности АЛТ (p >< 0,00001). Выводы. У пациентов с заболеваниями ЖКТ и печени COVID-19 протекает тяжелее, симптомы поражения ЖКТ могут преобладать в клинической картине. Тяжесть поражения печени коррелирует с тяжестью COVID-19 и неблагоприятным прогнозом. Ребамипид уменьшает диарею и боль в животе. УДХК предупреждает или уменьшает поражение печени при COVID-19. Оба препарата приводят к снижению уровня маркёров системного воспаления. ><  0,00001). Применение УДХК приводит к снижению показателей системного воспаления, ферритина, и ассоциировано с достоверным снижением/нормализацией активности АЛТ (p <  0,00001).

Выводы

Выводы. У пациентов с заболеваниями ЖКТ и печени COVID-19 протекает тяжелее, симптомы поражения ЖКТ могут преобладать в клинической картине. Тяжесть поражения печени коррелирует с тяжестью COVID-19 и неблагоприятным прогнозом. Ребамипид уменьшает диарею и боль в животе. УДХК предупреждает или уменьшает поражение печени при COVID-19. Оба препарата приводят к снижению уровня маркёров системного воспаления.

Intriduction

Intriduction. The course and outcome of COVID-19 infection in patients with liver and gastrointestinal tract diseases remain poorly understood. The article presents a multicenter non-interventional observational program conducted by the Russian Society for the Study of the Liver.

Aim

Aim. To study the relationship between COVID-19 and injuries of gastrointestinal tract and liver, to assess the effect of therapy with UDCA and Rebamipide on the course and outcome of COVID-19 infection. Materials and methods. 460 patients were enrolled in the study, of which 46% were patients with gastrointestinal and liver diseases. Some patients received Rebamipide and UDCA at a dose of 15 mg/kg body weight, followed by assessment of the clinical and laboratory parameters.

Results

Results. In the study group, more severe lung injury and the course of infection were observed. The investigators detected three phenotypes of gastrointestinal tract injury: dyspeptic, diarrheal and painful. The latter was more common in patients with gastrointestinal diseases. Liver injury occurred in 87% of patients with COVID-19 (of which 44% had a history of liver disease). Increased ALT and AST were more often recorded in patients with obesity and diabetes mellitus and correlated with the severity of the infection. An inverse relationship was found between the albumin level and death and transfer to mechanical ventilation. At least 5-day Rebamipide therapy leads to reduction of diarrhea and abdominal pain (p < 0.00001 and p = 0.002), decrease in the levels of systemic inflammatory markers (CRP and ferritin, p<0.00001). The use of UDCA leads to a decrease of the systemic inflammation markers: ferritin and is associated with a significant decrease/normalization of ALT levels (p < 0.00001).

Conclusions

Conclusions. In patients with diseases of the gastrointestinal tract and liver, COVID-19 develops in a more severe form and symptoms of gastrointestinal tract injury may prevail in the clinical picture. The severity of liver injury correlates with the severity of COVID-19 and a poor prognosis. Rebamipide reduces diarrhea and abdominal pain. UDCA prevents or reduces liver injury in COVID-19 infection. Both drugs reduce the level of systemic inflammation markers.

коронавирусCOVID-19желудочно-кишечный трактпеченьальбуминребамипидурсодезоксихолевая кислотаcoronavirusCOVID-19gastrointestinal tractliveralbuminrebamipideursodeoxycholic acidЗаказчиком и спонсором исследования выступило ЗАО «ПРО.МЕД.ЦС Маркетинг» по поручению компании “PRO.MED.CS Praha a.s.”.ReferencesMishra S.K., Tripathi T. One year update on the COVID-19 pandemic: Where are we now? Acta Trop. 2021;214:105778. Available at: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/33253656/.Mishra S.K., Tripathi T. One year update on the COVID-19 pandemic: Where are we now? Acta Trop. 2021;214:105778. Available at: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/33253656/.Stasi C., Fallani S., Voller F., Silvestri C. Treatment for COVID-19: An overview. Eur J Pharmacol. 2020;889:173644. https://doi.org/10.1016/j. ejphar.2020.173644.Stasi C., Fallani S., Voller F., Silvestri C. Treatment for COVID-19: An overview. Eur J Pharmacol. 2020;889:173644. https://doi.org/10.1016/j. ejphar.2020.173644.Mohamed K., Yazdanpanah N., Saghazadeh A., Rezaei N. Computational drug discovery and repurposing for the treatment of COVID-19: A systematic review. Bioorg Chem. 2021;106:104490. https://doi.org/10.1016/j. bioorg.2020.104490.Saghazadeh A., Rezaei N. Computational drug discovery and repurposing for the treatment of COVID-19: A systematic review. Bioorg Chem. 2021;106:104490. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104490.Toor S.M., Saleh R., Sasidharan N.V., Taha R.Z., Elkord E. T-cell responses and therapies against SARS-CoV-2 infection. Immunology. 2021;162(1):30–43. https://doi.org/10.1111/imm.13262.Toor S.M., Saleh R., Sasidharan N.V., Taha R.Z., Elkord E. T-cell responses and therapies against SARS-CoV-2 infection. Immunology. 2021;162(1):30–43. https://doi.org/10.1111/imm.13262.Majumder J., Minko T. Recent Developments on Therapeutic and Diagnostic Approaches for COVID-19. AAPS J. 2021;23(1):14. https://doi. org/10.1208/s12248-020-00532-2.Majumder J., Minko T. Recent Developments on Therapeutic and Diagnostic Approaches for COVID-19. AAPS J. 2021;23(1):14. https://doi. org/10.1208/s12248-020-00532-2.Echeverría-Esnal D., Martin-Ontiyuelo C., Navarrete-Rouco M.E., Cuscó M.D.N., Ferrández O., Horcajada J.P., Grau S. Azithromycin in the treatment of COVID-19: a review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(2):147–163. https://doi.org/10.1080/14787210.2020.1813024.Echeverría-Esnal D., Martin-Ontiyuelo C., Navarrete-Rouco M.E., Cuscó M.D.N., Ferrández O., Horcajada J.P., Grau S. Azithromycin in the treatment of COVID-19: a review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(2):147–163. https://doi.org/10.1080/14787210.2020.1813024.Fiolet T., Guihur A., Rebeaud M.E., Mulot M., Peiffer-Smadja N., MahamatSaleh Y. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021;27(1):19–27. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022.Fiolet T., Guihur A., Rebeaud M.E., Mulot M., Peiffer-Smadja N., MahamatSaleh Y. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021;27(1):19–27. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022.Xu L., Liu J., Lu M., Yang D., Zheng X. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. 2020;40(5):998–1004. https://doi. org/10.1111/liv.14435.Xu L., Liu J., Lu M., Yang D., Zheng X. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. 2020;40(5):998–1004. https://doi. org/10.1111/liv.14435.Hundt M.A., Deng Y., Ciarlegio M.M., Nathanson M.H., Lim J.L. Abnormal Liver Tests in COVID-19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1,827 Patients in a Major U.S. Hospital Network. Hepatology. 2020;72(4):1169–1176. https://doi.org/10.1002/hep.31487.Hundt M.A., Deng Y., Ciarlegio M.M., Nathanson M.H., Lim J.L. Abnormal Liver Tests in COVID-19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1,827 Patients in a Major U.S. Hospital Network. Hepatology. 2020;72(4):1169–1176. https://doi.org/10.1002/hep.31487.Boettler T., Newsome P.N., Mondeli M.U., Maticic M., Cordero E., Cornberg M., Berg T. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2020;2(3):100113. https://doi. org/10.1016/j.jhepr.2020.100113.Boettler T., Newsome P.N., Mondeli M.U., Maticic M., Cordero E., Cornberg M., Berg T. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2020;2(3):100113. https://doi. org/10.1016/j.jhepr.2020.100113.Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K., Bacon S., Bates C., Morton C.E. et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;58:430–436. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K., Bacon S., Bates C., Morton C.E. et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;58:430–436. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease – what we know on 1st May 2020. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(2):267–275. https://doi.org/10.1111/apt.15813.Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease – what we know on 1st May 2020. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(2):267–275. https://doi.org/10.1111/apt.15813.Piano S., Dalbeni A., Vettore E., Benfaremo D., Mattioli M., Gambino C.G. et al. Abnormal liver function tests predict transfer to intensive care unit and death in COVID-19. Liver Int. 2020;40(10):2394–2406. https://doi. org/10.1111/liv.14565.Piano S., Dalbeni A., Vettore E., Benfaremo D., Mattioli M., Gambino C.G. et al. Abnormal liver function tests predict transfer to intensive care unit and death in COVID-19. Liver Int. 2020;40(10):2394–2406. https://doi. org/10.1111/liv.14565.Prins G.H., Olinga P. Potential implications of COVID-19 in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2020;40(10):2568. https://doi.org/10.1111/liv.14484.Prins G.H., Olinga P. Potential implications of COVID-19 in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2020;40(10):2568. https://doi.org/10.1111/liv.14484.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Зольникова О.Ю., Охлобыстин А.В., Полуэктова Е.А., Трухманов А.С. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(3):7–13. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7.Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Zolnikova O.Yu., Okhlobystin A.V., Poluektova E.A., Trukhmanov A.S. et al. New Coronavirus Infection (COVID-19) and Digestive System. Rossiyskiy zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, koloproktologii = Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Сoloproctology. 2020;30(3):7–13. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7.Ивашкин В.Т., Зольникова О.Ю., Поцхверашвили Н.Д., Кокина Н.И., Буеверова Е.Л., Седова А.В., Трухманов А.С. Перспективы применения пробиотических препаратов при острых инфекциях респираторного тракта. Пульмонология. 2019;29(5):612–619. https://doi. org/10.18093/0869-0189-2019-29-5-612-619.Ivashkin V.T., Zolnikova O.Yu., Potskhverashvili N.D., Kokina N.I., Buyeverova E.L., Sedova A.V., Trukhmanov A.S. Perspectives of treatment with probiotics in acute respiratory infections. Pulmonologiya. 2019;29(5):612–619. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189- 2019-29-5-612-619.Ивашкин В.Т., Зольникова О.Ю., Свистунов А.А., Кокина Н.И., Джахая Н.Л., Поцхверашвили Н.Д. и др. Кортикостероиды в лечении пациентов с поражением легких, обусловленным инфекцией SARS-CoV-2. Сеченовский вестник. 2020;11(2):19–28. https://doi.org/10.47093/2218-7332.2020.11.2.19-28.Ivashkin V.T., Zolnikova O.Yu., Svistunov A.A., Kokina N.I., Dzhakhaya N.L., Potskhverashvili N.D. et al. Corticosteroids in the treatment of SARSCoV-2 related lung disease. Sechenovskiy vestnik = Sechenov Medical Journal. 2020;11(2):19–28. (In Russ.) https://doi.org/10.47093/2218- 7332.2020.11.2.19-28.Donati Z.S., Agostini D., Piccoli G., Stocchi V., Sestili P. Gut Microbiota Status in COVID-19: An Unrecognized Player? Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:576551. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.576551.Donati Z.S., Agostini D., Piccoli G., Stocchi V., Sestili P. Gut Microbiota Status in COVID-19: An Unrecognized Player? Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:576551. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.576551.Aktas B., Aslim B. Gut-lung axis and dysbiosis in COVID-19. Turk J Biol. 2020;44(3):265–272. https://doi.org/10.3906/biy-2005-102.Aktas B., Aslim B. Gut-lung axis and dysbiosis in COVID-19. Turk J Biol. 2020;44(3):265–272. https://doi.org/10.3906/biy-2005-102.Cabrera D., Arab J.P., Arrese M. UDCA, NorUDCA, and TUDCA in Liver Diseases: A Review of Their Mechanisms of Action and Clinical Applications. Handb Exp Pharmacol. 2019;256:237–264. https://doi.org/10.1007/164_2019_241.Cabrera D., Arab J.P., Arrese M. UDCA, NorUDCA, and TUDCA in Liver Diseases: A Review of Their Mechanisms of Action and Clinical Applications. Handb Exp Pharmacol. 2019;256:237–264. https://doi. org/10.1007/164_2019_241.Achufusi T.G.O., Safadi A.O., Mahabadi N. Ursodeoxycholic Acid. StatPearls Publishing. 2021. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31424887/.Achufusi T.G.O., Safadi A.O., Mahabadi N. Ursodeoxycholic Acid. StatPearls Publishing. 2021. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31424887/.Munblit D., Nekliudov N.A., Bugaeva P., Blyuss O., Kislova M., Listovskaya E. et al. Stopcovid Cohort: An Observational Study of 3,480 Patients Admitted to the Sechenov University Hospital Network in Moscow City for Suspected COVID-19 Infection. Clin Infect Dis. 2020:73(1):1–11. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1535.Munblit D., Nekliudov N.A., Bugaeva P., Blyuss O., Kislova M., Listovskaya E. et al. Stopcovid Cohort: An Observational Study of 3,480 Patients Admitted to the Sechenov University Hospital Network in Moscow City for Suspected COVID-19 Infection. Clin Infect Dis. 2020:73(1):1–11. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1535.Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–1720. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–1720. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.Metawea M.I., Walid I.Y. COVID 19 and liver: An A–Z literature review. Dig Liver Dis. 2020;53(2):146–152. https://doi.org/10.1016/j.dld.2020.09.010.Metawea M.I., Walid I.Y. COVID 19 and liver: An A–Z literature review. Dig Liver Dis. 2020;53(2):146–152. https://doi.org/10.1016/j.dld.2020.09.010.Sirivongrangson P., Kulvichit W., Payungporn S., Pisitkun T., Chindamporn A., Peerapornratana S. et al. Endotoxemia and circulating bacteriome in severe COVID-19 patients. Intensive Care Med Exp. 2020;8(1):72. https://doi. org/10.1186/s40635-020-00362-8.Sirivongrangson P., Kulvichit W., Payungporn S., Pisitkun T., Chindamporn A., Peerapornratana S. et al. Endotoxemia and circulating bacteriome in severe COVID-19 patients. Intensive Care Med Exp. 2020;8(1):72. https://doi. org/10.1186/s40635-020-00362-8.Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):428–430. https://doi. org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1.Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):428–430. https://doi. org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1.Marjot T., Webb G.J., Barritt A.S. 4th, Moon A.M., Stamataki Z., Wong V.W., Barnes E. COVID-19 and liver disease: mechanistic and clinical perspectives. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):348–364. https://doi. org/10.1038/s41575-021-00426-4.Marjot T., Webb G.J., Barritt A.S. 4th, Moon A.M., Stamataki Z., Wong V.W., Barnes E. COVID-19 and liver disease: mechanistic and clinical perspectives. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):348–364. https://doi. org/10.1038/s41575-021-00426-4.Cha M.H., Regueiro M., Sandhu D.S. Gastrointestinal and hepatic manifestations of COVID-19: A comprehensive review. World J Gastroenterol. 2020;26(19):2323–2332. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i19.2323.Cha M.H., Regueiro M., Sandhu D.S. Gastrointestinal and hepatic manifestations of COVID-19: A comprehensive review. World J Gastroenterol. 2020;26(19):2323–2332. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i19.2323.Lei H.Y., Ding Y.H., Nie K., Dong Y.M., Xu J.H., Yang M.L. et al. Potential effects of SARS-CoV-2 on the gastrointestinal tract and liver. Biomed Pharmacother. 2021;133:111064. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111064.Lei H.Y., Ding Y.H., Nie K., Dong Y.M., Xu J.H., Yang M.L. et al. Potential effects of SARS-CoV-2 on the gastrointestinal tract and liver. Biomed Pharmacother. 2021;133:111064. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111064.Trottein F., Sokol H. Potential Causes and Consequences of Gastrointestinal Disorders during a SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep. 2020;32(3):107915. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107915.Trottein F., Sokol H. Potential Causes and Consequences of Gastrointestinal Disorders during a SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep. 2020;32(3):107915. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107915.Zhong P., Xu J., Yang D., Shen Y., Wang L., Feng Y. et al. COVID-19-associated gastrointestinal and liver injury: clinical features and potential mechanisms. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):256. https://doi.org/10.1038/ s41392-020-00373-7.Zhong P., Xu J., Yang D., Shen Y., Wang L., Feng Y. et al. COVID-19- associated gastrointestinal and liver injury: clinical features and potential mechanisms. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):256. https://doi. org/10.1038/s41392-020-00373-7.Никитин И.Г., Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г., Тотолян Г.Г. Поражение печени при COVID-19: два клинических наблюдения. Альманах клинической медицины. 2020;48(6):412–421. https://doi. org/10.18786/2072-0505-2020-48-053.Nikitin I.G., Ilchenko L.Yu., Fedorov I.G., Totolyan G.G. Liver injury in COVID-19: two clinical cases. Almanakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine. 2020;48(6):412–421. (In Russ.) https://doi. org/10.18786/2072-0505-2020-48-053.Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г., Федоров И.Г. COVID-19 и поражение печени. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(3):188–197. https://doi. org/10.20514/2226-6704-2020-10-3-188-197.Ilchenko L.Yu., Nikitin I.G., Fedorov I.G. COVID-19 and Liver Damage. Arkhiv vnutrenney meditsiny = The Russian Archives of Internal Medicine. 2020;10(3):188–197. (In Russ.) https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020- 10-3-188-197.Винокуров А.С., Никифорова М.В., Оганесян А.А., Винокурова О.О., Юдин А.Л., Юматова Е.А. COVID-19. Поражение печени – особенности визуализации и возможные причины. Медицинская визуализация. 2020;24(3):26–36. https://doi.org/10.24835/1607-0763-2020-3-26-36.Vinokurov A.S., Nikiforova M.V., Oganesyan A.A., Vinokurova O.O., Yudin A.L., Yumatova E.A. COVID-19. Liver damage – visualisation features and possibles causes. Meditsinskaya vizualizatsiya = Medical Visualization. 2020;24(3): 26–36. (In Russ.) https://doi.org/10.24835/1607-0763-2020-3-26-36.Nardo A.D., Schneeweiss-Gleixner M., Bakail M., Dixon E.D., Lax S.F., Trauner M. Pathophysiological mechanisms of liver injury in COVID-19. Liver Int. 2021;41(1):20–32. https://doi.org/10.1111/liv.14730.Nardo A.D., Schneeweiss-Gleixner M., Bakail M., Dixon E.D., Lax S.F., Trauner M. Pathophysiological mechanisms of liver injury in COVID-19. Liver Int. 2021;41(1):20–32. https://doi.org/10.1111/liv.14730.Yadav D.K., Singh A., Zhang Q., Bai X., Zhang W., Yadav R.K. et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2021;70(4):807–809. http://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072.Yadav D.K., Singh A., Zhang Q., Bai X., Zhang W., Yadav R.K. et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2021;70(4):807–809. http://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072.Cichoż-Lach H., Michalak A. Liver injury in the era of COVID-19. World J Gastroenterol. 2021;27(5):377–390. https://doi.org/10.3748/wjg.v27.i5.377.Cichoż-Lach H., Michalak A. Liver injury in the era of COVID-19. World J Gastroenterol. 2021;27(5):377–390. https://doi.org/10.3748/wjg.v27.i5.377.Kunutsor S.K., Laukkanen J.A. Markers of liver injury and clinical outcomes in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2021;82(1):159–198. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.045.Kunutsor S.K., Laukkanen J.A. Markers of liver injury and clinical outcomes in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2021;82(1):159–198. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.045.Balasubramaniyan V. SARS-CoV-2 infection and the gut-liver axis. J of Digest Dis. 2020;21(12):687–695. Available at: https://www.researchgate.net/publication/344955926_SARS-CoV-2_infection_and_the_gut-liver_axis.Balasubramaniyan V. SARS-CoV-2 infection and the gut-liver axis. J of Digest Dis. 2020;21(12):687–695. Available at: https://www.researchgate.net/publication/344955926_SARS-CoV-2_infection_and_the_gut-liver_axis.Li J., Fan J.G. Characteristics and Mechanism of Liver Injury in 2019 Coronavirus Disease. J Clin Transl Hepatol. 2020;8(1):13–17. https://doi. org/10.14218/JCTH.2020.00019.Li J., Fan J.G. Characteristics and Mechanism of Liver Injury in 2019 Coronavirus Disease. J Clin Transl Hepatol. 2020;8(1):13–17. https://doi.org/10.14218/JCTH.2020.00019.Serviddio G., Villani R., Stallone G., Scioscia G., Foschino-Barbaro M.P., Lacedonia D. Tocilizumab and liver injury in patients with COVID-19. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820959183. https://doi. org/10.1177/1756284820959183.Serviddio G., Villani R., Stallone G., Scioscia G., Foschino-Barbaro M.P., Lacedonia D. Tocilizumab and liver injury in patients with COVID-19. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820959183. https://doi. org/10.1177/1756284820959183.Cai Q., Huang D., Yu H., Zhu Z., Xia Z., Su Y. et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020;73(3):566–574. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.006.Cai Q., Huang D., Yu H., Zhu Z., Xia Z., Su Y. et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020;73(3):566–574. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2020.04.006.Serviddio G., Villani R., Stallone G., Scioscia G., Foschino-Barbaro M.P., Lacedonia D. Tocilizumab and liver injury in patients with COVID-19. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820959183. https://doi. org/10.1177/1756284820959183.Serviddio G., Villani R., Stallone G., Scioscia G., Foschino-Barbaro M.P., Lacedonia D. Tocilizumab and liver injury in patients with COVID-19. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820959183. https://doi. org/10.1177/1756284820959183.Cai Q., Huang D., Yu H., Zhu Z., Xia Z., Su Y. et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020;73(3):566–574. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2020.04.006.Cai Q., Huang D., Yu H., Zhu Z., Xia Z., Su Y. et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020;73(3):566–574. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2020.04.006.Johnson A.S., Fatemi R., Winlow W. SARS-CoV-2 Bound Human Serum Albumin and Systemic Septic Shock. Front Cardiovasc Med. 2020;7:153. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00153.Johnson A.S., Fatemi R., Winlow W. SARS-CoV-2 Bound Human Serum Albumin and Systemic Septic Shock. Front Cardiovasc Med. 2020;7:153. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00153.Li J, Li M., Zheng S., Li M., Zhang M., Sun M. et al. Plasma albumin levels predict risk for nonsurvivors in critically ill patients with COVID-19. Biomarkers in Medicine. 2020;14(10):827–837. https://doi.org/10.2217/bmm-2020-0254.Li J, Li M., Zheng S., Li M., Zhang M., Sun M. et al. Plasma albumin levels predict risk for nonsurvivors in critically ill patients with COVID-19. Biomarkers In Medicine. 2020;14(10):827–837. https://doi.org/10.2217/bmm-2020-0254.Violi F., Cangemi R., Romiti G.F., Ceccarelli G., Oliva A., Alessandri F. et al. Is Albumin Predictor of Mortality in COVID-19? Antioxid Redox Signal. 2021;35(2):139–142. https://doi.org/10.1089/ars.2020.8142.Violi F., Cangemi R., Romiti G.F., Ceccarelli G., Oliva A, Alessandri F. et al. Is Albumin Predictor of Mortality in COVID-19? Antioxid Redox Signal. 2021;35(2):139–142. https://doi.org/10.1089/ars.2020.8142.Abdulrab S., Al-Maweri S., Halboub E. Ursodeoxycholic acid as a candidate therapeutic to alleviate and/or prevent COVID-19-associated cytokine storm. Med Hypotheses. 2020;143:109897. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109897.Abdulrab S., Al-Maweri S., Halboub E. Ursodeoxycholic acid as a candidate therapeutic to alleviate and/or prevent COVID-19-associated cytokine storm. Med Hypotheses. 2020;143:109897. https://doi.org/10.1016/j. mehy.2020.109897.Niu E., Xu X., Zhang R., Lingling S. Ursodeoxycholic acid stimulates alveolar fluid clearance in LPS‐induced pulmonary edema via ALX/cAMP/PI3K pathway. J Cell Physiol. 2019;234(11):20057–20065. https://doi.org/10.1002/jcp.28602.Niu E., Xu X., Zhang R., Lingling S. Ursodeoxycholic acid stimulates alveolar fluid clearance in LPS‐induced pulmonary edema via ALX/cAMP/PI3K pathway. J Cell Physiol. 2019;234(11):20057–20065. https://doi. org/10.1002/jcp.28602.Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Гоник М.И. Применение ребамипида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2020;92(4):98–104. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.04.000568.Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Gonik M.I. Rebamipide using in gastroesophageal reflux disease treatment. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive. 2020;92(4):98–104. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/00403660. 2020.04.000568.Мороз Е.В., Каратеев А.Е. Ребамипид: эффективная медикаментозная профилактика нпвп-энтеропатии возможна. Современная ревматология. 2016;10(4):97–105. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2016-4-97-105.Moroz E.V., Karateev A.E. Rebamipide: effective drug prevention of nsaid enteropathy is possible. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(4):97–105. (In Russ.) https://doi. org/10.14412/1996-7012-2016-4-97-105.Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: A gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;4(3):261–270. https://doi.org/10.1586/egh.10.25.Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: A gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;4(3):261–270. https://doi.org/10.1586/egh.10.25.Андреев Д.Н., Маев И.В. Ребамипид: доказательная база применения в гастроэнтерологии. Терапевтический архив. 2020;92(12):97–104. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200455.Andreev D.N., Maev I.V. Rebamipide: evidence base for use in gastroenterology. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive. 2020;92(12):97–104. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200455.Андреев Д.Н., Кулиева А.К. Механизмы действия ребамипида: систематизация литературных данных. Consilium Medicum. 2020;22(8):41–45. https://doi.org/10.26442/20751753.2020.8.200373.Andreev D.N., Kulieva A.K. Mechanisms of action of rebamipide: systematic review. Consilium Medicum. 2020;22(8):41–45. (In Russ.) https://doi.org/10. 26442/20751753.2020.8.200373.Lijima К., Ichikawa T., Okada S., Ogawa M., Koike T., Ohara S., Shimosegawa T. Rebamipide, a cytoprotective drug, increases gastric mucus secretion in human: evaluations with endoscopic gastrin test. Dig Dis Sci. 2009;54(7):1500–1507. https://doi.org/10.1007/s10620-008-0507-4.Lijima К., Ichikawa T., Okada S., Ogawa M., Koike T., Ohara S., Shimosegawa T. Rebamipide, a cytoprotective drug, increases gastric mucus secretion in human: evaluations with endoscopic gastrin test. Dig Dis Sci. 2009;54(7):1500–1507. https://doi.org/10.1007/s10620-008-0507-4.Maslennikov R., Poluektova E., Ivashkin V., Svistunov A. Diarrhoea in adults with coronavirus disease – beyond incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis (Lond). 2021;53(5):348–360. https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1885733.Maslennikov R., Poluektova E., Ivashkin V., Svistunov A. Diarrhoea in adults with coronavirus disease – beyond incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis (Lond). 2021;53(5):348–360. https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1885733.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.