medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-2-8-14medsovet-6722Research ArticleЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯCEREBROVASCULAR DISEASESНейровоспаление головного мозга при инсульте у пациентов с сахарным диабетом 2-го типаNeuroinflammation of the brain in stroke in patients with type 2 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0002-6484-286XЯнишевскийС. Н.YanishevskiyS. N.

 д.м.н., профессор кафедры нервных болезней; заведующий научно-исследовательской лабораторией неврологии и нейрореабилитации

194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

191014, Россия, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 12

 Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Nervous Diseases; Head of the Research Laboratory of Neurology and Neurorehabilitation

6, Akademik Lebedev St., St Petersburg, 194044, Russia

12, Mayakovsky St., St Petersburg, 191014, Russia 

stasya71@icloud.comhttps://orcid.org/0000-0003-3562-1029ОнищенкоЛ. С.OnishchenkoL. S.

 к.б.н., старший научный сотрудник научного центра

194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

 Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher of the Scientific Center

6, Akademik Lebedev St., St Petersburg, 194044, Russia 

ludonis1947@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9671-462XГневышевЕ. Н.GnevyshevE. N.

 к.м.н., начальник неврологического отделения; доцент кафедры психофизиологии, 

192171, Россия, Санкт-Петербург, ул. Цимбалина, д. 13

199226, Россия, Санкт-Петербург, Галерный проезд, д. 3

 Cand. Sci. (Med.), Head of the Neurological Department; Associate Professor of the Department of Psychophysiology

13, Tsimbalin St., St Petersburg, 192171

3, Galerniy Proezd, St Petersburg, 199226, Russia 

evg-gnevyshev@yandex.ruГайковаО. Н.GaikovaO. N.

 д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник

192019, Россия, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

 Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher

1, Bekhterev St., St Petersburg, 1192019, Russia 

ludonis1947@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8435-7562ЯковлевЕ. В.YakovlevE. V.

 к.м.н., заведующий неврологическим отделением; доцент кафедры фундаментальных медицинских дисциплин; исполняющий обязанности заведующего кафедрой психофизиологии

190121, Россия, Санкт-Петербург, ул. Садовая, д. 126

105005, Россия, Москва, ул. Радио, д. 10а, стр. 1

199226, Россия, СанктПетербург, Галерный проезд, д. 3 

 Cand. Sci. (Med.), Head of the Neurological Department; Acting Head of the Department of Psychophysiology; Associate Professor of the Departmentof Fundamental Medical Disciplines

126, Sadovaya St., St Petersburg, 190121

3, Galerniy Proezd, St Petersburg, 199226, Russia

10а, Bldg. 1, Radio St., Moscow, 105005, Russia 

vmeda-ev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2661-3759СмирновА. А.SmirnovA. A.

 к.м.н., доцент, заведующий кафедрой фундаментальных медицинских дисциплин

105005, Россия, Москва, ул. Радио, д. 10а, стр. 1

 Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Fundamental Medical Disciplines

10а, Bldg. 1, Radio St., Moscow, 105005, Russia 

savmeda@yandex.ruВоенно-медицинская академия имени С.М. Кирова; Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова, Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. АлмазоваРоссияMilitary Medical Academy named after S.M. Kirov; Russian Research Neurosurgical Institute named after Professor A.L. Polenov, Almazov National Medical Research CenterRussian FederationВоенно-медицинская академия имени С.М. КироваРоссияMilitary Medical Academy named after S.M. KirovRussian Federation3-й Военный госпиталь войск национальной гвардии Российской Федерации; Институт прикладного психоанализа и психологии, Университет при Межпарламентской Ассамблее ЕврАзЭСРоссия3rd Military Hospital of the National Guard Troops of the Russian Federation; Russia Institute of Applied Psychoanalysis and Psychology, University under the Interparliamentary Assembly of the EurAsECRussian FederationНаучно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентстваРоссияScientific and Clinical Center of Toxicology named after Academician S.N. Golikov Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationМедицинский центр «Адмиралтейские верфи»; Московский государственный областной университет; Институт прикладного психоанализа и психологии, Университет при Межпарламентской Ассамблее ЕврАзЭСРоссияMedical Center “Admiralteyskie Verfi”; Institute of Applied Psychoanalysis and Psychology, University under the Interparliamentary Assembly of the EurAsEC; Moscow State Regional UniversityRussian FederationМосковский государственный областной университетРоссияMoscow State Regional UniversityRussian Federation20221003202202814Copyright © Янишевский С.Н., Онищенко Л.С., Гневышев Е.Н., Гайкова О.Н., Яковлев Е.В., Смирнов А.А., 20222022Янишевский С.Н., Онищенко Л.С., Гневышев Е.Н., Гайкова О.Н., Яковлев Е.В., Смирнов А.А.Yanishevskiy S.N., Onishchenko L.S., Gnevyshev E.N., Gaikova O.N., Yakovlev E.V., Smirnov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6722

Введение. В структуре общей смертности населения церебральный инсульт занимает второе место и лидирует среди причин инвалидизации. Несмотря на огромное число пациентов с диабетом и инсультом, механизмы, лежащие в основе такой предрасположенности, остаются малоизученными. Морфологические изменения головного мозга при диабет-индуцированном нейровоспалении практически нигде не описаны.Цель. Установить закономерность патоморфологических изменений головного мозга, ассоциированных с нейровоспалением, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших инсульт.Материалы и методы. На секционном материале исследованы изменения головного мозга и артерий у 27 умерших от инсульта (6 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 60 до 97 лет, средний возраст 75 ± 7,2 года, имевших сахарный диабет 2-го типа, группу сравнения составили 32 умерших от инсульта (14 мужчин, 18 женщин) с дисциркуляторной энцефалопатией без СД в возрасте от 42 до 100 лет (средний возраст – 68,5 ± 14,2 года). Выполнено светооптическое и электронномикроскопическое исследование головного мозга, иммуногистохимические реакции: непрямая иммунопероксидазная реакция с глиофибриллярным белком, виментином и маркерами иммунофенотипирования макрофагов – CD-68, CD-163, CD-21, CD-23, CD-11c, HAM.Результаты. Установлено, что нейровоспаление характеризуется макрофагально-микроглиальной активацией, проникновением антигенпрезентирующих клеток через поврежденный гематоэнцефалический барьер, поражением нейронального и глиального клеточных пулов. Выявлена выраженная макрофагальная инфильтрация при помощи иммуногистохимических методов исследования с СD-68. Периваскулярно располагаются макрофаги моноцитарного ряда и антигенпрезентирующие клетки, мигрирующие через поврежденный гематоэнцефалический барьер и экспрессирующие рецептор CD-11c. Наблюдается феномен смены фенотипа макрофагов с М2-типа, обладающих саногенетической активностью, на М1-тип, ответственный за воспалительное повреждение.Выводы. Выраженная инфильтрация ткани головного мозга у пациентов с инсультом при сахарном диабете 2-го типа как резидентными макрофагами, так и макрофагами моноцитарного ряда ассоциирована с прогрессирующим нейровоспалением.

Introduction. In the structure of the total mortality of the population, cerebral stroke ranks second and leads among the causes of disability. Despite the huge number of patients with diabetes and stroke, the mechanisms underlying this predisposition remain poorly understood. Morphological changes of the brain in diabetes-induced neuroinflammation are practically not described anywhere.Objective. To establish the patterns of pathomorphological changes of the brain associated with neuroinflammation in patients with type 2 diabetes mellitus who have suffered a stroke.Materials and methods. On the sectional material, changes in the brain and arteries were studied in 27 stroke deaths (6 men and 21 women), aged 60 to 97 years, average age 75 ± 7.2 years, who had type 2 diabetes mellitus, the comparison group consisted of 32 stroke deaths (14 men, 18 women) with dyscirculatory encephalopathy without type 2 diabetes aged 42 to 100 years (average age 68.5 ± 14.2 years). Light-optical and electron microscopic examination of the brain, immunohistochemical reactions were performed: indirect immunoperoxidase reaction with gliofibrillary protein, vimentin and macrophage immunophenotyping markers – CD-68, CD-163, CD-21, CD-23, CD-11c, HAM.Results. It has been established that neuroinflammation is characterized by macrophage-microglial activation, penetration of antigen-presenting cells through the damaged blood-brain barrier, damage to neuronal and glial cell pools. Pronounced macrophage infiltration was revealed using immunohistochemical methods of investigation with CD-68. Monocytic macrophages and antigen-presenting cells are located perivascularly, migrating through the damaged blood-brain barrier and expressing the CD-11c receptor. There is a phenomenon of changing the phenotype of macrophages from M2-type, with sanogenetic activity, to M1-type, responsible for inflammatory damage.Conclusions. Pronounced infiltration of brain tissue in stroke patients with type 2 diabetes mellitus by both resident macrophages and monocytic macrophages is associated with progressive neuroinflammation.

нейровоспалениеинсультсахарный диабет 2-го типагематоэнцефалический барьермикроглиямоноцитарные макрофагирезидентные макрофагиneuroinflammationstroketype 2 diabetes mellitusblood-brain barriermicrogliamonocytic macrophagesresident macrophagesReferencesLichanska A.M., Hume D.A. Origins and functions of phagocytes in the embryo. Exp Hematol. 2000;28(6):601–611. https://doi.org/10.1016/s0301-472x(00)00157-0.Lichanska A.M., Hume D.A. Origins and functions of phagocytes in the embryo. Exp Hematol. 2000;28(6):601–611. https://doi.org/10.1016/s0301-472x(00)00157-0.Sieweke M.H., Allen J.E. Beyond stem cells: self-renewal of differentiated macrophages. Science. 2013;342(6161):1242974. https://doi.org/10.1126/science.1242974.Sieweke M.H., Allen J.E. Beyond stem cells: self-renewal of differentiated macrophages. Science. 2013;342(6161):1242974. https://doi.org/10.1126/science.1242974.Ginhoux F., Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(6):392–404. https://doi.org/10.1038/nri3671.Ginhoux F., Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(6):392–404. https://doi.org/10.1038/nri3671.Ginhoux F., Guilliams M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity. 2016;44(3):439–449. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.024.Ginhoux F., Guilliams M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity. 2016;44(3):439–449. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.024.Ajami B., Bennett J.L., Krieger C., McNagny K.M., Rossi F.M. Infiltrating monocytes trigger EAE progression, but do not contribute to the resident microglia pool. Nat Neurosci. 2011;14(9):1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn.2887.Ajami B., Bennett J.L., Krieger C., McNagny K.M., Rossi F.M. Infiltrating monocytes trigger EAE progression, but do not contribute to the resident microglia pool. Nat Neurosci. 2011;14(9):1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn.2887.Lawson L.J, Perry V.H., Gordon S. Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain. Neuroscience. 1992;48(2):405–415. https://doi.org/10.1016/0306-4522(92)90500-2.Lawson L.J, Perry V.H., Gordon S. Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain. Neuroscience. 1992;48(2):405–415. https://doi.org/10.1016/0306-4522(92)90500-2.Askew K., Li K., Olmos-Alonso A., Garcia-Moreno F., Liang Y., Richardson P. et al. Coupled Proliferation and Apoptosis Maintain the Rapid Turnover of Microglia in the Adult Brain. Cell Rep. 2017;18(2):391–405. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.041.Askew K., Li K., Olmos-Alonso A., Garcia-Moreno F., Liang Y., Richardson P. et al. Coupled Proliferation and Apoptosis Maintain the Rapid Turnover of Microglia in the Adult Brain. Cell Rep. 2017;18(2):391–405. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.041.Tay T.L., Mai D., Dautzenberg J., Fernández-Klett F., Lin G., Sagar et al. A new fate mapping system reveals context-dependent random or clonal expansion of microglia. Nat Neurosci. 2017;20(6):793–803. https://doi.org/10.1038/nn.4547.Tay T.L., Mai D., Dautzenberg J., Fernández-Klett F., Lin G., Sagar et al. A new fate mapping system reveals context-dependent random or clonal expansion of microglia. Nat Neurosci. 2017;20(6):793–803. https://doi.org/10.1038/nn.4547.Guilliams M., Scott C.L. Does niche competition determine the origin of tissue-resident macrophages?. Nat Rev Immunol. 2017;17(7):451–460. https://doi.org/10.1038/nri.2017.42.Guilliams M., Scott C.L. Does niche competition determine the origin of tissue-resident macrophages?. Nat Rev Immunol. 2017;17(7):451–460. https://doi.org/10.1038/nri.2017.42.Böttcher C., Schlickeiser S., Sneeboer M.A.M., Kunkel D., Knop A., Paza E. et al. Human microglia regional heterogeneity and phenotypes determined by multiplexed single-cell mass cytometry. Nat Neurosci. 2019;22(1):78–90. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0290-2.Böttcher C., Schlickeiser S., Sneeboer M.A.M., Kunkel D., Knop A., Paza E. et al. Human microglia regional heterogeneity and phenotypes determined by multiplexed single-cell mass cytometry. Nat Neurosci. 2019;22(1):78–90. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0290-2.Prinz M., Erny D., Hagemeyer N. Ontogeny and homeostasis of CNS myeloid cells. Nat Immunol. 2017;18(4):385–392. https://doi.org/10.1038/ni.3703.Prinz M., Erny D., Hagemeyer N. Ontogeny and homeostasis of CNS myeloid cells. Nat Immunol. 2017;18(4):385–392. https://doi.org/10.1038/ni.3703.Mrdjen D., Pavlovic A., Hartmann F.J., Schreiner B., Utz S.G., Leung B.P. et al. High-Dimensional Single-Cell Mapping of Central Nervous System Immune Cells Reveals Distinct Myeloid Subsets in Health, Aging, and Disease. Immunity. 2018;48(2):380–395.e6. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.01.011.Mrdjen D., Pavlovic A., Hartmann F.J., Schreiner B., Utz S.G., Leung B.P. et al. High-Dimensional Single-Cell Mapping of Central Nervous System Immune Cells Reveals Distinct Myeloid Subsets in Health, Aging, and Disease. Immunity. 2018;48(2):380–395.e6. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.01.011.Van Hove H., Martens L., Scheyltjens I., De Vlaminck K., Pombo Antunes A.R., De Prijck S. et al. A single-cell atlas of mouse brain macrophages reveals unique transcriptional identities shaped by ontogeny and tissue environment. Nat Neurosci. 2019;22(6):1021–1035. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0393-4.Van Hove H., Martens L., Scheyltjens I., De Vlaminck K., Pombo Antunes A.R., De Prijck S. et al. A single-cell atlas of mouse brain macrophages reveals unique transcriptional identities shaped by ontogeny and tissue environment. Nat Neurosci. 2019;22(6):1021–1035. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0393-4.Ajami B., Samusik N., Wieghofer P., Ho P.P., Crotti A., Bjornson Z. et al. Single-cell mass cytometry reveals distinct populations of brain myeloid cells in mouse neuroinflammation and neurodegeneration models. Nat Neurosci. 2018;21(4):541–551. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0100-x.Ajami B., Samusik N., Wieghofer P., Ho P.P., Crotti A., Bjornson Z. et al. Single-cell mass cytometry reveals distinct populations of brain myeloid cells in mouse neuroinflammation and neurodegeneration models. Nat Neurosci. 2018;21(4):541–551. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0100-x.Locatelli G., Theodorou D., Kendirli A., Jordão M.J.C., Staszewski O., Phulphagar K. et al. Mononuclear phagocytes locally specify and adapt their phenotype in a multiple sclerosis model. Nat Neurosci. 2018;21(9):1196–1208. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0212-3.Locatelli G., Theodorou D., Kendirli A., Jordão M.J.C., Staszewski O., Phulphagar K. et al. Mononuclear phagocytes locally specify and adapt their phenotype in a multiple sclerosis model. Nat Neurosci. 2018;21(9):1196–1208. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0212-3.Yamasaki R., Lu H., Butovsky O., Ohno N., Rietsch A.M., Cialic R. et al. Differential roles of microglia and monocytes in the inflamed central nervous system. J Exp Med. 2014;211(8):1533-–549. https://doi.org/10.1084/jem.20132477.Yamasaki R., Lu H., Butovsky O., Ohno N., Rietsch A.M., Cialic R. et al. Differential roles of microglia and monocytes in the inflamed central nervous system. J Exp Med. 2014;211(8):1533-–549. https://doi.org/10.1084/jem.20132477.Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. 5-е изд., испр. и доп. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние; 1969. 423 с.Merkulov G.A. Course of pathological histological technique. 5th ed. Leningrad: Medicine. Leningrad Branch; 1969. 423 p. (In Russ.)Клочков Н.Д., Онищенко Л.С., Гайкова О.Н. Возможности использования электронной микроскопии для исследования ткани нервной системы на секционном материале. Труды Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов. 2003;(36/44):36–37.Klochkov N.D., Onishchenko L.S., Gaikova O.N. Possibilities of using electron microscopy to study the tissue of the nervous system in sectional material. Trudy Sankt-Peterburgskoi assotsiatsii patologoanatomov. 2003;(36/44):36–37. (In Russ.)Бисага Г.Н., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С., Чикуров А.А., Поздняков А.В. Рассеянный склероз: от морфологии к патогенезу. СПб.; 2015. 104 с.Bisaga G.N., Gaikova O.N., Onishchenko L.S., Chikurov A.A., Pozdniakov A.V. Multiple sclerosis: from morphology to pathogenesis. St Petersburg; 2015. 104 p. (In Russ.)Stonesifer C., Corey S., Ghanekar S., Diamandis Z., Acosta S.A., Borlongan C.V. Stem cell therapy for abrogating stroke-induced neuroinflammation and relevant secondary cell death mechanisms. Prog Neurobiol. 2017;158:94–131. https://doi:10.1016/j.pneurobio.2017.07.004.Stonesifer C., Corey S., Ghanekar S., Diamandis Z., Acosta S.A., Borlongan C.V. Stem cell therapy for abrogating stroke-induced neuroinflammation and relevant secondary cell death mechanisms. Prog Neurobiol. 2017;158:94–131. https://doi:10.1016/j.pneurobio.2017.07.004.Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–2107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174.Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–2107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174.Jukema J.W., Zijlstra L.E., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., Drexel H. et al. Effect of Alirocumab on Stroke in ODYSSEY OUTCOMES. Circulation. 2019;140(25): 2054–2062. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043826.Jukema J.W., Zijlstra L.E., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., Drexel H. et al. Effect of Alirocumab on Stroke in ODYSSEY OUTCOMES. Circulation. 2019;140(25): 2054–2062. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043826.Giugliano R.P., Pedersen T.R., Saver J.L., Sever P.S., Keech A.C., Bohula E.A. et al. Stroke Prevention With the PCSK9 (Proprotein Convertase SubtilisinKexin Type 9) Inhibitor Evolocumab Added to Statin in High-Risk Patients With Stable Atherosclerosis. Stroke. 2020;51(5):1546–1554. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027759.Giugliano R.P., Pedersen T.R., Saver J.L., Sever P.S., Keech A.C., Bohula E.A. et al. Stroke Prevention With the PCSK9 (Proprotein Convertase SubtilisinKexin Type 9) Inhibitor Evolocumab Added to Statin in High-Risk Patients With Stable Atherosclerosis. Stroke. 2020;51(5):1546–1554. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027759.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.