medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-4-98-106medsovet-6774Research ArticleМУКОВИСЦИДОЗCYSTIC FIBROSISПрименение таргетной терапии лумакафтором/ивакафтором у больных муковисцидозомThe use of targeted therapy lumacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosishttps://orcid.org/0000-0003-1487-4182ЧерменскийА. Г.ChermenskyA. G.

Черменский Алексей Георгиевич, к.м.н., старший научный сотрудник Научно-исследовательского института пульмонологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

 

Alexey G. Chermensky, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher at the Institute of Pulmonology Research

6–8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022

Tchermenski@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2293-3739ГембицкаяТ. Е.GembitskayaT. E.

Гембицкая Татьяна Евгеньевна, д.м.н., профессор, руководитель отдела терапевтической пульмонологии Научно-исследовательского института пульмонологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Tatiana Е. Gembitskaya, Dr. Sci. (Med.), Professor

6–8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-2069-7111ОрловА. В.OrlovA. V.

Орлов Александр Владимирович, к.м.н., доцент; заведующий пульмонологическим отделением, руководитель городского детского центра муковисцидоза

191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; 194156, Санкт-Петербург, Земледельческая ул., д. 2

Aleksander V. Orlov, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; Head of the Pulmonology Department

41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015; 2, Аgricultural St., St Petersburg, 194156

https://orcid.org/0000-0002-1105-1204МахмутоваВ. Р.MakhmutovaV. R.

Махмутова Виктория Ринатовна, врач-пульмонолог пульмонологического отделения №2

194354, Санкт-Петербург, пер. Учебный, д. 5

Victoriia R. Makhmutova, Рulmonologist of the Department of Pulmonology No. 2

5, Uchebnyi Lane, St Petersburg, 194354

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. ПавловаРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian FederationСеверо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; Детская городская больница Святой ОльгиРоссияNorth-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; St Olga Children’s City HospitalRussian FederationГородская многопрофильная больница №2РоссияCity Multidisciplinary Hospital No. 2Russian Federation2022060420220498106Copyright © Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Махмутова В.Р., 20222022Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Махмутова В.Р.Chermensky A.G., Gembitskaya T.E., Orlov A.V., Makhmutova V.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6774

Принятая базисная терапия муковисцидоза (МВ) до  последнего времени являлась симптоматической и  направленной на замедление патологических процессов в основном со стороны респираторной системы и желудочно-кишечного тракта, обусловленных дефектом гена МВТР. Новые стратегические возможности появились с 2012 г. и были направлены на исправление дефекта гена или его продукта. Мутация в гене муковисцидоза нарушает работу белка муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР, или CFTR в английской транскрипции), который располагается на поверхности апикальной мембраны эпителиальных клеток и функционирует как хлорный канал. Базисным достижением для новой терапии МВ стало открытие малых молекул, восстанавливающих процессы синтеза, транспорта к мембране или работу неполноценного белка МВТР. Эффективность лекарственных средств, восстанавливающих функцию МВТР, связана со способностью молекул обеспечить доставку адекватного количества белка CFTR на поверхность эпителиальной клетки и/или улучшать его функциональную активность. Среди них в клинической практике выделяют корректоры и потенциаторы для фармакологического модулирования ионного транспорта. Корректоры – лекарственные вещества, позволяющие мутантному белку МВТР пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (при мутациях II класса). Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком МВТР (мутации III–IV классов). Целью данной статьи является анализ литературных источников, результатов клинических испытаний по применению модуляторов МВТР, включающих сочетания потенциатора и корректора. Оценивалась их эффективность и безопасность. Использованы 20 литературных источников и приведено собственное клиническое наблюдение. Дана положительная оценка действия модулятора, сочетания потенциатора и корректора, его безопасности и хорошей переносимости. В заключении определены место и показания назначения препаратов данного класса, число больных в РФ, нуждающихся в подобном лечении.

Accepted, basic therapy of cystic fibrosis (CF), until recently, was symptomatic and aimed at slowing down pathological processes, mainly from the respiratory system and gastrointestinal tract, caused by a defect in the CFTR gene. New strategic opportunities have emerged since 2012 and are aimed at correcting a defect in a gene or its product. A mutation in the cystic fibrosis gene disrupts the function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein (CFTR or CFTR in English transcription), which is located on the surface of the apical membrane of epithelial cells and functions as a chloride channel. The basic achievement for the new CF therapy was the discovery of small molecules that restore the processes of synthesis, transport to the membrane, or the  functioning of  the defective CFTR protein. The effectiveness of  drugs that restore CFTR function is related to the ability of the molecules to deliver an adequate amount of the CFTR protein to the surface of the epithelial cell and/or improve its functional activity. Among them, correctors and potentiators for pharmacological modulation of ion transport are distinguished in clinical practice. Correctors are medicinal substances that allow the mutant CFTR protein to pass through the system of intracellular quality control and take the correct location on the apical membrane (with class II mutations). The action of potentiators is aimed at restoring (activating) the function of the ion channel formed by the mutant CFTR protein (class III–IV mutations). The purpose of this article is to analyze the literature sources, the results of clinical trials on the use of CFTR modulators, including combinations of a potentiator and a corrector. Their effectiveness and safety were evaluated. Literature sources (20) are used and own clinical observation is given. A positive assessment of the action of the modulator, the combination of a potentiator and a corrector, its safety and good tolerability is given. In conclusion, the place and indications for prescribing drugs of this class, the number of patients in the Russian Federation in need of such treatment are determined.

лумакафторивакафторF508delген МВТРбелок МВТРмодуляторыпотенциаторыкорректорыlumacaftorivacaftorF508delCFTR geneCFTR proteinmodulatorspotentiatorscorrectorsReferencesБойцова Е.В., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Черменский А.Г., Москвина Д.М., Насыхова Ю.А. Генотипические особенности и фенотипические проявления муковисцидоза у больных Ленинградской области. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015;(4):58–62. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/archive?show=347&section=4355&returnurl=%2Fauthors%2Fshow3828%2FCHermenskiy_A.G..html.Boytsova E.V., Gembitskaya T.E., Ivaschenko T.E., Chermenskiy A.G., Moskvina D.M., Nasyihova Yu.A. Genotypic features and phenotypic manifestations of cystic fibrosis in patients from Leningrad region of Russia. Pediatria. 2015;(4):58–62. (In Russ.) Available at: https://pediatriajournal. ru/archive?show=347&section=4355&returnurl=%2Fauthors%2Fshow3828%2FCHermenskiy_A.G..html.Махмутова В.Р., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Титова О.Н., Кузубова Н.А., Степаненко Т.А. Сравнительная характеристика и особенности клинической картины заболевания взрослых больных муковисцидозом с хроническим инфицированием нижних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa и другой грамотрицательной неферментирующей флорой. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;(4):186–191. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Sravnitelynaya_harakteristika_i_osobennosti_klinicheskoy_kartiny_zabolevaniya_vzroslyh_bolynyh_mukoviscidozom_s_hronicheskim_inficirovaniem_nighnih_dyhatelynyh_putey_Pseudomonas_aeruginosa_i_drugoy_gramotricatelynoy_nefermentiruyuschey_floroy/.Makhmutova V.R., Gembitskaya T.E., Chermenskiy A.G., Titova O.N., Kuzubova N.A., Stepanenko T.A. Comparative characteristics and clinical presentation of cystic fibrosis in adults with chronic lower respiratory tract infections with pseudo-monas aeruginosa and other non-fermenting gram-negative bacilli. RMJ. Medical Review. 2020;(4):186–191. (In Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/ Sravnitelynaya_harakteristika_i_osobennosti_klinicheskoy_kartiny_zabolevaniya_vzroslyh_bolynyh_mukoviscidozom_s_hronicheskim_inficirovaniem_ nighnih_dyhatelynyh_putey_Pseudomonas_aeruginosa_i_drugoy_gramotricatelynoy_nefermentiruyuschey_floroy/.Каширская Н.Ю., Красовский С.А., Черняк А.В., Шерман В.Д., Воронкова А.Ю., Шабалова Л.А. и др. Динамика продолжительности жизни больных муковисцидозом, проживающих в Москве, и ее связь с получаемой терапией: ретроспективный анализ за 1993–2013 гг. Вопросы современной педиатрии. 2015;(4):503–508. https://doi.org/10.15690/vsp.v14.i4.1390.Kashirskaya N.Yu., Krasovsky S.A., Chernyak A.V., Sherman V.D., Voronkova A.Yu., Shabalova L.A. et al. Trends in Life Expectancy of Cystic Fibrosis Patients in Moscow and their Connection with the Treatment Received: Retrospective Analysis for 1993–2013. Current Pediatrics. 2015;(4):503–508. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vsp.v14.i4.1390.Flume P.A., Van Devanter D.R. State of progress in treating cystic fibrosis respiratory disease. BMC Med. 2012;10:88. https://doi.org/10.1186/1741-7015-10-88.Flume P.A., Van Devanter D.R. State of progress in treating cystic fibrosis respiratory disease. BMC Med. 2012;10:88. https://doi.org/10.1186/1741- 7015-10-88.Kerem E. Mutation specific therapy in CF. Paediatr Respir Rev. 2006;(7 Suppl. 1):S166–169. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2006.04.213.Kerem E. Mutation specific therapy in CF. Paediatr Respir Rev. 2006;(7 Suppl. 1):S166–169. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2006.04.213.Proesmans M., Vermeulen F., De Boeck K. What’s new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr. 2008;167(8):839–849. https://doi.org/10.1007/s00431-008-0693-2.Proesmans M., Vermeulen F., De Boeck K. What’s new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr. 2008;167(8):839–849. https://doi.org/10.1007/s00431-008-0693-2.De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: A disease with a new face. Acta Paediatr. 2020;109(5):893–899. https://doi.org/10.1111/apa.15155.De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: A disease with a new face. Acta Paediatr. 2020;109(5):893–899. https://doi.org/10.1111/apa.15155.Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/F508del. Пульмонология. 2019;(2):235–238. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.Amelina E.L., Krasovskiy S.A., Shumkova G.L., Krylova N.A. Тargeted therapy for CF patients with F508del/F508del genotype. Pulmonologiya. 2019;(2): 235–238. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D., Burton B., Stack J.H., Straley K.S. еt al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18843–18848. https://doi.org/10.1073/pnas.1105787108.Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D., Burton B., Stack J.H., Straley K.S. еt al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18843–18848. https://doi.org/10.1073/pnas.1105787108.Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W., Marigowda G., Huang X., Cipolli M. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373(3):220–231. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409547.Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W., Marigowda G., Huang X., Cipolli M. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373(3):220–231. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409547.Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B., Marigowda G., Tian S., Waltz D. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir Med. 2017;5(2):107–118. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30427-1.Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B., Marigowda G., Tian S., Waltz D. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir Med. 2017;5(2):107–118. https://doi. org/10.1016/S2213-2600(16)30427-1.Taylor-Cousar J.L., Jain M., Barto T.L., Haddad T., Atkinson J., Tian S. et al. Lumacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced lung disease homozygous for F508del-CFTR. J Cyst Fibros. 2018;17(2):228–235. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.09.012.Taylor-Cousar J.L., Jain M., Barto T.L., Haddad T., Atkinson J., Tian S. et al. Lumacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced lung disease homozygous for F508del-CFTR. J Cyst Fibros. 2018;17(2):228–235. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.09.012.Hubert D., Chiron R., Camara B., Grenet D., Prévotat A., Bassinet L. et al. Real-life initiation of lumacaftor/ivacaftor combination in adults with cystic fibrosis homozygous for the Phe508del CFTR mutation and severe lung disease. J Cyst Fibros. 2017;16(3):388–391. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.03.003.Hubert D., Chiron R., Camara B., Grenet D., Prévotat A., Bassinet L. et al. Real-life initiation of lumacaftor/ivacaftor combination in adults with cystic fibrosis homozygous for the Phe508del CFTR mutation and severe lung disease. J Cyst Fibros. 2017;16(3):388–391. https://doi.org/10.1016/j. jcf.2017.03.003.Sagel S.D., Khan U., Heltshe S.L., Clancy J.P., Borowitz D., Gelfond D. et al. Clinical Effectiveness of Lumacaftor/Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for F508del-CFTR. A Clinical Trial. Ann Am Thorac Soc. 2021;18(1):75–83. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202002-144OC.Sagel S.D., Khan U., Heltshe S.L., Clancy J.P., Borowitz D., Gelfond D. et al. Clinical Effectiveness of Lumacaftor/Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for F508del-CFTR. A Clinical Trial. Ann Am Thorac Soc. 2021;18(1):75–83. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202002-144OC.Rubin J.L., O’Callaghan L., Pelligra C., Konstan M.W., Ward A., Ishak J.K. et al. Modeling long-term health outcomes of patients with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR treated with lumacaftor/ivacaftor. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466618820186. https://doi.org/10.1177/1753466618820186.Rubin J.L., O’Callaghan L., Pelligra C., Konstan M.W., Ward A., Ishak J.K. et al. Modeling long-term health outcomes of patients with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR treated with lumacaftor/ivacaftor. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466618820186. https://doi.org/10.1177/1753466618820186.Megalaa R., Gopalareddy V., Champion E., Goralski J.L. Time for a gut check: Pancreatic sufficiency resulting from CFTR modulator use. Pediatr Pulmonol. 2019;54(8):E16–E18. https://doi.org/10.1002/ppul.24353.Megalaa R., Gopalareddy V., Champion E., Goralski J.L. Time for a gut check: Pancreatic sufficiency resulting from CFTR modulator use. Pediatr Pulmonol. 2019;54(8):E16–E18. https://doi.org/10.1002/ppul.24353.Kutney K., Donnola S.B., Flask C.A., Gubitosi-Klug R., O’Riordan M., McBennett K. et al. Lumacaftor/ivacaftor therapy is associated with reduced hepatic steatosis in cystic fibrosis patients. World J Hepatol. 2019;11(12):761–772. https://doi.org/10.4254/wjh.v11.i12.761.Kutney K., Donnola S.B., Flask C.A., Gubitosi-Klug R., O’Riordan M., McBennett K. et al. Lumacaftor/ivacaftor therapy is associated with reduced hepatic steatosis in cystic fibrosis patients. World J Hepatol. 2019;11(12):761–772. https://doi.org/10.4254/wjh.v11.i12.761.Davies J.C., Cunningham S., Harris W.T., Lapey A., Regelmann W.E., Sawicki G.S. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ivacaftor in patients aged 2-5 years with cystic fibrosis and a CFTR gating mutation (KIWI): an open-label, single-arm study. Lancet Respir Med. 2016;4(2):107–115. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00545-7.Davies J.C., Cunningham S., Harris W.T., Lapey A., Regelmann W.E., Sawicki G.S. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ivacaftor in patients aged 2-5 years with cystic fibrosis and a CFTR gating mutation (KIWI): an open-label, single-arm study. Lancet Respir Med. 2016;4(2):107–115. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00545-7.Gelfond D., Heltshe S., Ma C., Rowe S.M., Frederick C., Uluer A. et al. Impact of CFTR Modulation on Intestinal pH, Motility, and Clinical Outcomes in Patients With Cystic Fibrosis and the G551D Mutation. Clin Transl Gastroenterol. 2017;8(3):e81. https://doi.org/10.1038/ctg.2017.10.Gelfond D., Heltshe S., Ma C., Rowe S.M., Frederick C., Uluer A. et al. Impact of CFTR Modulation on Intestinal pH, Motility, and Clinical Outcomes in Patients With Cystic Fibrosis and the G551D Mutation. Clin Transl Gastroenterol. 2017;8(3):e81. https://doi.org/10.1038/ctg.2017.10.Ooi C.Y., Syed S.A., Rossi L., Garg M., Needham B., Avolio J. et al. Impact of CFTR modulation with Ivacaftor on Gut Microbiota and Intestinal Inflammation. Sci Rep. 2018;8(1):17834. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36364-6.Ooi C.Y., Syed S.A., Rossi L., Garg M., Needham B., Avolio J. et al. Impact of CFTR modulation with Ivacaftor on Gut Microbiota and Intestinal Inflammation. Sci Rep. 2018;8(1):17834. https://doi.org/10.1038/s41598- 018-36364-6.Carrion A., Borowitz D.S., Freedman S.D., Siracusa C.M., Goralski J.L., Hadjiliadis D. et al. Reduction of Recurrence Risk of Pancreatitis in Cystic Fibrosis With Ivacaftor: Case Series. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(3):451–454. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001788.Carrion A., Borowitz D.S., Freedman S.D., Siracusa C.M., Goralski J.L., Hadjiliadis D. et al. Reduction of Recurrence Risk of Pancreatitis in Cystic Fibrosis With Ivacaftor: Case Series. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(3):451–454. https://doi.org/ 10.1097/MPG.0000000000001788.Christian F., Thierman A., Shirley E., Allen K., Cross C., Jones K. Sustained Glycemic Control With vacaftor in Cystic Fibrosis–Related Diabetes. J Investig Med High Impact Case Rep. 2019;7:232470961984289. https://doi. org/10.1177/2324709619842898.Christian F., Thierman A., Shirley E., Allen K., Cross C., Jones K. Sustained Glycemic Control With vacaftor in Cystic Fibrosis–Related Diabetes. J Investig Med High Impact Case Rep. 2019;7:232470961984289. https://doi. org/10.1177/2324709619842898.Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021;(2):226–236. https://doi.org/10.18093/0869-2021-31-2-226-236.Kutsev S.I., Izhevskaya V.L., Kondratyeva E.I. Targeted therapy for cystic fibrosis. Pulmonologiya. 2021;(2):226–236. (In Russ.) https://doi. org/10.18093/0869-2021-31-2-226-236.Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куцев С.И., Белевский А.С., Кондратьева Е.И. и др. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз). М.; 2019. 89 с. Режим доступа: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/%D0%A1%D0%9F% D0%A0%20%D0%90%D0%9C%D0%93%20%D0%A0%D0%A0%D0%9E%20%D0%9A%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%B7%D0%BD%D1%8B%D0%B9%20%D1%84%D0%B8%D0%B1%D1%80%D0%BE%D0%B7%202019-1.pdf.Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Kutsev S.I., Belevsky A.S., Kondratieva E.I. et al. Clinical guidelines. Cystic fibrosis (cystic fibrosis). Moscow; 2019. 89 р. (In Russ.) Available at: https://www.pediatr-russia.ru/ information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/%D0%A1%D0% 9F%D0%A0%20%D0%90%D0%9C%D0%93%20%D0%A0%D0%A0% D0%9E%20%D0%9A%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%B7%D0% BD%D1%8B%D0%B9%20%D1%84%D0%B8%D0%B1%D1%80%D0%BE%D0 %B7%202019-1.pdf.Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Черняк А.В., Воронкова А.Ю. Амелина Е.Л. и др. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2019 год. М.; 2021. 64 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdf.Kashirskaya N.Yu., Kondratieva E.I., Krasovsky S.A., Chernyak A.V., Voronkova A.Yu. Amelina E.L. et al. Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2019. Moscow; 2021. 64 р. (In Russ.) Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdf.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.