medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-6-24-35medsovet-6808Research ArticleКАРДИОЛОГИЯCARDIOLOGYНовые возможности в терапии астенических симптомов после перенесенной новой коронавирусной инфекцииNew opportunities in the treatment of asthenic symptoms after a new coronavirus infectionhttps://orcid.org/0000-0002-1042-4275ШишковаВ. Н.ShishkovaV. N.

д.м.н., руководитель отдела профилактики когнитивных и психоэмоциональных нарушений, 

101990, Москва, Петроверигский пер., 10

Dr. Sci. (Med.), Head of the Department for the Prevention of Cognitive and Psychoemotional Disorders, 

10, Petroverigsky Lane, Moscow, 101990

veronika-1306@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0783-488XМартыновА. И.MartynovA. I.

академик РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета, 

127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Acad. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Hospital Therapy No. 1 of the Faculty of Medicine, 

20, Bldg. 1, Delegatskaya St., Moscow, 127473

anatmartynov@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медициныРоссияNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineRussian FederationМосковский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. ЕвдокимоваРоссияYevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryRussian Federation202221042022062435Copyright © Шишкова В.Н., Мартынов А.И., 20222022Шишкова В.Н., Мартынов А.И.Shishkova V.N., Martynov A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6808Введение

Введение. Синдром астении  (СА) является актуальной проблемой в  период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) ввиду высокой частоты встречаемости независимо от тяжести перенесенного заболевания.

Цель проведения субанализа данных многоцентрового контролируемого рандомизированного клинического исследования ТОНУС – оценить эффективность и безопасность терапии СА мельдонием у пациентов, перенесших COVID-19.

Материалы и  методы

Материалы и  методы. В  анализ включены 880  пациентов с  СА, перенесших COVID-19 в  течение последних 6  мес. Эффективность терапии СА оценивалась по шкале MFI-20, таблицам Шульте и шкале общего клинического впечатления (CGI). Все пациенты ранее были рандомизированы в двух параллельных ветвях исследования ТОНУС, включавшего в ТОНУС-1 пациентов без сопутствующей патологии  (получавших в  основной группе мельдоний 500  мг/cут в  течение 14  дней), а в ТОНУС-2 – пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, которым в основной группе мельдоний был назначен в дозе 1000 мг/cут в течение 42 дней. В обеих ветвях исследования препаратами в группах сравнения были поливитаминные комплексы.

Результаты

Результаты. Для групп ТОНУС-1. В группе пациентов, получавших мельдоний, в сравнении с группой контроля (р˂ 0,001): общий балл по шкале MFI-20 уменьшился и составил 31 (25; 40); D MFI-20 –35 (–46; 23); значение D эффективности работы (ЭР) –5 (–11; –2) секунд; доля пациентов со значительным улучшением (по CGI-I) к концу наблюдения – 92,8%. Для групп ТОНУС-2. В группе пациентов, получавших мельдоний, в сравнении с группой контроля (р˂ 0,001): общий балл по шкале MFI-20 уменьшился и составил 35 (27; 44); D MFI-20 –34 (–46; –21), значение D ЭР –5 (–11; –2), доля пациентов со значительным улучшением (по CGI-I) к концу наблюдения – 90,8%.

Заключение

Заключение. В  группах пациентов, получавших мельдоний, отмечены значимая положительная динамика и  регресс СА в сравнении с группами контроля. 

Introduction

Introduction. Asthenia is an urgent problem during the pandemic of new coronavirus infection (COVID-19) because of its high frequency regardless of the severity of the disease.

The purpose of this subanalysis of data from the multicenter controlled randomized clinical trial TONUS was to evaluate the efficacy and safety of meldonium therapy for аsthenia in COVID-19 survivors.

Materials and methods

Materials and methods. A total of 880 patients with asthenia who underwent COVID-19 within the last 6 months were included in the analysis. The efficacy of asthenia therapy was assessed by the MFI-20 scale, Schulte tables, and the General Clinical Impression (CGI) scale. All patients were previously randomized in two parallel branches of the TONUS study, including patients without concomitant disease in TONUS-1 (who received meldonium 500 mg/day for 14 days in the main group) and patients with cardiovascular or cerebrovascular disease in TONUS-2, who received meldonium at a dose of 1000 mg/day for 42 days in the main group. In both arms of the study, the drugs in the comparison groups were multivitamin complexes.

Results

Results. For the TONUS-1 groups.In the group of patients receiving meldonium compared with the control group (p < 0.001): total MFI-20 score decreased and was 31 (25; 40); MFI-20 –35 (–46; 23); performance value –5 (–11; –2) seconds; proportion of patients with significant improvement (by CGI-I) by the end of follow-up was 92.8%. For TONUS-2 groups.In the group of patients receiving meldonium compared with the control group (p < 0.001): total MFI-20 score decreased to 35 (27; 44); MFI-20 –34 (–46; –21), performance value –5 (–11; –2), proportion of patients with significant improvement (by CGI-I) by end of follow-up – 90.8%.

Conclusion

Conclusion. Significant positive dynamics and regression of asthenia were noted in the groups of patients receiving meldonium in comparison with the control groups. 

астенияновая коронавирусная инфекцияпостковидный синдроммельдонийсердечно-сосудистые заболеванияцереброваскулярные заболеванияasthenianew coronavirus infectionpostvascular syndromemeldoniumcardiovascular diseasecerebrovascular diseaseReferencesМосолов С.Н. Длительные психические нарушения после перенесенной острой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. Современная терапия психических расстройств. 2021;(3):2–23. https://doi.org/10.21265/PSYPH.2021.31.25.001.Mosolov S.N. Long-term psychiatric sequelae of SARS-CoV-2 infection. Current Therapy of Mental Disorders. 2021;(3):2–23. (In Russ.) https://doi.org/10.21265/PSYPH.2021.31.25.001.Андрющенко А.В., Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Бескова Д.А., Копылов Ф.Ю., Арипов М.А., Романов Д.В. Терапия астенических расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией препаратом Ладастен (итоги многоцентрового исследования «Эталон»). Психические расстройства в общей медицине. 2011;(1):4–13. Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/psikhicheskie_rasstroystva_v_obshchey_meditsine/psikhicheskie_rasstroystva_v_obshchey_meditsine-01-2011/terapiya_astenicheskikh_rasstroystv_u_bolnykh_s_serdechno_sosudistoy_patologiey_preparatom_ladasten_/.Andryushchenko A.V., Smulevich A.B., Syrkin A.L., Beskova D.A., Kopylov F. Yu., Aripov M.A., Romanov D.V. Therapy of asthenic disorders in patients with cardiovascular pathology with the drug Ladasten (results of the multicenter study “Etalon”). Mental Disorders in General Medicine. 2011;(1): 4–13. (In Russ.) Available at: https://con-med.ru/magazines/psikhicheskie_rasstroystva_v_obshchey_meditsine/psikhicheskie_rasstroystva_v_obshchey_meditsine-01-2011/terapiya_astenicheskikh_rasstroystv_u_bolnykh_s_serdechno_sosudistoy_patologiey_preparatom_ladasten_/.Порошина Е.Г., Немировский В.С., Симаненков В.И. (ред). Астения, неврастения, синдром хронической усталости: сходство и различия. СПб.: АСТ345; 2012.Poroshina E.G., Nemirovskii V.S., Simanenkov V.I. (eds.). Asthenia, neurasthenia, chronic fatigue syndrome: similarities and differences. St Petersburg: AST345; 2012. (In Russ).Казаковцев Б., Голланд В. (ред.). Психические расстройства и расстройства поведения (F00–F99) (Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации). М.: Прометей; 2020. 584 с.Kazakovtsev B., Holland V. (eds.). Mental and behavioral disorders (F00–F99) (Class V of ICD-10 adapted for use in the Russian Federation). Moscow: Prometheus; 2020. 584 p. (In Russ.)Шишкова В.Н. Нейропротекция у пациентов с артериальной гипертонией: минимизация неблагоприятного прогноза. Терапевтический архив. 2014;86(8):113–118. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/terapevticheskij-arkhiv/2014/8/030040-36602014821.Shishkova V.N. Neuroprotection in hypertensive patients: Minimization of poor prognosis. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(8):113–118. (In Russ.) Available at: https://www.mediasphera.ru/issues/terapevticheskij-arkhiv/2014/8/030040-36602014821.Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.Шишкова В.Н. Весенний сезон острых респираторных инфекций: что это означает для коморбидного пациенты и как к нему подготовиться. Лечебное дело. 2019;(4):122–128. https://doi.org/10.24411/2071-5315-2019-12166.Shishkova V.N. Spring Season of Acute Respiratory Infections: What Does It Mean for Comorbid Patient and How to Prepare for It. Lechebnoe Delo. 2019;(4):122–128. (In Russ.) https://doi.org/ 10.24411/2071-5315-2019-12166.Самушия М.А., Крыжановский С.М., Рагимова А.А., Беришвили Т.З., Чорбинская С.А., Иванникова Е.И. Психоэмоциональные расстройства и нарушения сна у пациентов с COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021;121(4–2):49–54. https://doi.org/10.17116/jnevro202112104249.Samushiya M.A., Kryzhanovskiy S.M., Ragimova A.A., Berishvili T.Z., Chorbinskaya S.A., Ivannikova E.I. COVID-19 effect on mental health and sleep disorders. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2021;121(4–2):49–54. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro202112104249.Fernández-de-Las-Peñas C., Palacios-Ceña D., Gómez-Mayordomo V., Rodríuez-Jiménez J., Palacios-Ceña M., Velasco-Arribas M. et al. Longterm post-COVID symptoms and associated risk factors in previously hospitalized patients: A multicenter study. J Infect. 2021;83(2):237–279. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.04.036.Fernández-de-Las-Peñas C., Palacios-Ceña D., Gómez-Mayordomo V., Rodríuez-Jiménez J., Palacios-Ceña M., Velasco-Arribas M. et al. Longterm post-COVID symptoms and associated risk factors in previously hospitalized patients: A multicenter study. J Infect. 2021;83(2):237–279. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.04.036.Halpin S.J., McIvor C., Whyatt G., Adams A., Harvey O., McLean L. et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013–1022. https://doi.org/10.1002/jmv.26368.Halpin S.J., McIvor C., Whyatt G., Adams A., Harvey O., McLean L. et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013–1022. https://doi.org/10.1002/jmv.26368.Медведев В.Э., Фролова В.И., Гушанская Е.В., Котова О.В., Зуйкова Н.Л., Палин А.В. Астенические расстройства в рамках постковидного синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):152–158. https://doi.org/10.17116/jnevro2021121041152.Medvedev V.E., Frolova V.I., Gushanskaya E.V., Kotova O.V., Zuikova N.L., Palin A.V. Astenic disorders within the framework of post-covid syndrome. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2021;121(4):152–158. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro2021121041152.Davis H.E., Assaf G.S., McCorkell L., Wei H., Low R.J., Re’em Y. et al. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine. 2021;38:101019. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101019.Davis H.E., Assaf G.S., McCorkell L., Wei H., Low R.J., Re’em Y. et al. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine. 2021;38:101019. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101019.Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A., Zinovjevs K., Kalvinsh I., Liepinsh E. et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. J Enzyme Inhib Med Chem. 2009;24(6):1269–1275. https://doi.org/10.3109/14756360902829527.Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A., Zinovjevs K., Kalvinsh I., Liepinsh E. et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. J Enzyme Inhib Med Chem. 2009;24(6):1269–1275. https://doi.org/10.3109/14756360902829527.Dambrova M., Makrecka-Kuka M., Vilskersts R., Makarova E., Kuka J., Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res. 2016;113(Pt B):771–780. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019.Dambrova M., Makrecka-Kuka M., Vilskersts R., Makarova E., Kuka J., Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res. 2016;113(Pt B):771–780. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019.Шишкова В.Н. Коморбидность и полипрагмазия: фокус на цитопротекцию. Consilium Medicum. 2016;18(12):73–79. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/consiliummedicum/cm2016/cm2016_12_prof/komorbidnost-i-polipragmaziyafokus-na-tsitoprotektsiyu/.Shishkova V.N. Comorbidity and polypharmacy: focus on cytoprotection. Consilium Medicum. 2016;18(12):73–79. (In Russ.) Available at: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/consilium-medicum/cm2016/cm2016_12_prof/komorbidnost-i-polipragmaziya-fokus-natsitoprotektsiyu/.Недошивин А.О., Петрова H.H., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом. Терапевтический архив. 1999;71(8):10–12.Nedoshivin A.O., Petrova N.N., Kutuzova A.E., Perepech N.B. Quality of life in patients with chronic heart failure. The effect of treatment with mildronate. Terapevticheskii Arkhiv. 1999;71(8):10–12.Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В., Полетаева Л.В., Дудченко Г.П. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2 на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Российский кардиологический журнал. 2010;2(82):45–51. Режим доступа: https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/1438.Statsenko M.E., Turkina S.V., Belenkova S.V., Poletaeva L.V., Dudchenko G.P. Effects of mildronate, as a part of combined heart failure therapy, on carbohydrate and lipid metabolism and oxidative stress parameters in patients with type 2 diabetes mellitus. Russian Journal of Cardiology. 2010;(2):45–51. (In Russ.) Available at: https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/1438.Dzērve V., Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. Sem Cardiovasc Med. 2010;16(3):1–8. Available at: https://www.semanticscholar.org/paper/Mildronate-improves-theexercise-tolerance-in-with-Dz%C4%93rve-Matisone/e7709fd78ef2e653f7aad85cd9b7f83244cdfb4e.Dzērve V., Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. Sem Cardiovasc Med. 2010;16(3):1–8. Available at: https://www.semanticscholar.org/paper/Mildronate-improves-theexercise-tolerance-in-with-Dz%C4%93rve-Matisone/e7709fd78ef2e653f7aad85cd9b7f83244cdfb4e.Шишкова В., Зотова Л., Малюкова Н. Возможность повышения эффективности ранней комплексной реабилитации у пациентов с постинсультной афазией. Врач. 2018;(6):39–44. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-06-08.Shishkova V., Zotova L., Malyukova N. The possibility of enhancing the efficiency of early comprehensive rehabilitation in patients with poststroke aphasia. Vrach. 2018;(6):39–44. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-06-08.Шишкова В.Н. Новые возможности оценки эффективности вторичной профилактики ишемического инсульта в терапевтической практике. Consilium Medicum. 2019;21(2):43–47. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/consilium-medicum/cm2019/cm2019_2_nevro/novye-vozmozhnosti-otsenki-effektivnosti-vtorichnoyprofilaktiki-ishemicheskogo-insulta-v-terapevtich/.Shishkova V.N. New opportunities of evaluation of ischemic stroke secondary prophylaxis effectiveness in therapeutic practice. Consilium Medicum. 2019;21(2):43–47. (In Russ.) Available at: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/consilium-medicum/cm2019/cm2019_2_nevro/novye-vozmozhnosti-otsenki-effektivnosti-vtorichnoy-profilaktikiishemicheskogo-insulta-v-terapevtich/.Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркина С.В., Тыщенко И.А., Полетаева Л.В., Цома В.В. и др. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(1):25–30. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2013-9-1-25-30.Statsenko M.E., Nedogoda S.V., Turkina S.V., Tyshchenko I.A., Poletaeva L.V., Tsoma V.V. et al. Asthenic disorders in elderly patients with arterial hypertension: management potential of meldonium. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2013;9(1):25–30. (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2013-9-1-25-30.Шишкова В.Н., Малюкова Н.Г., Токарева Р.Б., Саютина Е.В., Капустина Л.А., Осыченко М.Е. Оценка эффективности Милдроната у пожилых пациентов, перенесших ишемический инсульт. Нервные болезни. 2020;(2):36–41. https://doi.org/10.24411/2226-0757-2020-12178.Shishkova V.N., Malyukova N.G., Tokareva R.B., Sayutina E.V., Kapustina L.A., Osychenko M.E. Evaluation of mildronate effectiveness in elderly ischemic stroke patients. Nervous Diseases. 2020;(2): 36–41. (In Russ.) https://doi.org/10.24411/2226-0757-2020-12178.Simani L., Ramezani M., Darazam I.A., Sagharichi M., Aalipour M.A., Ghorbani F., Pakdaman H. Prevalence and correlates of chronic fatigue syndrome and post-traumatic stress disorder after the outbreak of the COVID-19. J Neurovirol. 2021;27(1):154–159. https://doi.org/10.1007/s13365-021-00949-1.Simani L., Ramezani M., Darazam I.A., Sagharichi M., Aalipour M.A., Ghorbani F., Pakdaman H. Prevalence and correlates of chronic fatigue syndrome and post-traumatic stress disorder after the outbreak of the COVID-19. J Neurovirol. 2021;27(1):154–159. https://doi.org/10.1007/s13365-021-00949-1.Townsend L., Dyer A.H., Jones K., Dunne J., Mooney A., Gaffney F. et al. Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PLoS ONE. 2020;15(11):e0240784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240784.Townsend L., Dyer A.H., Jones K., Dunne J., Mooney A., Gaffney F. et al. Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PLoS ONE. 2020;15(11):e0240784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240784.Nakamura Z.M., Nash R.P., Laughon S.L., Rosenstein D.L. Neuropsychiatric Complications of COVID-19. Curr Psychiatry Rep. 2021;23(5):25. https://doi.org/10.1007/s11920-021-01237-9.Nakamura Z.M., Nash R.P., Laughon S.L., Rosenstein D.L. Neuropsychiatric Complications of COVID-19. Curr Psychiatry Rep. 2021;23(5):25. https://doi.org/10.1007/s11920-021-01237-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.