medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-6-83-91medsovet-6816Research ArticleГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯGASTROENTEROLOGYВлияние полиморфизма гена CYP2D6 на показатели центральной гемодинамики у пациентов с портальной гипертензией, принимающих пропранололCYP2D6 gene polymorphism effect on central hemodynamic parameters in patients with portal hypertension taking propranololhttps://orcid.org/0000-0002-2379-0960ПарусовА. И.ParusovA. I.

ассистент кафедры гастроэнтерологии, 

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Assistant of the Department of Gastroenterology, 

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

andre_webster@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3681-4132ЛоранскаяИ. Д.LoranskayaI. D.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, 

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Gastroenterology, 

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

gastrormapo@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3505-8520АкмаловаК. А.AkmalovaK. A.

научный сотрудник отдела молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины, 

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Senior Researcher, Department of  Molecular Medicine, Research Institute for  Molecular and Personalized Medicine,

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

kriistinkaa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5166-7903СозаеваЖ. А.SozaevaZh. A.

младший научный сотрудник отдела молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины, 

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Junior Researcher, Department of Molecular Medicine, Research Institute for Molecular and Personalized Medicine, 

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

zhannet.sozaeva@yandex.ruТуркинаО. Л.TurkinaO. L.

врач ультразвуковой диагностики, 

107014, Москва, ул. Стромынка, д. 7

Doctor of Ultrasound Diagnostics, 

7, Stromynka St., Moscow, 107014

natali10kovrov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0607-4812ЗастрожинМ. С.ZastrozhinM. S.

д.м.н., доцент кафедры наркологии, 

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Narcology, 

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

rudnmed@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

чл.- корр. РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. Б.Е. Вотчала,

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Corr. Member RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after B.E.  Votchal, 

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

dimasychev@mail.ruРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationГородская клиническая больница имени братьев БахрушиныхРоссияCity Clinical Hospital named after the Bakhrushin BrothersRussian Federation202224042022068391Copyright © Парусов А.И., Лоранская И.Д., Акмалова К.А., Созаева Ж.А., Туркина О.Л., Застрожин М.С., Сычев Д.А., 20222022Парусов А.И., Лоранская И.Д., Акмалова К.А., Созаева Ж.А., Туркина О.Л., Застрожин М.С., Сычев Д.А.Parusov A.I., Loranskaya I.D., Akmalova K.A., Sozaeva Z.A., Turkina O.L., Zastrozhin M.S., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6816Введение

Введение. Несмотря на огромное множество современных рекомендаций по лечению больных циррозом печени, до сих пор отсутствует четкая схема назначения неселективных бета-адреноблокаторов (β-АБ).

Цель

Цель. Оценить влияние носительства полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на показатели центральной гемодинамики у больных циррозом печени на фоне терапии пропранололом.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 60 пациентов с синдромом портальной гипертензии и установленным диагнозом цирроза печени. Проведено динамическое измерение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления, до  лечения и  через 14  дней на  фоне терапии пропранололом в  суточной дозе 30  мг. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10  и CYP2D6*41  осуществлено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-time PCR).

Результаты

Результаты. Положительная гемодинамика в  виде снижения систолического и  диастолического артериального давления, увеличения средней линейной скорости кровотока воротной вены по сравнению с исходным наблюдалась у 41 пациента. САД и  ДАД снизилось на  8,05  мм  рт.  ст.  (р = 0,006) и  4,51  мм  рт.  ст.  (р = 0,037) соответственно. ЧСС снизилась на 11,4 уд/мин (р < 0,001). Построенный нами регрессионный анализ выявил наличие статистически значимого влияния носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на терапевтический эффект пропранолола (p >< 0,05). Статистически значимого влияния полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 выявлено не было (р > 0,05). Убедительного достоверного влияния полиморфизма гена CYP2D6 на динамику ЧСС не выявлено (p > 0,05).

Выводы

Выводы. Определено влияние носительства полиморфного маркера CYP2D6*4  (G1846A, rs3892097) на  гемодинамический эффект пропранолола у  пациентов с  циррозом печени российской популяции. У  носителей гомозиготного генотипа GG по CYP2D6*4 наблюдается более выраженная положительная динамика по снижению артериального давления на фоне терапии пропранололом в отличие от пациентов с гетерозиготным генотипом GA. По результатам исследования модернизирован уже имеющийся алгоритм персонализации лечения пациентов с циррозом печени неселективными β-адреноблокаторами с  использованием генотипирования по  CYP2D6. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3  (A2549del, rs4986774), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852) и CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) не оказывает влияние на эффективность терапии пропранололом у больных циррозом печени. 

Introduction

Introduction. Despite the huge number of modern recommendations for the treatment of patients with liver cirrhosis, there is still no clear scheme for prescribing non-selective beta-blockers.

Aim

Aim. To evaluate effect of polymorphic markers CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 and CYP2D6*41 carriage on central hemodynamics in patients with liver cirrhosis during propranolol therapy.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 60 patients with liver cirrhosis who received propranolol therapy at a daily dose of 30 mg for 14 days. The efficacy of treatment was assessed by dynamic measurement of heart rate, systolic and diastolic blood pressure, ultrasonography measuring the  linear blood flow velocity of  portal vein. Genotyping of  CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 and CYP2D6*41 was carried out by real-time polymerase chain reaction.

Results and discussion

Results and discussion. Positive hemodynamics in the form of a decrease in systolic and diastolic blood pressure, an increase in the average linear blood flow velocity of the portal vein compared with the baseline was observed in 41 patients. SBP and DBP decreased by 8.05 mm Hg (p = 0.006) and 4.51 mm Hg (p = 0.037), respectively. Our regression analysis revealed the presence of  a statistically significant effect of  carriage of  the CYP2D6*4  polymorphic marker on the  therapeutic effect of  propranolol (p < 0.05). No statistically significant effect of polymorphic markers CYP2D6*3, CYP2D6*10 and CYP2D6*41 was found (p > 0.05).

Conclusion

Conclusion. The influence of carriage of the polymorphic marker CYP2D6*4 on the hemodynamic effect of propranolol in patients with liver cirrhosis of the Russian population was determined. In carriers of the homozygous GG genotype for CYP2D6*4, there is a more pronounced positive trend in lowering blood pressure during propranolol therapy, in contrast to patients with a heterozygous GA genotype. Based on the results of the study, the existing algorithm for personalizing the treatment of patients with liver cirrhosis with non-selective β-blockers using CYP2D6 genotyping was modernized. 

портальная гипертензияцирроз печеницентральная гемодинамикапропранололполиморфизм гена CYP2D6portal hypertensionliver cirrhosiscentral hemodynamicspropranololCYP2D6 gene polymorphismИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-315-90062/19.The study was conducted with financial support from the Russian Foundation for Basic Research (RFBR) within the framework of Research Project No. 19-315-90062/19.ReferencesИвашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):71–102. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/73.Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov C.S., Fedosyina Y.A., Bessonova Y.N., Pirogova I.Yu., Garbuzenko D.V. Clinical guidelines of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association for the treatment of liver cirrhosis complications. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(4):71–102. (In Russ.) Available at: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/73.Andreu V., Perello A., Moitinho E., Escorsell A., Garcı́a-Pagán J.-C., Bosch J., Rodés J. Total effective vascular compliance in patients with cirrhosis. Effects of propranolol. J Hepatol. 2002;36(3):356–361. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(01)00300-2.Andreu V., Perello A., Moitinho E., Escorsell A., Garcı́a-Pagán J.-C., Bosch J., Rodés J. Total effective vascular compliance in patients with cirrhosis. Effects of propranolol. J Hepatol. 2002;36(3):356–361. https://doi.org/ 10.1016/S0168-8278(01)00300-2.Tripathi D., Hayes P.C. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2002;34(5):655–667. https://doi.org/10.1111/liv.12360.Tripathi D., Hayes P.C. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2002;34(5):655–667. https://doi.org/10.1111/liv.12360.Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей. М.: Литтерра; 2011. 64 c. Режим доступа: https://www.mucofalk.ru/files/91d817e5d40c36eba8a675cf8ce2c3f21597631483.pdf.Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Fedosina E.A. Treatment of complications of liver cirrhosis: Guidelines for physicians. Moscow: Litterra; 2011. 64 p. (In Russ.) Available at: https://www.mucofalk.ru/files/91d817e5d40c36eba8a675cf8ce2c3f21597631483.pdf.Анисимов А.Ю, Верткин А.Л., Девятов А.В., Дзидзава И.И., Жигалова С.Б., Затевахин И.И. и др. Клинические рекомендации по лечению кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Воронеж; 2014. 45 c. Режим доступа: https://phlebology-sro.ru/upload/iblock/1f2/4_lechenie-krovotecheniy-iz-varikozno-rasshirennykh-venpishchevoda-i-zheludka.pdf.Anisimov A.Yu., Vertkin A.L., Devyatov A.V., Dzidzava I.I., Zhigalova S.B., Zatevakhin I.I. et al. Clinical guidelines for the treatment of bleeding from varicose veins of the esophagus and stomach. Voronezh; 2014. 45 p. (In Russ.) Available at: https://phlebology-sro.ru/upload/iblock/1f2/4_lecheniekrovotecheniy-iz-varikozno-rasshirennykh-ven-pishchevoda-i-zheludka.pdf.Светова Э.В., Сапронова Н.Г., Кательницкий И.И. Возможности помощи больным с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):6–16. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-6-16.Svetova E.V., Sapronova N.G., Katelnitsky I.I. Possibilities of helping patients with liver cirrhosis complicated by portal hypertension. Medical Herald of the South of Russia. 2018;9(1):6–16. (In Russ.). https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-6-16.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406–460. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.024.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406–460. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.024.Гарбузенко Д.В. Принципы первичной профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени. Клиническая медицина. 2016;94(7):503–509. https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-7-503-509.Garbuzenko D.V. Principles of primary prevention of bleeding from varicose veins of the esophagus in patients with liver cirrhosis. Clinical Medicine (Russian Journal). 2016;94(7):503–509. (In Russ.) https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-7-503-509.Laura V., Abraldes J.G., Raffa S. Prognostic value of acute hemodynamic response to i.v. propranolol in patients with cirrhosis and portal hypertension. J Hepatol. 2009;51(2):279–287. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.04.015.Laura V., Abraldes J.G., Raffa S. Prognostic value of acute hemodynamic response to i.v. propranolol in patients with cirrhosis and portal hypertension. J Hepatol. 2009;51(2):279–287. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.04.015.D’Amico G. The role of vasoactive drugs in the treatment of oesophageal varices. Expert Opin Pharmacother. 2004;2:349–360. https://doi.org/10.1517/eoph.5.2.349.26486.D’Amico G. The role of vasoactive drugs in the treatment of oesophageal varices. Expert Opin Pharmacother. 2004;2:349–360. https://doi.org/10.1517/eoph.5.2.349.26486.Абдрашитов Р.Х., Гильдеева Г.Н., Раменская Г.В., Смирнов В.В. Обзор существующих методик оценки активности CYP2D6 с применением экзогенных и эндогенных маркеров. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):4–11. Режим доступа: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/147.Abdrashitov R.Kh., Gildeeva G.N., Ramenskaya G.V., Smirnov V.V. Review of existing methods for assessing CYP2D6 activity using exogenous and endogenous markers. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2015;(1):4–11. (In Russ.) Available at: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/147.Wu X., Yuan L., Zuo J., Lv J., Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. European Journal of Clinical Pharmacology. 2014;70(1): 57–63. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1573-x.Wu X., Yuan L., Zuo J., Lv J., Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. European Journal of Clinical Pharmacology. 2014;70(1): 57–63. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1573-x.Yu A.M., Idle J.R., Herraiz T., Küpfer A., Gonzalez F.J. Screening for endogenous substrates reveals that CYP2D6 is a 5-methoxyindolethylamine O-demethylase. Pharmacogenetics. 2003;13(6):307–319. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777961.Yu A.M., Idle J.R., Herraiz T., Küpfer A., Gonzalez F.J. Screening for endogenous substrates reveals that CYP2D6 is a 5-methoxyindolethylamine O-demethylase. Pharmacogenetics. 2003;13(6):307–319. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777961.Turnes J., Hernandez-Guerra M., Abraldes J.G., Bellot P., Oliva R., GarcíaPagán J.C., Bosch J. Influence of beta-2 adrenergic receptor gene polymorphism on the hemodynamic response to propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology. 2006;43(1):34–41. https://doi.org/10.1002/hep.21000.Turnes J., Hernandez-Guerra M., Abraldes J.G., Bellot P., Oliva R., GarcíaPagán J.C., Bosch J. Influence of beta-2 adrenergic receptor gene polymorphism on the hemodynamic response to propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology. 2006;43(1):34–41. https://doi.org/10.1002/hep.21000.Sheridan R.P., Korzekwa K.R., Torres R.A., Walker M.J. Empirical regioselectivity models for human cytochromes P450 3A4, 2D6, and 2C9. J Med Chem. 2007;14(50):3173–3184. https://doi.org/10.1021/jm0613471.Sheridan R.P., Korzekwa K.R., Torres R.A., Walker M.J. Empirical regioselectivity models for human cytochromes P450 3A4, 2D6, and 2C9. J Med Chem. 2007;14(50):3173–3184. https://doi.org/10.1021/jm0613471.Шумков В.А., Загородникова К.А., Болдуева С.А. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику бетаблокаторов у больных в раннем постинфарктном периоде. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2014;1(45):233–236. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/2_233-236.pdf.Shumkov V.A., Zagorodnikova K.A., Boldueva S.A. Effect of CYP2D6 genetic polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-blockers in patients in the early post-infarction period. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2014;1(45):233–236. (In Russ.) Available at: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/2_233-236.pdf.Власкина М.В., Рощепкин В.В., Шелехова Т.В., Богословская С.И., Лучинина Е.В., Леванов А.Н. Влияние носительства аллельного варианта c CYP2D6*4 на клиренс метопролола и развитие нежелательных лекарственных реакций при его длительном применении у больных со стенокардией напряжения. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008;(1):159a. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11018163.Vlaskina M.V., Roshchepkin V.V., Shelekhova T.V., Bogoslovskaya S.I., Luchinina E.V., Levanov A.N. Influence of carriage of the allelic variant c CYP2D6*4 on the clearance of metoprolol and the development of adverse drug reactions during its long-term use in patients with exertional angina. Health Care Standardization Problems. 2008;(1):159a. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=11018163.Поздняков Н.О., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Могутова И.С., Комаров Д.П. Значение комплексного подхода с использованием генетического полиморфизма и оценки лекарственного взаимодействия в течение ишемической болезни сердца. Клиническая геронтология. 2015;(11):66–70. Режим доступа: https://kg.newdiamed.ru/issue/id9106/id11836.Pozdnyakov N.O., Khokhlov A.A., Miroshnikov A.E., Mogutova I.S., Komarov D.P. The value of an integrated approach using genetic polymorphism and evaluation of drug interactions during coronary heart disease. Clinical Gerontology. 2015;(11):66–70. (In Russ.) Available at: https://kg.newdiamed.ru/issue/id9106/id11836.Сычев Д.А., Парусов А.И., Лоранская И.Д., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Созаева Ж.А. и др. Роль полиморфных маркеров гена CYP2D6 в определении оптимальной тактики лечения портальной гипертензии у больных циррозом печени. Терапевтический архив. 2022;94(2): 200–208. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201371.Sychev D.A., Parusov A.I., Loranskaya I.D., Denisenko N.P., Akmalova K.A., Sozaeva Zh.A. et al. The role of polymorphic markers of the CYP2D6 gene in determining the optimal tactics for the treatment of portal hypertension in patients with liver cirrhosis. Terapevticheskii Arkhiv. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201371.Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Издательский дом Видар-М; 2000. 146 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_bibl_186507.Mitkov V.V. Doppler ultrasonography in the diagnosis of diseases of the liver, gallbladder, pancreas and their vessels. Moscow: Vidar-M; 2000. 146 p. (In Russ.) Available at: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_bibl_186507.Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 384 c. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970425671.html.Trukhacheva N.V. Mathematical statistics in biomedical research using the Statistica package. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. 384 p. (In Russ.) Available at: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970425671.html.Минушкина Л.О., Горшкова Е.С., Манхаева Б.Б., Савельева Е.Г., Кочкина М.С., Бровкин А.Н. и др. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных гипертонической болезнью и мерцательной аритмией. Кремлевская медицина. 2010;(2):20–25. Режим доступа: https://kremlin-medicine.ru/index.php/km/article/view/430.Minushkina L.O., Gorshkova E.S., Mankhaeva B.B., Savelieva E.G., Kochkina M.S., Brovkin A.N. et al. Genetic aspects of individual sensitivity to betaxolol in patients with hypertension and atrial fibrillation. Kremlin Medicine Journal. 2010;(2):20–25. (In Russ.) Available at: https://kremlin-medicine.ru/index.php/km/article/view/430.Zhang F., Duan X., Zhang M., Li Z., He Q., Wang Y. et al. Influence of CYP2D6 and β2-adrenergic receptor gene polymorphisms on the hemodynamic response to propranolol in Chinese Han patients with cirrhosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2016;31(4): 829–833. https://doi.org/10.1111/jgh.13198.Zhang F., Duan X., Zhang M., Li Z., He Q., Wang Y. et al. Influence of CYP2D6 and β2-adrenergic receptor gene polymorphisms on the hemodynamic response to propranolol in Chinese Han patients with cirrhosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2016;31(4): 829–833. https://doi.org/10.1111/jgh.13198.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.