medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-9-31-39medsovet-6912Research ArticleИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙIMMUNOTHERAPY IN ONCOLOGYИммунотерапия распространенной гепатоцеллюлярной карциномы: обзор литературы и клинический случайImmunotherapy of advanced hepatocellular carcinoma: case report and literature reviewhttps://orcid.org/0000-0003-3734-2779МеньшиковК. В.MenshikovK. V.

Меньшиков Константин Викторович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии Института дополнительного профессионального образования, БГМУ; врач-онколог отдела химиотерапии, РКОД.

450008, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, д. 3; 450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Konstantin V. Menshikov - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy of the Institute of Additional Professional Education, Bashkir State Medical University; Oncologist, Department of Chemotherapy, Republican Clinical Oncology Center.

3, Lenin St., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450008; 73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

kmenshikov80@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0996-5995СултанбаевА. В.SultanbaevA. V.

Султанбаев Александр Валерьевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Alexander V. Sultanbaev - Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Antitumor Drug Therapy, Republican Clinical Oncology Center.

73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

rkodrb@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1185-977XМусинШ. И.MusinSh. I.

Мусин Шамиль Исмагилович - кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением №6.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Shamil I. Musin - Cand. Sci. (Med.), Head of the Surgical Department No. 6, Republican Clinical Oncology Center.

73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

https://orcid.org/0000-0002-8665-8895МеньшиковаИ. A.MenshikovaI. A.

Меньшикова Ирина Асхатовна - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры биологической химии.

450008, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, д. 3.

Irina A. Menshikova - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Biological Chemistry, Bashkir State Medical University.

3, Lenin St., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450008.

i-menshikova@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1438-2006АбдеевР. Р.AbdeevR. R.

Абдеев Рустем Раисович - врач-онколог, заведующий хирургическим отделением №1.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Rustem R. Abdeev - Oncologist, Head of the Surgical Department No. 1, Republican Clinical Oncology Center.

73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

https://orcid.org/0000-0001-5926-0446СултанбаеваН. И.SultanbaevaN. I.

Султанбаева Надежда Ивановна - врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Nadezhda I. Sultanbaeva - Oncologist, Department of Antitumor Drug Therapy No. 1, Republican Clinical Oncology Center.

73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

nd.sultan@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1647-9397НигматуллинВ. Г.NigmatullinV. G.

Нигматуллин Вадим Гадилович - врач-онколог, заведующий отделением химиотерапии.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Vadim G. Nigmatullin - Oncologist, Head of the Department of Chemotherapy, Republican Clinical Oncology Center.

73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

https://orcid.org/0000-0003-1242-759XПоповаЕ. В.PopovaE. V.

Попова Екатерина Владимировна - врач-онколог, заведующая отделением амбулаторной противоопухолевой лекарственной терапии.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, проспект Октября, д. 73/1.

Ekaterina V. Popova - Oncologist, Head of the Outpatient Antitumor Drug Therapy Department, Republican Clinical Oncology Center.

73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450054.

Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университетРоссияRepublican Clinical Oncology Center; Bashkir State Medical UniversityRussian FederationРеспубликанский клинический онкологический диспансерРоссияRepublican Clinical Oncology CenterRussian FederationБашкирский государственный медицинский университетРоссияBashkir State Medical UniversityRussian Federation202218062022093139Copyright © Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Меньшикова И.A., Абдеев Р.Р., Султанбаева Н.И., Нигматуллин В.Г., Попова Е.В., 20222022Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Меньшикова И.A., Абдеев Р.Р., Султанбаева Н.И., Нигматуллин В.Г., Попова Е.В.Menshikov K.V., Sultanbaev A.V., Musin S.I., Menshikova I.A., Abdeev R.R., Sultanbaeva N.I., Nigmatullin V.G., Popova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6912

Гепатоцеллюлярная карцинома - распространенный тип злокачественных новообразований печени и одна из ведущих причин смерти от рака во всем мире. В Российской Федерации, по данным статистических отчетов, также отмечается рост заболеваемости. Более 10 лет тирозинкиназный ингибитор сорафениб был единственным зарегистрированным средством лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Вторым препаратом для терапии в первой линии был зарегистрирован ленватиниб. В эру ингибиторов контрольных точек актуальной остается возможность такой терапии в первой и последующих линиях распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Результаты рандомизированного исследования III фазы IMbrave150 показали несомненно лучшую эффективность комбинации «атезолизумаб + бевациз-умаб» в сравнении с сорафенибом в отношении медианы выживаемости без прогрессирования - 6,8 против 4,3 мес. Комбинация атезолизумаба и бевацизумаба улучшила такие результаты лечения, как общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. В приведенном клиническом наблюдении демонстрируется результат лечения пациентки с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой комбинацией атезолизумаба и бевацизумаба. После верификации диагноза с января 2021 г. начата терапия комбинацией атезолизумаба 1200 мг, бевацизумаба 15 мг/кг с интервалом в 21 день. В настоящее время проведено 20 курсов терапии в указанном режиме, сохраняется стабилизация заболевания. На фоне проводимой терапии не отмечено нежелательных явлений, в том числе и иммуноопосредованных, потребовавших отмены или редукции доз препаратов. В приведенном клиническом наблюдении пациентка с выраженной сопутствующей патологией достигла стабилизации заболевания в первые 3 мес. терапии. Комбинированная терапия показала благоприятный профиль переносимости.

Hepatocellular carcinoma is a common type of liver malignancy and one of the leading causes of cancer death worldwide. In the Russian Federation, according to statistical reports, there is also an increase in the incidence. For over 10 years, the tyrosine kinase inhibitor sorafenib has been the only approved treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Lenvatinib was registered as the second drug for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in the first line. In the era of checkpoint inhibitors, the possibility of such therapy in the first and subsequent lines of advanced hepatocellular carcinoma remains relevant. The combination of atezolizumab with bevacizumab in a phase III study (IMbrave150) improved treatment outcomes such as overall survival and progression-free survival. The results of the phase III randomized trial IMbrave 150 showed undoubtedly better efficacy of the atezolizumab + bevacizumab combination compared to sorafenib in terms of a median progression-free survival of 6.8 vs 4.3 months. The above clinical observation demonstrates the result of treatment of a patient with advanced hepatocellular carcinoma with a combination of atezolizumab and bevacizumab. After verification of the diagnosis, since January 2021, therapy with a combination of atezolizumab 1200 mg, bevacizumab 15 mg/kg was started with an interval of 21 days.

At present, 20 courses of therapy have been carried out in this regimen, and the stabilization of the disease is maintained. Against the background of the ongoing therapy, no adverse events were noted, including immune-mediated ones that required the abolition or reduction of doses of drugs. In the above clinical observation, a patient with severe comorbidity achieved stabilization of the disease in the first three months of therapy. Combination therapy showed a favorable tolerability profile.

гепатоцеллюлярная карциномаиммунотерапияатезолизумаббевацизумабингибиторы контрольных точекантиангиогенная терапияhepatocellular carcinomaimmunotherapyatezolizumabbevacizumabcheckpoint inhibitorsantiangiogenic therapyReferencesBray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. https://doi.org/10.3322/caac.21332.Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. https://doi.org/10.3322/caac.21332.El-Serag H.B., Mason A.C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340(10):745-750. https://doi.org/-10.1056/NEJM199903113401001.El-Serag H.B., Mason A.C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340(10):745-750. https://doi.org/-10.1056/NEJM199903113401001.Massarweh N.N., El-Serag H.B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Control. 2017;24(3):1073274817729245. https://doi.org/10.1177/1073274817729245.Massarweh N.N., El-Serag H.B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Control. 2017;24(3):1073274817729245. https://doi.org/10.1177/1073274817729245.Adams L.A., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Epidemiol. 2007;17(11):863-869. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2007.05.013.Adams L.A., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Epidemiol. 2007;17(11):863-869. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2007.05.013.Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ; 2020. 239 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/Помощь%202019.pdf.Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. (eds.). The state of oncological care for the population of Russia in 2019. Moscow: MNIOI; 2020. 239 p. (In Russ.) Available at: https://glavonco.ru/cancer_register/Помощь%202019.pdf.Ахметгареева К.Т., Липатов О.Н., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Заболеваемость первичным раком печени в Республике Башкортостан. В: Белые ночи 2020: тезисы VI Петербургского международного онкологического форума, Санкт-Петербург, 25-28 июня 2020 года: Вопросы онкологии; 2020. С. 22. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=43263402.Akhmetgareeva K.T., Lipatov O.N., Menshikov K.V., Sultanbaev A.V. The incidence of primary liver cancer in the Republic of Bashkortostan. In: White Nights 2020: Abstracts of the VI St Petersburg International Cancer Forum, St Petersburg, 25-28 June 2020: Voprosy Onkologii; 2020, p. 22. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=43263402.Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., Tsao C.J., Qin S., Kim J.S. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70285-7.Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., Tsao C.J., Qin S., Kim J.S. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70285-7.Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857.Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857.Шахнович Е.Б., Кербиков О.Б., Кулага Е.А. Роль таргетной терапии в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака. Современная онкология. 2015;17(1):50-54. Режим доступа: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26999.Shakhnovich E.B., Kerbikov O.B., Kulaga E.A. The role of targeted therapy in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Journal of Modern Oncology. 2015;17(1):50-54. (In Russ.) Available at: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26999.Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1.Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1.Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32453-9.Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32453-9.Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Ахметгареева К.Т., Липатов Д.О. Лечение метастатического гепатоцеллюлярного рака ленватинибом. Клинический случай и обзор литературы. Современная онкология. 2021;23(1):156-161. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200785.Menshikov K.V., Sultanbaev A.V., Akhmetgareeva K.T., Lipatov D.O. Treatment of metastatic hepatocellular carcinoma with lenvatinib. Case report and literature review. Journal of Modern Oncology. 2021;23(1): 156-161. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200785.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.019.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.019.Heimbach J.K., Kulik L.M., Finn R.S., Sirlin C.B., Abecassis M.M., Roberts L.R. et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;67(1):358-380. https://doi.org/10.1002/hep.29086.Heimbach J.K., Kulik L.M., Finn R.S., Sirlin C.B., Abecassis M.M., Roberts L.R. et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;67(1):358-380. https://doi.org/10.1002/hep.29086.Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y., Tsuruoka A., Watanabe T., Wakabayashi T. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008;122(3):664-671. https://doi.org/10.1002/ijc.23131.Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y., Tsuruoka A., Watanabe T., Wakabayashi T. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008;122(3):664-671. https://doi.org/10.1002/ijc.23131.Tamai T., Hayato S., Hojo S., Suzuki T., Okusaka T., Ikeda K., Kumada H. Dose Finding of Lenvatinib in Subjects With Advanced Hepatocellular Carcinoma Based on Population Pharmacokinetic and ExposureResponse Analyses. J Clin Pharmacol. 2017;57(9):1138-1147. https://doi.org/10.1002/jcph.917.Tamai T., Hayato S., Hojo S., Suzuki T., Okusaka T., Ikeda K., Kumada H. Dose Finding of Lenvatinib in Subjects With Advanced Hepatocellular Carcinoma Based on Population Pharmacokinetic and ExposureResponse Analyses. J Clin Pharmacol. 2017;57(9):1138-1147. https://doi.org/10.1002/jcph.917.Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Измайлов А.А., Меньшикова И.А., Насретдинов А.Ф., Шайхутдинов И.Р. Лечение метастатического гепатоцеллюлярного рака. Клинический случай и обзор литературы. Поволжский онкологический вестник. 2020;11(4):75-81. Режим доступа: https://oncort.ru/wp-content/uploads/2021/02/pov4-20.pdf.Menshikov K.V., Sultanbaev A.V., Musin Sh.I., Izmailov A.A., Menshikova I.A., Nasretdinov A.F., Shaikhutdinov I.R. Treatment of metastatic hepatocellular cancer. Case report and literature review. Oncology Bulletin of the Volga Region. 2020;11(4):75-81. (In Russ.) Available at: https://oncort.ru/wp-content/uploads/2021/02/pov4-20.pdf.Bussolino F., Di Renzo M.F., Ziche M., Bocchietto E., Olivero M., Naldini L. et al. Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol. 1992;119(3):629-641. https://doi.org/10.1083/jcb.119.3.629.Bussolino F., Di Renzo M.F., Ziche M., Bocchietto E., Olivero M., Naldini L. et al. Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol. 1992;119(3):629-641. https://doi.org/10.1083/jcb.119.3.629.Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y. et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, DoubleBlind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01307.Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y. et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, DoubleBlind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01307.Yau T., Park J.W., Finn R.S., Cheng A.L., Mathurin P., Edeline J. et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00604-5.Yau T., Park J.W., Finn R.S., Cheng A.L., Mathurin P., Edeline J. et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00604-5.Datta M., Coussens L.M., Nishikawa H., Hodi F.S., Jain R.K. Reprogramming the Tumor Microenvironment to Improve Immunotherapy: Emerging Strategies and Combination Therapies. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:165-174. https://doi.org/10.1200/EDBK_237987.Datta M., Coussens L.M., Nishikawa H., Hodi F.S., Jain R.K. Reprogramming the Tumor Microenvironment to Improve Immunotherapy: Emerging Strategies and Combination Therapies. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:165-174. https://doi.org/10.1200/EDBK_237987.Fukumura D., Kloepper J., Amoozgar Z., Duda D.G., Jain R.K. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2018.29.Fukumura D., Kloepper J., Amoozgar Z., Duda D.G., Jain R.K. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2018.29.Pinter M., Scheiner B., Peck-Radosavljevic M. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: a focus on special subgroups. Gut. 2021;70(1):204-214. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321702.Pinter M., Scheiner B., Peck-Radosavljevic M. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: a focus on special subgroups. Gut. 2021;70(1):204-214. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321702.Morse M.A., Sun W., Kim R., He A.R., Abada P.B., Mynderse M., Finn R.S. The Role of Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912-920. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.Morse M.A., Sun W., Kim R., He A.R., Abada P.B., Mynderse M., Finn R.S. The Role of Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912-920. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.Motz G.T., Santoro S.P., Wang L.P., Garrabrant T., Lastra R.R., Hagemann I.S. et al. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors. Nat Med. 2014;20(6):607-615. https://doi.org/10.1038/nm.3541.Motz G.T., Santoro S.P., Wang L.P., Garrabrant T., Lastra R.R., Hagemann I.S. et al. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors. Nat Med. 2014;20(6):607-615. https://doi.org/10.1038/nm.3541.Voron T., Colussi O., Marcheteau E., Pernot S., Nizard M., Pointet A.L. et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med. 2015;212(2):1397-148. https://doi.org/10.1084/jem.20140559.Voron T., Colussi O., Marcheteau E., Pernot S., Nizard M., Pointet A.L. et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med. 2015;212(2):1397-148. https://doi.org/10.1084/jem.20140559.El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2.El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2.Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M. et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960-2970. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00808.Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M. et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960-2970. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00808.Pishvaian M., Lee M.S., Ryoo B., Stein S., Lee K., Verret W. et al. Updated safety and clinical activity results from a phase Ib study of atezolizumab + bevaci-zumab in hepatocellular carcinoma (HCG). Ann Oncol. 22018;29(Suppl. 8):VIII718-VIII719. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy424.028.Pishvaian M., Lee M.S., Ryoo B., Stein S., Lee K., Verret W. et al. Updated safety and clinical activity results from a phase Ib study of atezolizumab + bevaci-zumab in hepatocellular carcinoma (HCG). Ann Oncol. 22018;29(Suppl. 8):VIII718-VIII719. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy424.028.Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745.Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745.Pinter M., Ulbrich G., Sieghart W., Kolblinger C., Reiberger T., Li S. et al. Hepatocellular Carcinoma: A Phase II Randomized Controlled DoubleBlind Trial of Transarterial Chemoembolization in Combination with Biweekly Intravenous Administration of Bevacizumab or a Placebo. Radiology. 2015;277(3):903-912. https://doi.org/10.1148/radiol.2015142140.Pinter M., Ulbrich G., Sieghart W., Kolblinger C., Reiberger T., Li S. et al. Hepatocellular Carcinoma: A Phase II Randomized Controlled DoubleBlind Trial of Transarterial Chemoembolization in Combination with Biweekly Intravenous Administration of Bevacizumab or a Placebo. Radiology. 2015;277(3):903-912. https://doi.org/10.1148/radiol.2015142140.Siegel A.B., Cohen E.I., Ocean A., Lehrer D., Goldenberg A., Knox J.J. et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(18):2992-2998. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.9947.Siegel A.B., Cohen E.I., Ocean A., Lehrer D., Goldenberg A., Knox J.J. et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(18):2992-2998. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.9947.Zhu A.X., Duda D.G., Sahani D.V., Jain R.K. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(5):292-301. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.30.Zhu A.X., Duda D.G., Sahani D.V., Jain R.K. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(5):292-301. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.30.Джанян И.А., Натрусова М.В., Бредер В.В. Первые результаты применения комбинированной терапии «атезолизумаб + бевацизумаб» у пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком. Медицинский совет. 2021;(4S):8-15. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6206.Dzhanyan I.A., Natrusova M.V., Breder V.V. Preliminary results of retrospective analysis Atezolizumab and Bevacizumab in first-line therapy of advanced HCC. Meditsinskiy Sovet. 2021;(4S):8-15. (In Russ.) Available at: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6206.Ikeda M., Zhu A.X., Qin S., Kim T.-Y., Lim H.Y., Kudo M. et al. 1008P IMbrave150: management of adverse events of special interest (AESIs) for atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in unresectable HCC. European Society for Medical Oncology (ESMO). Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 4):698-699. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1124.Ikeda M., Zhu A.X., Qin S., Kim T.-Y., Lim H.Y., Kudo M. et al. 1008P IMbrave150: management of adverse events of special interest (AESIs) for atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in unresectable HCC. European Society for Medical Oncology (ESMO). Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 4):698-699. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1124.Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv238-iv255. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy308.Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv238-iv255. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy308.Li Q., Wang J., Sun Y., Cui Y.L., Juzi J.T., Li H.X. et al. Efficacy of postoperative transarterial chemoembolization and portal vein chemotherapy for patients with hepatocellular carcinoma complicated by portal vein tumor thrombosis - a randomized study. World J Surg. 2006;30(11):2004-2011. https://doi.org/10.1007/s00268-006-0271-6.Li Q., Wang J., Sun Y., Cui Y.L., Juzi J.T., Li H.X. et al. Efficacy of postoperative transarterial chemoembolization and portal vein chemotherapy for patients with hepatocellular carcinoma complicated by portal vein tumor thrombosis - a randomized study. World J Surg. 2006;30(11):2004-2011. https://doi.org/10.1007/s00268-006-0271-6.Владимирова Л.Ю., Миташок И.С., Калабанова Е.А., Мещеряков П.Н., Снежко Т.А., Кабанов С.Н. и др. Клиническое наблюдение применения сорафениба при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(5):70-73. https://doi.org/10.17116/onkolog20176570-73.Vladimirova L.Yu., Mitashok I.S., Kalabanova E.A., Meshcheryakov P.N., Snezhko T.A., Kabanov S.N. et al. A clinical case of sorafenib use in the treatment of hepatocellular carcinoma. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2017;6(5):70-73. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/onkolog20176570-73.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.