medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-9-139-146medsovet-6926Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHМолекулярно-генетическая характеристика колоректального рака в зависимости от статуса микросателлитной нестабильностиMolecular genetic characteristics of colorectal cancer depending on the status of microsatellite instabilityhttps://orcid.org/0000-0002-2743-0882ОганянК. А.OganyanK. A.

Оганян Карина Амбарцумовна - студентка лечебного факультета.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Karina A. Oganyan - Student of the Medical Faculty, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022.

oganyankarina00@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7570-2256МусаелянА. А.MusaelyanA. A.

Мусаелян Арам Ашотович - младший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии, ПСПбГМУ им. ак. И.П. Павлова; сотрудник лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний, НИИ медицинской приматологии.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; 354376, Краснодарский край, с. Веселое, ул. Мира, д. 177.

Aram A. Musaelyan - Junior Researcher, Center for Molecular Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Junior Researcher, Laboratory of Molecular Biology, Research Institute of Medical Primatology.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022; 177, Mira St., Veseloe Village, Krasnodar Region, 354376.

a.musaelyan8@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7966-6478КотиковаМ. А.KotikovaM. A.

Котикова Маретта Алихановна - клинический ординатор кафедры онкологии.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Maretta A. Kotikova - Resident at the Department of Oncology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022.

maretta.kotikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4998-3699ЛапинС. В.LapinS. V.

Лапин Сергей Владимирович – кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ молекулярной медицины.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Sergey V. Lapin - Cand. Sci. (Med.), Chief, Laboratory of Autoimmune Diagnostics, Center for Molecular Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022.

svlapin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9354-8790НазаровВ. Д.NazarovV. D.

Назаров Владимир Дмитриевич - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ молекулярной медицины.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Vladimir D. Nazarov - Cand. Sci. (Med.), Junior Researcher, Laboratory of Autoimmune Diagnostics, Center for Molecular Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022.

nazarov19932@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0830-3797БеляевМ. А.BelyaevM. A.

Беляев Михаил Алексеевич - кандидат медицинских наук, руководитель отделения абдоминальной онкологии НИИ хирургии и неотложной медицины.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Mikhail A. Belyaev - Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Abdominal Oncology at the Research Institute of Surgery and Emergency Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022.

8628926@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8514-5377ЗахаренкоА. А.ZakharenkoA. A.

Захаренко Александр Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела онкохирургии НИИ хирургии и неотложной медицины, заместитель главного врача по онкологии.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Aleksandr A. Zakharenko - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Oncosurgery, Research Institute of Surgery and Emergency Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022.

9516183@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6080-8042ОрловС. В.OrlovS. V.

Орлов Сергей Владимирович - член- корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела клинической онкологии, ПСПбГМУ им. ак. И.П. Павлова; директор, НИИ медицинской приматологии.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; 354376, Краснодарский край, с. Веселое, ул. Мира, д. 177.

Sergey V. Orlov - Corr. Member RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher of the Clinical Oncology Department, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Director, Research Institute of Medical Primatology.

6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022; 177, Mira St., Veseloe Village, Krasnodar Region, 354376.

orloff-sv@mail.ruПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. ПавловаРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Научно-исследовательский институт медицинской приматологииРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical University; Research Institute of Medical PrimatologyRussian Federation20221906202209139146Copyright © Оганян К.А., Мусаелян А.А., Котикова М.А., Лапин С.В., Назаров В.Д., Беляев М.А., Захаренко А.А., Орлов С.В., 20222022Оганян К.А., Мусаелян А.А., Котикова М.А., Лапин С.В., Назаров В.Д., Беляев М.А., Захаренко А.А., Орлов С.В.Oganyan K.A., Musaelyan A.A., Kotikova M.A., Lapin S.V., Nazarov V.D., Belyaev M.A., Zakharenko A.A., Orlov S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6926Введение

Введение. Появление маркеров, определяющих выбор терапии при метастатическом колоректальном раке (КРР), привело к увеличению общей выживаемости. Оптимальная тактика лечения теперь учитывает как клинические, так и генетические характеристики опухоли.

Цель

Цель. Исследовать особенности мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и амплификации HER2 в зависимости от микросателлитной нестабильности (МСН) при КРР.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование включало 400 больных КРР, которым определена МСН, мутации BRAF, KRAS и NRAS. МСН определялась фрагментным анализом, а мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF - ПЦР в реальном времени. У 100 пациентов с отрицательным RAS/BRAF была определена амплификация HER2. Всем пациентам с МСН определялись транслокации NTRK. Данные о предоперационном уровне РЭА и CA19-9 получены у 185 пациентов.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Распространенность МСН составила 6,8%. Распространенность мутаций KRAS, NRAS, BRAF при КРР с МСН была равна 66,7%, а при КРР с отсутствием - 52,3%. У пациентов с МСН уровень РЭА был ниже, чем у МСН-отрицательных больных (p = 0,0061). Общая распространенность мутаций KRAS и NRAS составила 45% и 2,5%, общая распространенность мутации BRAF V600E - 5,8%, при этом она чаще встречалась в опухолях с МСН (p < 0,0001). Вне зависимости от МСН BRAF-положительные опухоли характеризовались правосторонней локализацией (р < 0,0001), категорией T3-4 (p = 0,013), поражением лимфатических узлов (p = 0,004), канцероматозом (p = 0,046), высоким уровнем CA19-9 (p = 0,014). Амплификация HER2 была обнаружена в 7% случаев с диким типом RAS/BRAF и была взаимосвязана с раком прямой кишки (p = 0,044), категорией T3-4 (p = 0,041) и отдаленными метастазами (p = 0,038). Амплификаций HER2 и транслокаций NTRK в случаях с МСН не было выявлено.

Заключение

Заключение. КРР с МСН имеет более высокую распространенность мутаций в основных генах. КРР с мутацией BRAF V600E и амплификацией HER2 имеет агрессивные клинико-морфологические параметры.

Introduction

Introduction. The emergence of new markers that determine the choice of therapy for metastatic colorectal cancer (CRC) has led to an increase in overall survival. The optimal treatment tactics now take into account both clinical and molecular-genetic characteristics of the tumor.

Aim

Aim. Investigation of the features of the KRAS, NRAS and BRAF mutations and amplification of the HER2 gene depending on microsatellite instability (MSI) in CRC.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 400 patients with CRC. MSI, BRAF V600E mutation, mutations in the KRAS and NRAS genes was identified to them. MSI was determined by fragment analysis, and mutations in the KRAS, NRAS, BRAF genes by realtime PCR. HER2 amplification was determined in 100 patients with a negative RAS/BRAF. NTRK translocations were determined in all patients with MSI. Data on preoperative levels of CEA and CA19-9 were obtained from 185 patients.

Results and discussion

Results and discussion. The prevalence of MSI was 6.8%. The prevalence of KRAS, NRAS, BRAF mutations in CRC with MSI was 66.7%, and in CRC with MSS - 52.3%. In patients with MSI, the level of CEA was lower than in MSS (p = 0.0061). The overall prevalence of KRAS and NRAS mutations was 45% and 2.5%. The overall prevalence of the BRAF V600E mutation was 5.8% and was more common in MSI-positive tumors (p < 0.0001). Regardless of MSI, BRAF-positive tumors were characterized by right-sided localization (p < 0.0001), category T3-4 (p = 0.013), lymph node involvement (p = 0.004), carcinomatosis (p = 0.046), high levels of CA19-9 (p = 0.014). HER2 amplification was found in 7% of wild-type RAS/BRAF cases and was associated with rectal cancer (p = 0.044), category T3-4 (p = 0.041), and distant metastases (p = 0.038). HER2 amplifications and NTRK translocations were not detected in cases with MSI.

Conclusion

Conclusion. MSI-positive CRC had a higher prevalence of mutations in major genes. CRC with the BRAF V600E mutation and HER2 amplification had aggressive clinical and morphological parameters.

колоректальный ракмикросателлитная нестабильностьKRASNRASBRAFHER2NTRKcolorectal cancermicrosatellite instabilityKRASNRASBRAFHER2NTRKReferencesKim S.Y., Kim T.W. Current challenges in the implementation of precision oncology for the management of metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2020;5(2):e000634. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000634.Kim S.Y., Kim T.W. Current challenges in the implementation of precision oncology for the management of metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2020;5(2):e000634. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000634.Singh M.P., Rai S., Pandey A., Singh N.K., Srivastava S. Molecular subtypes of colorectal cancer: An emerging therapeutic opportunity for personalized medicine. Genes Dis. 2019;8(2):133-154. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2019.10.013.Singh M.P., Rai S., Pandey A., Singh N.K., Srivastava S. Molecular subtypes of colorectal cancer: An emerging therapeutic opportunity for personalized medicine. Genes Dis. 2019;8(2):133-154. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2019.10.013.Poulsen T.S., de Oliveira D.V.N.P., Espersen M.L.M., Klarskov L.L., Skovrider-Ruminski W., Hogdall E. Frequency and coexistence of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations and occurrence of MMR deficiency in Danish colorectal cancer patients. APMIS. 2021;129(2):61-69. https://doi.org/10.1111/apm.13091.Poulsen T.S., de Oliveira D.V.N.P., Espersen M.L.M., Klarskov L.L., Skovrider-Ruminski W., Hogdall E. Frequency and coexistence of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations and occurrence of MMR deficiency in Danish colorectal cancer patients. APMIS. 2021;129(2):61-69. https://doi.org/10.1111/apm.13091.Benson A.B., Venook A.P., Al-Hawary M.M., Arain M.A., Chen Y.-J., Ciombor K.K. et al. Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2021;19(3):329-259. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.0012.Benson A.B., Venook A.P., Al-Hawary M.M., Arain M.A., Chen Y.-J., Ciombor K.K. et al. Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2021;19(3):329-259. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.0012.Пашков Д.В., Венина А.Р., Иванцов А.О., Янус Г.А., Раскин Г.А., Имянитов Е.Н. и др. Рак толстой кишки с микросателлитной нестабильностью у пожилых больных: роль иммунодефицита и клинические особенности. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(1):31-39. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-1-31-39.Pashkov D.V., Venina A.R., Ivantsov A.O., Yanus G.A., Raskin G.A., Imyanitov E.N. et al. Microsatellite-unstable colorectal cancer in elderly patients: Clinical features and the role of immunodeficiency. Siberian Journal of Oncology. 2020;19(1):31-39. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-1-31-39.Yamamoto H., Watanabe Y., Maehata T., Imai K., Itoh F. Microsatellite instability in cancer: a novel landscape for diagnostic and therapeutic approach. Arch Toxicol. 2020;94(10):3349-3357. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02833-z.Yamamoto H., Watanabe Y., Maehata T., Imai K., Itoh F. Microsatellite instability in cancer: a novel landscape for diagnostic and therapeutic approach. Arch Toxicol. 2020;94(10):3349-3357. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02833-z.Cao Y., Zhang G., Zhang J., Yang Y., Ren J., Yan X. et al. Predicting Microsatellite Instability Status in Colorectal Cancer Based on Triphasic Enhanced Computed Tomography Radiomics Signatures: A Multicenter Study. Front Oncol. 2021;11:687771. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.687771.Cao Y., Zhang G., Zhang J., Yang Y., Ren J., Yan X. et al. Predicting Microsatellite Instability Status in Colorectal Cancer Based on Triphasic Enhanced Computed Tomography Radiomics Signatures: A Multicenter Study. Front Oncol. 2021;11:687771. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.687771.Lichtenstern C.R., Ngu R.K., Shalapour S., Karin M. Immunotherapy, Inflammation and Colorectal Cancer. Cells. 2020;9(3):618. https://doi.org/10.3390/cells9030618.Lichtenstern C.R., Ngu R.K., Shalapour S., Karin M. Immunotherapy, Inflammation and Colorectal Cancer. Cells. 2020;9(3):618. https://doi.org/10.3390/cells9030618.Marcus L., Lemery S.J., Keegan P., Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753-3758. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4070.Marcus L., Lemery S.J., Keegan P., Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753-3758. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4070.Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С., Шелыгин Ю.А., Покатаев И.А., Игнатова Е.О. и др. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):59-69. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.Tryakin A.A., Fedyanin M.Yu., Tsukanov A.S., Shelygin Yu.A., Pokataev I.A., Ignatova E.O. et al. Microsatellite instability as a unique characteristic of tumors and a predictor of response to immune therapy. Malignant Tumours. 2019;9(4):59-69. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.Serebriiskii I.G., Connelly C., Frampton G., Newberg J., Cooke M., Miller V. et al. Comprehensive characterization of RAS mutations in colon and rectal cancers in old and young patients. Nat Commun. 2019;10(1):3722. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11530-0.Serebriiskii I.G., Connelly C., Frampton G., Newberg J., Cooke M., Miller V. et al. Comprehensive characterization of RAS mutations in colon and rectal cancers in old and young patients. Nat Commun. 2019;10(1):3722. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11530-0.Bond C.E., Whitehall V.L.J. How the BRAF V600E Mutation Defines a Distinct Subgroup of Colorectal Cancer: Molecular and Clinical Implications. Gastroenterol Res Pract. 2018;2018:9250757. https://doi.org/10.1155/2018/9250757.Bond C.E., Whitehall V.L.J. How the BRAF V600E Mutation Defines a Distinct Subgroup of Colorectal Cancer: Molecular and Clinical Implications. Gastroenterol Res Pract. 2018;2018:9250757. https://doi.org/10.1155/2018/9250757.Cohen R., Pudlarz T., Delattre J.-F., Colle R., Andre T. Molecular Targets for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2350. https://doi.org/10.3390/cancers12092350.Cohen R., Pudlarz T., Delattre J.-F., Colle R., Andre T. Molecular Targets for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2350. https://doi.org/10.3390/cancers12092350.Douillard J.-Y., Oliner K.S., Siena S., Tabernero J., Burkes R., Barugel M. et al. Pani-tumumab-FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-1034. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1305275.Douillard J.-Y., Oliner K.S., Siena S., Tabernero J., Burkes R., Barugel M. et al. Pani-tumumab-FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-1034. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1305275.Grassi E., Corbelli J., Papiani G., Barbera M.A., Gazzaneo F., Tamberi S. Current Therapeutic Strategies in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Front Oncol. 2021;11:601722. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.601722.Grassi E., Corbelli J., Papiani G., Barbera M.A., Gazzaneo F., Tamberi S. Current Therapeutic Strategies in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Front Oncol. 2021;11:601722. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.601722.Oh D.-Y., Bang Y.-J. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(1):33-48. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0268-3.Oh D.-Y., Bang Y.-J. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(1):33-48. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0268-3.Siena S., Sartore-Bianchi A., Marsoni S., Hurwitz H.I., McCall S.J., Penault-Llorca F. et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Ann Oncol. 2018;29(5):1108-1119. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100.Siena S., Sartore-Bianchi A., Marsoni S., Hurwitz H.I., McCall S.J., Penault-Llorca F. et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Ann Oncol. 2018;29(5):1108-1119. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100.Lee M.K.C., Loree J.M. Current and emerging biomarkers in metastatic colorectal cancer. Curr Oncol. 2019;26(Suppl 1):S7-S15. https://doi.org/10.3747/co.26.5719.Lee M.K.C., Loree J.M. Current and emerging biomarkers in metastatic colorectal cancer. Curr Oncol. 2019;26(Suppl 1):S7-S15. https://doi.org/10.3747/co.26.5719.Федянин М.Ю., Ачкасов С.И., Болотина Л.В., Гладков О.А., Глебовская В.В., Гордеев С.С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли. 2020;10(3s2-1):350-391. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-22.Fedyanin M.Yu., Achkasov S.I., Bolotina L.V., Gladkov O.A., Glebovskaya V.V., Gordeev S.S. et al. Practical guidelines for the drug treatment of colon and rectosigmoid junction cancer. Malignant Tumors. 2020;10(3s2-1):350-391. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-22.Solomon J.P., Linkov I., Rosado A., Mullaney K., Rosen E.Y., Frosina D. et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020;33(1):38-46. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0324-7.Solomon J.P., Linkov I., Rosado A., Mullaney K., Rosen E.Y., Frosina D. et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020;33(1):38-46. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0324-7.Yamashiro Y., Kurihara T., Hayashi T., Suehara Y., Yao T., Kato S., Saito T. NTRK fusion in Japanese colorectal adenocarcinomas. Sci Rep. 2021;11(1):5635. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85075-y.Yamashiro Y., Kurihara T., Hayashi T., Suehara Y., Yao T., Kato S., Saito T. NTRK fusion in Japanese colorectal adenocarcinomas. Sci Rep. 2021;11(1):5635. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85075-y.Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Будникова А.С., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Эмануэль В.Л. и др. Клинико-морфологический портрет опухолей с микросателлитной нестабильностью. Успехи молекулярной онкологии. 2021;8(2):52-59. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-2-00-00.Musaelyan A.A., Nazarov V.D., Budnikova A.S., Lapin S.V., Vorobyev S.L., Emanuel V.L. et al. Clinical and morphological portrait of tumors with microsatellite instability. Uspehi Molekularnoj Onkologii. 2021;8(2):52-59. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-2-00-00.Lang A.H., Drexel H., Geller-Rhomberg S., Stark N., Winder T., Geiger K. et al. Optimized allele-specific real-time PCR assays for the detection of common mutations in KRAS and BRAF. J Mol Diagn. 2011;13(1):23-28. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2010.11.007.Lang A.H., Drexel H., Geller-Rhomberg S., Stark N., Winder T., Geiger K. et al. Optimized allele-specific real-time PCR assays for the detection of common mutations in KRAS and BRAF. J Mol Diagn. 2011;13(1):23-28. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2010.11.007.Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M.S. et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.77.8738.Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M.S. et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.77.8738.Shia J., Schultz N., Kuk D., Vakiani E., Middha S., Segal N.H. et al. Morphological characterization of colorectal cancers in The Cancer Genome Atlas reveals distinct morphology-molecular associations: clinical and biological implications. Mod Pathol. 2017;30(4):599-609. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.198.Shia J., Schultz N., Kuk D., Vakiani E., Middha S., Segal N.H. et al. Morphological characterization of colorectal cancers in The Cancer Genome Atlas reveals distinct morphology-molecular associations: clinical and biological implications. Mod Pathol. 2017;30(4):599-609. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.198.Kasi P.M., Kamatham S., Shahjehan F., Li Z., Johnson P.W., Merchea A. et al. BRAF-V600E and microsatellite instability prediction through CA-19-9/CEA ratio in patients with colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2020;11(2):236-241. https://doi.org/10.21037/jgo.2019.12.08.Kasi P.M., Kamatham S., Shahjehan F., Li Z., Johnson P.W., Merchea A. et al. BRAF-V600E and microsatellite instability prediction through CA-19-9/CEA ratio in patients with colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2020;11(2):236-241. https://doi.org/10.21037/jgo.2019.12.08.Yanus G.A., Belyaeva A.V., Ivantsov A.O., Kuligina E.S., Suspitsin E.N., Mitiushkina N.V. et al. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013;30(3):686. https://doi.org/10.1007/s12032-013-0686-5.Yanus G.A., Belyaeva A.V., Ivantsov A.O., Kuligina E.S., Suspitsin E.N., Mitiushkina N.V. et al. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013;30(3):686. https://doi.org/10.1007/s12032-013-0686-5.Федянин М.Ю., Эльснукаева Х.М., Демидова И.А., Строяковский Д.Л., Шелыгин Ю.А., Цуканов А.С. и др. Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2021;(4S):52-63. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6211.Fedyanin M.Yu., Ehlsnukaeva K.M., Demidova I.A., Stroyakovskiy D.L., Shelygin Yu.A., Tsukanov A.S. et al. Incidence and prognostic factors in patents (pts) with mutant BRAF (mBRAF) metastatic colorectal cancer (mCRC) in Russia. Meditsinskiy Sovet. 2021;(4S):52-63. (In Russ.) Available at: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6211.Qiu M.-Z., He C.-Y., Yang X.-H., Yang L.-Q., Lin J.-Z., Zhou D.-L. et al. Relationship of HER2 alteration and MSI status in colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2021;26(7): e1161-e1170. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.121.Qiu M.-Z., He C.-Y., Yang X.-H., Yang L.-Q., Lin J.-Z., Zhou D.-L. et al. Relationship of HER2 alteration and MSI status in colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2021;26(7): e1161-e1170. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.121.Wang X.-Y., Zheng Z.-X., Sun Y., Bai Y.-H., Shi Y.-F., Zhou L.-X. et al. Significance of HER2 protein expression and HER2 gene amplification in colorectal adenocarcinomas. World J Gastrointest Oncol. 2019;11(4):335-347. https://doi.org/10.4251/wjgo.v11.i4.335.Wang X.-Y., Zheng Z.-X., Sun Y., Bai Y.-H., Shi Y.-F., Zhou L.-X. et al. Significance of HER2 protein expression and HER2 gene amplification in colorectal adenocarcinomas. World J Gastrointest Oncol. 2019;11(4):335-347. https://doi.org/10.4251/wjgo.v11.i4.335.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.