medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-18-30-39medsovet-7117Research ArticleХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХCHRONIC PULMONARY DISEASESКлинико-молекулярные особенности вирус-ассоциированных обострений хронической обструктивной болезни легкихClinical and molecular features of virus-induced acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseashttps://orcid.org/0000-0003-0871-7551ШпагинаЛ. А.ShpaginaL. A.

Шпагина Любовь Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Lyubov A. Shpagina, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

lashpagina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0724-1539КотоваО. С.KotovaO. S.

Котова Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, доцент, доцент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Olga S. Kotova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

ok526@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3109-9811ШпагинИ. С.ShpaginI. S.

Шпагин Илья Семенович, доктор медицинских наук, доцент, доцент кафедры госпитальной терапии и  медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Ilya S. Shpagin, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

doctor_ilya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5694-2206ГерасименкоД. А.GerasimenkoD. A.

Герасименко Дмитрий Алексеевич, аспирант кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Dmitriy A. Gerasimenko, Postgraduate Student of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7428-9159КузнецоваГ. В.KuznetsovaG. V.

Кузнецова Галина Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Galina V. Kuznetsova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

doktor67@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3446-8018КармановскаяС. А.KarmanovskayaS. A.

Кармановская Светлана Александровна, доктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и  медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Svetlana A. Karmanovskaya, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7370-6958ЛоктинЕ. М.LoktinE. M.

Локтин Евгений Михайлович, доктор медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Evgeniy M. Loktin, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Anesthesiology and Intensive Care, Faculty of Medicine

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9342-4416РукавицынаА. А.RukavitsynaA. A.

Рукавицына Анастасия Александровна, ассистент кафедры сестринского дела лечебного факультета

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Anastasiya A. Rukavitsyna, Assistant of the Department of Nursing, Faculty of Medicine

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6047-1707АникинаЕ. В.AnikinaE. V.

Аникина Екатерина Валентиновна, ассистент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Ekaterina V. Anikina, Assistant of  the Department of  Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3251-0315КамневаН. В.KamnevaN. V.

Камнева Наталья Вадимовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Natalya V. Kamneva, Cand. Sci. (Med.), Assistant of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

 

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6058-0807Лихенко-ЛогвиненкоК. В.Likhenko-LogvinenkoK. V.

Лихенко-Логвиненко Кристина Владимировна, аспирант кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

630051, Новосибирск, ул. Ползунова, д. 21

Kristina V. Likhenko-Logvinenko, Postgraduate Student of the Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation

21, Polzunov St., Novosibirsk, 630051

mkb-2@yandex.ruНовосибирский государственный медицинский университетРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation20221410202216183039Copyright © Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С., Герасименко Д.А., Кузнецова Г.В., Кармановская С.А., Локтин Е.М., Рукавицына А.А., Аникина Е.В., Камнева Н.В., Лихенко-Логвиненко К.В., 20222022Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С., Герасименко Д.А., Кузнецова Г.В., Кармановская С.А., Локтин Е.М., Рукавицына А.А., Аникина Е.В., Камнева Н.В., Лихенко-Логвиненко К.В.Shpagina L.A., Kotova O.S., Shpagin I.S., Gerasimenko D.A., Kuznetsova G.V., Karmanovskaya S.A., Loktin E.M., Rukavitsyna A.A., Anikina E.V., Kamneva N.V., Likhenko-Logvinenko K.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7117Введение

Введение. Особенности воспаления при вирус-ассоциированных обострениях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) все еще недостаточно изучены.

Цель исследования – определить молекулярные особенности воспаления при вирус-ассоциированных обострениях ХОБЛ в сравнении с бактериальными во взаимосвязи с фенотипом обострения и дальнейшим прогрессированием заболевания.

Материалы и методы

Материалы и методы. В одноцентровое проспективное (52 нед.) когортное исследование включены пациенты, госпитализированные с обострением ХОБЛ: вирус-ассоциированными (n = 60), бактериальными (n = 60), вирусно-бактериальными (n = 60). Группа контроля – условно здоровые лица (n = 30). ХОБЛ диагностирована ранее в стабильную фазу (спирографический критерий). Вирусные обострения устанавливали при выявлении в мокроте или жидкости бронхоальвеолярного лаважа  (ЖБАЛ) методом ПЦР РНК вирусов, бактериальную  – на  основании нейтрофилеза ЖБАЛ/мокроты, результатов прокальцитонинового теста или культурального исследования. Плазменные концентрации цитокинов, маркеров фиброобразования, ферментов исследованы методом твердофазного ИФА, уровень фибриногена – методом Клаусса. Проводили комплексное исследование функции легких, допплер-эхокардиографию, оценивали повторные обострения. Сравнение групп проводили методами Краскела  – Уоллиса и  χ2   Пирсона, взаимосвязи определяли методами пропорциональных рисков Кокса и линейной регрессии.

Результаты

Результаты. Вирус-ассоциированные обострения ХОБЛ отличались максимальными плазменными концентрациями эозинофильного катионного белка (62,3 (52,4; 71,0) нг/мл), интерлейкина-5 (IL-5) (11,3 (8,4; 15,9) пг/мл), фактора роста фибробластов-2 (FGF-2) (10,4 (6,2; 14,9) пг/мл), трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) (922,4 (875,7; 953,8) пг/мл), гиалуроновой кислоты (185,4 (172,8; 196,3) нг/мл), N-терминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) (249,2 (225,1; 263,7) нг/мл), матриксной металлопротеиназы-1 (ММР-1) (235,2 (208,6; 254,9) пг/мл). Концентрация IL-5 во время обострения была предиктором ОФВ1, коэффициента бронходилатации, последующих обострений в отдаленном периоде, фибриноген – ОФВ1, PIIINP и FGF-2 – DLco, PaO2, среднего давления в легочной артерии (СДЛА), повторных обострений, ММР-1 – СДЛА.

Выводы

Выводы. При вирус-ассоциированных обострениях ХОБЛ паттерн воспаления отличается от воспаления при обострениях, вызванных бактериальной инфекцией, и взаимосвязан с фенотипом обострения и дальнейшим прогрессированием ХОБЛ. 

Introduction

Introduction. Inflammation in viral-induced acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is not studied enough.

The aim was to establish molecular pattern of inflammation in viral-induced acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) in comparison with bacterial AECOPD and to reveal associations with AECOPD phenotype and subsequent COPD progression.

Materials and methods

Materials and methods. Subjects hospitalized with acute exacerbations of COPD (AECOPD) of which 60 were viral, 60 were bacterial and 60 were viral-bacterial were recruited to single center prospective (52 weeks) cohort study. Control group – 30 healthy people. COPD were diagnosed previously during stable phase of the disease according to spirographic criteria. Viral AECOPD were confirmed by detection of RNA of influenza A and B, respiratory syncytial virus, rhinovirus or severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in sputum or bronchoalveolar lavage fluid (BALF) using reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Bacterial AECOPD were confirmed by sputum/BALF neutrophilia or elevated blood procalcitonin levels or by detecting bacteria by standard culture method. Plasma concentrations of  cytokines, fibrotic markers, enzymes were measured by enzyme-linked immunosorbent assay, plasma fibrinogen  – by Clauss method. Complex lung function investigation, Dopplerechocardiography, subsequent AECOPD assessment were done. Kruskal-Wallis and chi-square test were used to compare groups, Cox regression and linear regression – to explore relationships.

Results

Results. Viral AECOPD were characterized by highest plasma concentrations of Eosinophilic cationic protein (62,3 (52,4; 71,0) ng/ml)), interleukin-5 (IL-5) (11,3 (8,4; 15,9) pg/ml), fibroblast growth factor-2 (FGF-2) (10,4 (6,2; 14,9) pg/ml), transforming growth factor-β1 (TGF-β1) (922,4 (875,7; 953,8) pg/ml), hyaluronic acid (185,4 (172,8; 196,3) ng/ml), amino-terminal propeptide of type III procollagen  (PIIINP)  (249,2  (225,1; 263,7) ng/ml), matrix metalloproteinase-1  (MMP-1)  (235,2  (208,6; 254,9) pg/ml). Levels of IL-5 during AE COPD was the predictor of FEV1, bronchodilation coefficient, subsequent exacerbations at remote period, fibrinogen was associated with FEV1, PIIINP and FGF-2  with DLco, PaO2, mean pulmonary artery pressure  (mPAP), exacerbations, MMP-1 – with mPAP.

Conclusions

Conclusions. In virus-induced AECOPD inflammation pattern differed from those in bacterial one and associated with AECOPD phenotype and COPD phenotype at the stable phase.

хроническая обструктивная болезнь легкихобострение хронической обструктивной болезни легкихреспираторные вирусывоспалениефиброзchronic obstructive pulmonary diseaseacute exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseaserespiratory virusesinflammationfibrosisСтатья написана в рамках государственного задания 056-00034-21-00The article was written within the framework of the state assignment 056-00034-21-00ReferencesMacDonald M.I., Osadnik C.R., Bulfin L., Leahy E., Leong P., Shafuddin E. et al. MULTI-PHACET: multidimensional clinical phenotyping of hospitalised acute COPD exacerbations. ERJ Open Res. 2021;7(3):00198–2021. https://doi.org/10.1183/23120541.00198-2021.MacDonald M.I., Osadnik C.R., Bulfin L., Leahy E., Leong P., Shafuddin E. et al. MULTI-PHACET: multidimensional clinical phenotyping of hospitalised acute COPD exacerbations. ERJ Open Res. 2021;7(3):00198–2021. https://doi.org/10.1183/23120541.00198-2021.Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S., Salimian J., Azimzadeh Jamalkandi S., Ahmadi A. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: A meta-analysis. Microb Pathog. 2017;113:190–196. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2017.10.021.Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S., Salimian J., Azimzadeh Jamalkandi S., Ahmadi A. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: A meta-analysis. Microb Pathog. 2017;113:190–196. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2017.10.021.Jang J.G., Ahn J.H., Jin H.J. Incidence and prognostic factors of respiratory viral infections in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:1265–1273. https://doi.org/10.2147/COPD.S306916.Jang J.G., Ahn J.H., Jin H.J. Incidence and prognostic factors of respiratory viral infections in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:1265–1273. https://doi.org/10.2147/COPD.S306916.Lee H.W., Sim Y.S., Jung J.Y., Seo H., Park J.W., Min K.H. et al. A multicenter study to identify the respiratory pathogens associated with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Korea. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2022;85(1):37–46. https://doi.org/10.4046/trd.2021.0080.Lee H.W., Sim Y.S., Jung J.Y., Seo H., Park J.W., Min K.H. et al. A multicenter study to identify the respiratory pathogens associated with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Korea. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2022;85(1):37–46. https://doi.org/10.4046/trd.2021.0080.Polverino F., Kheradmand F. COVID-19, COPD, and AECOPD: Immunological, epidemiological, and clinical aspects. Front Med (Lausanne). 2021;7:627278. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.627278.Polverino F., Kheradmand F. COVID-19, COPD, and AECOPD: Immunological, epidemiological, and clinical aspects. Front Med (Lausanne). 2021;7:627278. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.627278.Huebner S.T., Henny S., Giezendanner S., Brack T., Brutsche M., Chhajed P. et al. Prediction of acute COPD exacerbation in the Swiss multicenter COPD cohort study (TOPDOCS) by clinical parameters, medication use, and immunological biomarkers. Respiration. 2022;101(5):441–454. https://doi.org/10.1159/000520196.Huebner S.T., Henny S., Giezendanner S., Brack T., Brutsche M., Chhajed P. et al. Prediction of acute COPD exacerbation in the Swiss multicenter COPD cohort study (TOPDOCS) by clinical parameters, medication use, and immunological biomarkers. Respiration. 2022;101(5):441–454. https://doi.org/10.1159/000520196.Suissa S., Dell’Aniello S., Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012;67(11):957–963. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201518.Suissa S., Dell’Aniello S., Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012;67(11):957–963. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201518.Зыков К.А., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н., Жестков А.В., Илькович М.М., Невзорова В.А. и др. Фенотипические характеристики пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, имеющих стаж курения, в Российской Федерации: данные исследования POPE-study. Пульмонология. 2020;30(1):42–52. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52.Zykov K.A., Ovcharenko S.I., Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Il’kovich M.M., Nevzorova V.A. et al. Phenotypic characteristics of COPD patients with a smoking history in POPE-study in the Russian Federation. Pulmonologiya. 2020;30(1):42–52. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52.Rhodes K., Jenkins M., de Nigris E., Aurivillius M., Ouwens M. Relationship between risk, cumulative burden of exacerbations and mortality in patients with COPD: modelling analysis using data from the ETHOS study. BMC Med Res Methodol. 2022;22(1):150. https://doi.org/10.1186/s12874-022-01616-7.Rhodes K., Jenkins M., de Nigris E., Aurivillius M., Ouwens M. Relationship between risk, cumulative burden of exacerbations and mortality in patients with COPD: modelling analysis using data from the ETHOS study. BMC Med Res Methodol. 2022;22(1):150. https://doi.org/10.1186/s12874-022-01616-7.Со А.К., Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С., Гайнитдинова В.В., Чучалин А.Г. Предикторы неблагоприятного исхода при обострении хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2018;28(4):446–452. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-4-446-452.Soe A.K., Avdeev S.N., Nuralieva G.S., Gaynitdinova V.V., Chuchalin A.G. Predictors of poor outcomes in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonologiya. 2018;28(4):446–452. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-4-446-452.Luo Z., Zhang W., Chen L., Xu N. Prognostic Value of Neutrophil:Lymphocyte and Platelet:Lymphocyte Ratios for 28-Day Mortality of Patients with AECOPD. Int J Gen Med. 2021;14:2839–2848. https://doi.org/10.2147/IJGM.S312045.Luo Z., Zhang W., Chen L., Xu N. Prognostic Value of Neutrophil:Lymphocyte and Platelet:Lymphocyte Ratios for 28-Day Mortality of Patients with AECOPD. Int J Gen Med. 2021;14:2839–2848. https://doi.org/10.2147/IJGM.S312045.Cao Y., Xing Z., Long H., Huang Y., Zeng P., Janssens J.P., Guo Y. Predictors of mortality in COPD exacerbation cases presenting to the respiratory intensive care unit. Respir Res. 2021;22(1):77. https://doi.org/10.1186/s12931-021-01657-4.Cao Y., Xing Z., Long H., Huang Y., Zeng P., Janssens J.P., Guo Y. Predictors of mortality in COPD exacerbation cases presenting to the respiratory intensive care unit. Respir Res. 2021;22(1):77. https://doi.org/10.1186/s12931-021-01657-4.Быстрицкая Е.В., Биличенко Т.Н. Заболеваемость, инвалидность и смертность от болезней органов дыхания в Российской Федерации (2015–2019). Пульмонология. 2021;31(5):551–561. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-551-561.Bystritskaya E.V., Bilichenko T.N. The morbidity, disability, and mortality associated with respiratory diseases in the Russian Federation (2015–2019). Pulmonologiya. 2021;31(5):551–561. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-551-561.Jones T.P.W., Brown J., Hurst J.R., Vancheeswaran R., Brill S. COPD exacerbation phenotypes in a real-world five year hospitalisation cohort. Respir Med. 2020;167:105979. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.105979.Jones T.P.W., Brown J., Hurst J.R., Vancheeswaran R., Brill S. COPD exacerbation phenotypes in a real-world five year hospitalisation cohort. Respir Med. 2020;167:105979. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.105979.Ritchie A.I., Wedzicha J.A. Definition, causes, pathogenesis, and consequences of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Clin Chest Med. 2020;41(3):421–438. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2020.06.007.Ritchie A.I., Wedzicha J.A. Definition, causes, pathogenesis, and consequences of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Clin Chest Med. 2020;41(3):421–438. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2020.06.007.Li T., Gao L., Ma H.X., Wei Y.Y., Liu Y.H., Qin K.R. et al. Clinical value of IL-13 and ECP in the serum and sputum of eosinophilic AECOPD patients. Exp Biol Med (Maywood). 2020;245(14):1290–1298. https://doi.org/10.1177/1535370220931765.Li T., Gao L., Ma H.X., Wei Y.Y., Liu Y.H., Qin K.R. et al. Clinical value of IL-13 and ECP in the serum and sputum of eosinophilic AECOPD patients. Exp Biol Med (Maywood). 2020;245(14):1290–1298. https://doi.org/10.1177/1535370220931765.Ji S., Dai M.Y., Huang Y., Ren X.C., Jiang M.L., Qiao J.P. et al. Influenza a virus triggers acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease by increasing proinflammatory cytokines secretion via NLRP3 inflammasome activation. J Inflamm (Lond). 2022;19(1):8. https://doi.org/10.1186/s12950-022-00305-y.Ji S., Dai M.Y., Huang Y., Ren X.C., Jiang M.L., Qiao J.P. et al. Influenza a virus triggers acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease by increasing proinflammatory cytokines secretion via NLRP3 inflammasome activation. J Inflamm (Lond). 2022;19(1):8. https://doi.org/10.1186/s12950-022-00305-y.Wronski S., Beinke S., Obernolte H., Belyaev N.N., Saunders K.A., Lennon M.G. et al. Rhinovirus-induced human lung tissue responses mimic chronic obstructive pulmonary disease and asthma gene signatures. Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;65(5):544–554. https://doi.org/10.1165/rcmb.2020-0337OC.Wronski S., Beinke S., Obernolte H., Belyaev N.N., Saunders K.A., Lennon M.G. et al. Rhinovirus-induced human lung tissue responses mimic chronic obstructive pulmonary disease and asthma gene signatures. Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;65(5):544–554. https://doi.org/10.1165/rcmb.2020-0337OC.Jang J.G., Ahn J.H., Jin H.J. Incidence and prognostic factors of respiratory viral infections in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:1265–1273. https://doi.org/10.2147/COPD.S306916.Jang J.G., Ahn J.H., Jin H.J. Incidence and prognostic factors of respiratory viral infections in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:1265–1273. https://doi.org/10.2147/COPD.S306916.Thulborn S.J., Mistry V., Brightling C.E., Moffitt K.L., Ribeiro D., Bafadhel M. Neutrophil elastase as a biomarker for bacterial infection in COPD. Respir Res. 2019;20(1):170. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1145-4.Thulborn S.J., Mistry V., Brightling C.E., Moffitt K.L., Ribeiro D., Bafadhel M. Neutrophil elastase as a biomarker for bacterial infection in COPD. Respir Res. 2019;20(1):170. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1145-4.Chakrabarti A., Mar J.S., Choy D.F., Cao Y., Rathore N., Yang X. et al. High serum granulocyte-colony stimulating factor characterises neutrophilic COPD exacerbations associated with dysbiosis. ERJ Open Res. 2021;7(3):00836–2020. https://doi.org/10.1183/23120541.00836-2020.Chakrabarti A., Mar J.S., Choy D.F., Cao Y., Rathore N., Yang X. et al. High serum granulocyte-colony stimulating factor characterises neutrophilic COPD exacerbations associated with dysbiosis. ERJ Open Res. 2021;7(3):00836–2020. https://doi.org/10.1183/23120541.00836-2020.Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(3):356–392. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392.Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Belevskiy A.S., Leshchenko I.V., Ovcharenko S.I., Shmelev E.I. Federal guidelines on diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonologiya. 2022;32(3):356–392. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392.Weissler J.C., Adams T.N. Eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. Lung. 2021;199(6):589–595. https://doi.org/10.1007/s00408-021-00492-0.Weissler J.C., Adams T.N. Eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. Lung. 2021;199(6):589–595. https://doi.org/10.1007/s00408-021-00492-0.Chen X.R., Wang D.X. Serum MCP-1 and NGAL play an important role in the acute inflammatory event of chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2021;18(4):425–431. https://doi.org/10.1080/15412555.2021.1954151.Chen X.R., Wang D.X. Serum MCP-1 and NGAL play an important role in the acute inflammatory event of chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2021;18(4):425–431. https://doi.org/10.1080/15412555.2021.1954151.Chanda D., Otoupalova E., Smith S.R., Volckaert T., De Langhe S.P., Thannickal V.J. Developmental pathways in the pathogenesis of lung fibrosis. Mol Aspects Med. 2019;65:56–69. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.08.004.Chanda D., Otoupalova E., Smith S.R., Volckaert T., De Langhe S.P., Thannickal V.J. Developmental pathways in the pathogenesis of lung fibrosis. Mol Aspects Med. 2019;65:56–69. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.08.004.Zhang Y., Li Y., Ye Z., Ma H. Expression of matrix metalloproteinase-2, matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, and changes in alveolar septa in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Med Sci Monit. 2020;26:e925278. https://doi.org/10.12659/MSM.925278.Zhang Y., Li Y., Ye Z., Ma H. Expression of matrix metalloproteinase-2, matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, and changes in alveolar septa in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Med Sci Monit. 2020;26:e925278. https://doi.org/10.12659/MSM.925278.Johansen M.D., Mahbub R.M., Idrees S., Nguyen D.H., Miemczyk S., Pathinayake P. et al. Increased SARS-CoV-2 infection, protease and inflammatory responses in COPD primary bronchial epithelial cells defined with single cell RNA-sequencing. Am J Respir Crit Care Med. 2022. https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1901OC.Johansen M.D., Mahbub R.M., Idrees S., Nguyen D.H., Miemczyk S., Pathinayake P. et al. Increased SARS-CoV-2 infection, protease and inflammatory responses in COPD primary bronchial epithelial cells defined with single cell RNA-sequencing. Am J Respir Crit Care Med. 2022. https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1901OC.Baldi B.G., Fabro A.T., Franco A.C., Machado M.H.C., Prudente R.A., Franco E.T. et al. Clinical, radiological, and transbronchial biopsy findings in patients with long COVID-19: a case series. J Bras Pneumol. 2022;48(3):e20210438. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20210438.Baldi B.G., Fabro A.T., Franco A.C., Machado M.H.C., Prudente R.A., Franco E.T. et al. Clinical, radiological, and transbronchial biopsy findings in patients with long COVID-19: a case series. J Bras Pneumol. 2022;48(3):e20210438. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20210438.Bafadhel M., Peterson S., De Blas M.A., Calverley P.M., Rennard S.I., Richter K., Fagerås M. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet Respir Med. 2018;6(2):117–126. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30006-7.Bafadhel M., Peterson S., De Blas M.A., Calverley P.M., Rennard S.I., Richter K., Fagerås M. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet Respir Med. 2018;6(2):117–126. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30006-7.Rana R., Huang T., Koukos G., Fletcher E.K., Turner S.E., Shearer A. et al. Noncanonical matrix metalloprotease 1-protease-activated receptor 1 signaling drives progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(6):1368–1380. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.310967.Rana R., Huang T., Koukos G., Fletcher E.K., Turner S.E., Shearer A. et al. Noncanonical matrix metalloprotease 1-protease-activated receptor 1 signaling drives progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(6):1368–1380. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.310967.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.