medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/2079-701X-2022-16-22-148-153medsovet-7252Research ArticleКЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕCLINICAL OBSERVATIONPIK3CA-мутированный рак молочной железы: от исследований к клинической практикеPIK3CA-mutated breast cancer: from research to clinical practicehttps://orcid.org/0000-0003-0092-0459КорниецкаяА. Л.KornietskayaA. L.

Корниецкая Анна Леонидовна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей.

125834, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

SPIN-код: 2651-7158

Anna L. Kornietskaya - Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Drug Treatment of Tumors, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center.

3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834

kornietskaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4879-2687БолотинаЛ. В.BolotinaL. V.

Болотина Лариса Владимировна – доктор медицинских наук., заведующая отделением химиотерапии.

125834, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

SPIN-код: 2787-5414

Larisa V. Bolotina - Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center.

3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834

lbolotina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1993-3842ЕвдокимоваС. Ф.EvdokimovaS. F.

Евдокимова Сэвиндж Физулиевна – аспирант.

125834, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

SPIN-код: 2449-5866

Sevindzh F. Evdokimova - Postgraduate Student, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center.

3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834

evdokimova.sevindzh@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8721-8437СавчинаВ. В.SavchinaV. V.

Савчина Виктория Владимировна - научный сотрудник.

125834, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

Viktoria V. Savchina - Researcher, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center.

3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834

savchina_v.v@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3196-1368КарагодинаЮ. Б.KaragodinaYu. B.

Карагодина Юлия Борисовна - научный сотрудник.

125834, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

Yulia B. Karagodina - Researcher, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center.

3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834

yuliaborisovnakaragodina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5530-3234КачмазовА. А.KachmazovA. A.

Качмазов Андрей Александрович - младший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей.

125834, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

SPIN-код: 7547-7725

Andrei A. Kachmazov - Junior Researcher, Department of Drug Treatment of Tumors, Hertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological Center.

3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125834

andrewkachmazov@gmail.comМосковский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологииРоссияHertsen Moscow Oncology Research Institute - Branch of the National Medical Research Radiological CenterRussian Federation202207122022022148153Copyright © Корниецкая А.Л., Болотина Л.В., Евдокимова С.Ф., Савчина В.В., Карагодина Ю.Б., Качмазов А.А., 20222022Корниецкая А.Л., Болотина Л.В., Евдокимова С.Ф., Савчина В.В., Карагодина Ю.Б., Качмазов А.А.Kornietskaya A.L., Bolotina L.V., Evdokimova S.F., Savchina V.V., Karagodina Y.B., Kachmazov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7252

Мутация или амплификация в гене PIK3CA является одной из наиболее частых соматических мутаций при гормонозависимом Her2neu-негативном раке молочной железы (HR+ Her2neu- РМЖ) и сопряжена с повышенным риском развития рецидива, прогрессирования или смерти. Понимание механизмов, приводящих к гиперактивации РІЗК-опосредованного сигнального каскада, привело к появлению нового класса препаратов, направленного на его ингибирование/подавление. Исследования эффективности пан-ингибитора PI3K бупарлисиба и ингибитора бета-изоформы таселисиба формально оказались позитивными и достигли запланированных первичных точек, но были прекращены в связи с высоким уровнем токсичности. На сегодняшний день единственным одобренным в клинической практике ингибитором фосфатидилинозитол-3-кина-зы (PI3K) является алпелисиб, который селективно ингибирует альфа-изоформу каталитической субъединицы фермента. Эффективность и безопасность алпелисиба в сочетании с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- PIK3CA-мутированным прогрессирующим или метастатическим РМЖ после предшествующей терапии ингибиторами ароматазы была продемонстрирована в исследовании SOLAR-1. Следующим шагом, доказавшим эффективность комбинированной терапии у пациентов, ранее получавших эндокринную терапию в сочетании с ингибиторами CDK4/6, стало открытое многоцентровое несравнительное трехкогортное исследование BYLieve. Накопленный в настоящее время клинический опыт подтверждает и дополняет полученные данные. В статье мы рассматриваем клинические случаи применения алпелисиба у пациенток, ранее получавших гормонотерапию, в том числе ингибиторы CDK4/6.

Mutation or amplification in the PIK3CA gene is one of the most frequent somatic mutations in hormone-dependent Her2neu-negative breast cancer (HR+ Her2neu- breast cancer) and is associated with an increased risk of relapse, progression or death. Understanding the mechanisms leading to hyperactivation of the PI3K-mediated signaling cascade has led to a new class of drugs aimed at inhibiting/suppressing it. Studies of the efficacy of the pan-PI3K inhibitor buparlisib and the beta isoform inhibitor taselisib were formally positive and reached their planned primary sites, but were discontinued due to high levels of toxicity. To date, the only phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor approved in clinical practice is alpelsib, which selectively inhibits the alpha isoform of the enzyme's catalytic subunit. The efficacy and safety of alpelisib in combination with fulvestrant for the treatment of postmenopausal women and men with HR+ HER2- PIK3CA-mutated advanced or metastatic breast cancer after prior therapy with aromatase inhibitors was demonstrated in the SOLAR-1 study. The next step proving the efficacy of combination therapy in patients previously treated with endocrine therapy in combination with CDK4/6 inhibitors was the open, multicenter, noncomparative three-arm study BYLieve. The current accumulated clinical experience confirms and complements the findings. In this article, we review clinical cases of the use of alpelisib in patients who previously received hormone therapy, including CDK4/6 inhibitors.

мутация PIK3CAалпелисибфулвестрантпуть PI3K/AKT/mTORгормонозависимый Her2neu-негативный метастатический рак молочной железыPIK3CA mutationalpelisibfulvestrantPI3K/AKT/mTOR pathwayhormone-dependent Her2neu negative metastatic breast cancerReferencesKatso R., Okkenhaug K., Ahmadi K., White S., Timms J., Waterfield M.D. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:615-675. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.17.1.615.Katso R., Okkenhaug K., Ahmadi K., White S., Timms J., Waterfield M.D. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:615-675. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.17.1.615.Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(7):489-501. https://doi.org/10.1038/nrc839.Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(7):489-501. https://doi.org/10.1038/nrc839.Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002;296(5573):1655-1657. https://doi.org/10.1126/science.296.5573.1655.Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002;296(5573):1655-1657. https://doi.org/10.1126/science.296.5573.1655.Samuels Y., Waldman T. Oncogenic Mutations of PIK3CA in Human Cancers. In: Rommel C., Vanhaesebroeck B., Vogt P. (eds.). Phosphoinositide 3-kinase in Health and Disease. Current Topics in Microbiology and immunology. Vol. 347. Berlin, Heidelberg: Springer; 2010, pp. 21-41. https://doi.org/10.1007/82_2010_68.Samuels Y., Waldman T. Oncogenic Mutations of PIK3CA in Human Cancers. In: Rommel C., Vanhaesebroeck B., Vogt P. (eds.). Phosphoinositide 3-kinase in Health and Disease. Current Topics in Microbiology and immunology. Vol. 347. Berlin, Heidelberg: Springer; 2010, pp. 21-41. https://doi.org/10.1007/82_2010_68.Elwy F., Helwa R., El Leithy A.A., Shehab El din Z., Assem M.M., Hassan N.H. PIK3CA mutations in HER2-positive Breast Cancer Patients; Frequency and Clinicopathological Perspective in Egyptian Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(1):57-64. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.1.57.Elwy F., Helwa R., El Leithy A.A., Shehab El din Z., Assem M.M., Hassan N.H. PIK3CA mutations in HER2-positive Breast Cancer Patients; Frequency and Clinicopathological Perspective in Egyptian Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(1):57-64. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.1.57.Tsai Y.J., Huang S.C., Lin H.H., Lin C.C., Lan Y.T., Wang H.S. et al. Differences in gene mutations according to gender among patients with colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2018;16(1):128. https://doi.org/10.1186/s12957-018-1431-5.Tsai Y.J., Huang S.C., Lin H.H., Lin C.C., Lan Y.T., Wang H.S. et al. Differences in gene mutations according to gender among patients with colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2018;16(1):128. https://doi.org/10.1186/s12957-018-1431-5.Christensen T.D., Palshof J.A., Larsen F.O., Poulsen T.S., H0gdall E., Pfeiffer P. et al. Associations between primary tumor RAS, BRAF and PIK3CA mutation status and metastatic site in patients with chemo-resistant metastatic colorectal cancer. Acta Oncol. 2018;57(8):1057-1062. https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1433322.Christensen T.D., Palshof J.A., Larsen F.O., Poulsen T.S., H0gdall E., Pfeiffer P. et al. Associations between primary tumor RAS, BRAF and PIK3CA mutation status and metastatic site in patients with chemo-resistant metastatic colorectal cancer. Acta Oncol. 2018;57(8):1057-1062. https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1433322.Barbareschi M., Buttitta F., Felicioni L., Cotrupi S., Barassi F., Del Grammastro M. et al. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2007;13(20):6064-6069. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-0266.Barbareschi M., Buttitta F., Felicioni L., Cotrupi S., Barassi F., Del Grammastro M. et al. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2007;13(20):6064-6069. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-0266.Deng L., Zhu X., Sun Y., Wang J., Zhong X., Li J. et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2019;51(1):128-140. https://doi.org/10.4143/crt.2017.598.Deng L., Zhu X., Sun Y., Wang J., Zhong X., Li J. et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2019;51(1):128-140. https://doi.org/10.4143/crt.2017.598.Baselga J., Im S.A., Iwata H., Cortes J., De Laurentiis M., Jiang Z. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):904-916. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30376-5.Baselga J., Im S.A., Iwata H., Cortes J., De Laurentiis M., Jiang Z. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):904-916. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30376-5.Di Leo A., Johnston S., Lee K.S., Ciruelos E., L0nning P.E., Janni W. et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):87-100. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30688-5.Di Leo A., Johnston S., Lee K.S., Ciruelos E., L0nning P.E., Janni W. et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):87-100. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30688-5.Campone M., Im S.A., Iwata H., Clemons M., Ito Y., Awada A. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for postmenopausal, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Overall survival results from BELLE-2. Eur J Cancer. 2018;103:147-154. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.08.002.Campone M., Im S.A., Iwata H., Clemons M., Ito Y., Awada A. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for postmenopausal, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Overall survival results from BELLE-2. Eur J Cancer. 2018;103:147-154. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.08.002.Dent S., Cortes J., Im Y.H., Dieras V., Harbeck N., Krop I.E. et al. Phase III randomized study of taselisib or placebo with fulvestrant in estrogen receptor-positive, PIK3CA-mutant, HER2-negative, advanced breast cancer: the SANDPIPER trial. Ann Oncol. 2021;32(2):197-207. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.596.Dent S., Cortes J., Im Y.H., Dieras V., Harbeck N., Krop I.E. et al. Phase III randomized study of taselisib or placebo with fulvestrant in estrogen receptor-positive, PIK3CA-mutant, HER2-negative, advanced breast cancer: the SANDPIPER trial. Ann Oncol. 2021;32(2):197-207. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.596.Andre F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904.Andre F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904.Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P. et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptorpositive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-498. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00034-6.Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P. et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptorpositive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-498. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00034-6.Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., Волкова Е.И., Ганьшина И.П., Трошина Е.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2020;22(4):5659. https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200566.Mazurina N.V., Artamonova E.V., Beloyartseva M.F., Volkova E.I., Ganshina I.P., Troshina E.A. et al. The consensus on the prevention and correction of hyperglycemia in patients with HR+ HER2- metastatic breast cancer treated with alpelisib. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):5659. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200566.Шливко И.Л., Гаранина О.Е., Артамонова Е.В., Ганьшина И.П., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции сыпи у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2021;23(4):572576. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201275.Shlivko I.L., Garanina O.E., Artamonova E.V., Ganshina I.P., Zhukova L.G., Koroleva I.A. et al. The consensus on the prevention and correction of rash in patients with HR+ HER2- metastatic breast cancer treated with alpelisib. Journal of Modern Oncology. 2021;23(4):572576. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201275.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.