medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2022-048medsovet-7479Research ArticleКАРДИОЛОГИЯCARDIOLOGYОпыт лечения больных тромбоэмболией легочной артерии с использованием апиксабана и ультразвуковых ингаляций нефракционированного гепаринаExperience in the treatment of patients with pulmonary embolism using apixaban and ultrasound inhalations of unfractionated heparinhttps://orcid.org/0000-0003-4168-1853СемиголовскийН. Ю.SemigolovskiiN. Yu.

Семиголовский Никита Юрьевич, д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней; врач отделения реанимации и интенсивной терапии 

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9; 194291, Санкт-Петербург, проспект Культуры, д. 4

Nikita Yu. Semigolovskii, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Propaedeutics of Internal Diseases; Doctor of the Department of Resuscitation and Intensive Care 

7/9, Universitetskaya Emb., St Petersburg, 199034;4, Kultury Ave., St Petersburg, 194291

semigolovski@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1915-2237МазуренкоС. О.MazurenkoS. O.

Мазуренко Сергей Олегович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней; главный терапевт

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9; 194354, Санкт-Петербург, Северный проспект, д. 1

Sergey O. Mazurenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases; Chief Therapist 

7/9, Universitetskaya Emb., St Petersburg, 199034;1, Severny Ave., St Petersburg, 194354

dr_mazurenko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2537-0142СимутисИ. С.SimutisI. S.

Симутис Ионас Стасио, д.м.н., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии, врач – анестезиолог-реаниматолог; доцент кафедры анестезиологии и  реаниматологии им.  В.Л. Ваневского 

194291, Санкт-Петербург, проспект Культуры, д. 4;191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Ionas S. Simutis, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Resuscitation and Intensive Care, Anesthesiologist-Resuscitator; Associate Professor of the Department of Anesthesiology and Intensive Care named after V.L. Vanevsky 

4, Kultury Ave., St Petersburg, 194291;41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015

simutis@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5040-6768ЕрмолаеваЛ. Г.ErmolaevaL. G.

Ермолаева Лариса Геннадьевна, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней 

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9

Larisa G. Ermolaeva, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Propaedeutics of Internal Diseases 

7/9, Universitetskaya Emb., St Petersburg, 199034

larerm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8017-3395СемиголовскийС. Н.SemigolovskiiS. N.

Семиголовский Савва Никитович, врач-хирург, сосудистый хирург Многопрофильной клиники имени Н.И. Пирогова 

199178, Санкт-Петербург, Васильевский остров, Большой проспект, д. 49–51

Savva N. Semigolovskii, Surgeon, Vascular Surgeon, Multidisciplinary Clinic named after N.I. Pirogov 

49–51, Bolshoy Ave., Vasilyevsky Island, St Petersburg, 199178

semigolovski@yandex.ruСанкт-Петербургский государственный университет; Северо-Западный окружной научно-клинический центр имени Л.Г. СоколоваРоссияSt Petersburg State University; North-Western District Scientific and Clinical Center named after L.G. SokolovRussian FederationСанкт-Петербургский государственный университет; Городская больница №3 Святого Великомученика ГеоргияРоссияSt Petersburg State University; City Hospital No. 3 named after St. George the Great MartyrRussian FederationСеверо-Западный окружной научно-клинический центр имени Л.Г. Соколова; Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. МечниковаРоссияNorth-Western District Scientific and Clinical Center named after L.G. Sokolov; North-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian FederationСанкт-Петербургский государственный университетРоссияSt Petersburg State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский лечебный центр «Деома»РоссияScientific Research Medical Center “Deoma”Russian Federation202303052023062834Copyright © Семиголовский Н.Ю., Мазуренко С.О., Симутис И.С., Ермолаева Л.Г., Семиголовский С.Н., 20232023Семиголовский Н.Ю., Мазуренко С.О., Симутис И.С., Ермолаева Л.Г., Семиголовский С.Н.Semigolovskii N.Y., Mazurenko S.O., Simutis I.S., Ermolaeva L.G., Semigolovskii S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7479

Введение. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – одна из ведущих причин смерти даже у госпитализированных пациентов. Результаты ее стандартного лечения разочаровывают. Нами с 2004 г. апробирован новый способ лечения гемодинамически незначимой ТЭЛА (собственный патент РФ от 2002 г. RU 2224525 C1) путем применения нефракционированного гепарина (НФГ) в ультразвуковых ингаляциях (УЗИГ) небулайзером, с 2014 г. – в комбинации с приемом апиксабана. Цель. Усовершенствовать методики лечения ТЭЛА. Материалы и методы. Проанализирована госпитальная летальность 713 пациентов отделения кардиореанимации с гемодинамически незначимой ТЭЛА в период с 1 января 2002 по 31 декабря 2017 г. С 2004 г. пациенты получали УЗИГ в дозе 5000 ЕД НФГ 2 раза в сутки. С 2014 г. УЗИГ были дополнены оральным антикоагулянтом апиксабаном: 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней и по 5 мг 2 раза в сутки в последующем. Результаты и  обсуждение. Отмечена отчетливая тенденция к  снижению госпитальной летальности пациентов с  ТЭЛА, совпадающая по времени с началом применения УЗИГ. Ни развития системных кровотечений, ни формирования гепарининдуцированной тромбоцитопении не наблюдалось. Приводятся клинические наблюдения успешной редукции нарушения перфузии легких, подтвержденные повторным сцинтиграфическим исследованием с  интервалом 7  дней. Поскольку НФГ, в отличие от низкомолекулярных гепаринов, рекомендуется пациентам с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и при выраженном ожирении, методика УЗИГ у таких пациентов имеет преимущества перед использованием низкомолекулярных гепаринов. Заключение. УЗИГ – доступная, простая, безопасная и эффективная методика лечения пациентов с гемодинамически незначимой ТЭЛА, особенно если она дополнена использованием апиксабана. Отчетливое улучшение перфузии легких занимает 1 нед., что доказывается динамикой сцинтиграфических изображений.

Introduction. Pulmonary embolism (PE) is one of the leading causes of death even in hospitalized patients. The standard treatment results are disappointing. Since 2004, we have tested a new method for the treatment of hemodynamically insignificant PE (own patent RU2224525C1) by using unfractionated heparin (UFH) in ultrasound inhalations with a nebulizer, since 2014 – in combination with apixaban. Aim. To improve the treatment of PE. Materials and methods. The hospital mortality rate of 713 patients of the cardiac intensive care unit with hemodynamically insignificant PE  (from January 1, 2002  to December 31, 2017) was studied. Since 2004, patients have received ultrasound UFH (5000 units twice a day). Since 2014, nebulased UFH has been supplemented with the use of apixaban (10 mg twice a day for 7 days and 5 mg twice a day thereafter). Results and discussion. There is a distinct tendency to the PE hospital mortality decrease, coinciding with the nebulased UFH use (illustrated by a diagram). Neither the systemic bleeding nor the heparin-induced thrombocytopenia were observed. Clinical cases show first reduction of  perfusion disorders are seeing scintigraphicaly in  7  days. Unlike LMWH UFH is recommended in severe kidney damage and obesity, thus ultrasound technique has advantages in such patients. Conclusions. Nebulased UFH is an available, simple, safe and effective in treatmtnt of hemodynamically insignificant PE, especially with the use of apixaban. A real improvement in lung perfusion takes 1 week, as shown scintigraphically.

венозные тромбоэмболические осложненияпарентеральные антикоагулянтыпероральные антикоагулянтыперфузионная сцинтиграфия легкихнебулайзерpulmonary embolismparenteral anticoagulantsoral anticoagulantsperfusion scintigraphy of the lungsnebulized heparinReferencesKonstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G., Danchin N., Fitzmaurice D., Galiè N. et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014;35(43):3033–3069. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu283.Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G., Danchin N., Fitzmaurice D., Galiè N. et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014;35(43):3033–3069. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu283.Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., Азизов В.А., Акчурин Р.С., Аншелес А.А. и др. Евразийские рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (2020). Евразийский кардиологический журнал. 2021;(1):6–43. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43.Chazova I.E., Martynyuk T.V., Valieva Z.S., Azizov V.A., Akchurin R.S., Ansheles A.A. et al. Eurasian association of cardiology (EAC) guidelines for the diagnosis and treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2020). Eurasian Heart Journal. 2021;(1):6–43. (In Russ.) https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43.Wan S., Quinlan D.J., Agnelli G., Eikelboom J.W. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation. 2004;110(6):744–749. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000137826.09715.9C.Wan S., Quinlan D.J., Agnelli G., Eikelboom J.W. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation. 2004;110(6):744–749. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000137826.09715.9C.Семиголовский Н.Ю., Титков Ю.С., Гайденко Г.В. Новое в интенсивной терапии тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. В: IV Съезд анестезиологов и реаниматологов России: тезисы докладов. М.; 1994. С. 267.Semigolovskii N.Yu., Titkov Yu.S., Gaidenko G.V. New in intensive therapy of thromboembolism of small branches of the pulmonary artery. In: 4th Congress of Anesthesiologists and Resuscitators of Russia: theses of reports. Moscow; 1994, p. 267. (In Russ.)Гайденко Г.В., Лосев Н.А., Семиголовский Н.Ю. Способ лечения тромбоэмболии легочной артерии. Патент RU 2224525 C1, 27.02.2004. Режим доступа: https://yandex.ru/patents/doc/RU2224525C1_20040227.Gaidenko G.V., Losev N.A., Semigolovskii N.Yu. Method for the treatment of pulmonary embolism. Patent RU 2224525 C1, 27.02.2004. (In Russ.) Available at: https://yandex.ru/patents/doc/RU2224525C1_20040227.Семиголовский Н.Ю., Гайденко Г.В., Малашенко А.В. Тромбоэмболия легочной артерии: эпидемиология, диагностика, перспективы профилактики и лечения. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2002;3(3):16–18.Semigolovskii N.Yu., Gaidenko G.V., Malashenko A.V. Pulmonary embolism: epidemiology, diagnosis, prospects for prevention and treatment. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2002;3(3):16–18. (In Russ.)Fralick M., Colacci M., Schneeweiss S., Huybrechts K.F., Lin K.J., Gagne J.J. Effectiveness and Safety of Apixaban Compared With Rivaroxaban for Patients With Atrial Fibrillation in Routine Practice: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;172(7):463–473. https://doi.org/10.7326/M19-2522.Fralick M., Colacci M., Schneeweiss S., Huybrechts K.F., Lin K.J., Gagne J.J. Effectiveness and Safety of Apixaban Compared With Rivaroxaban for Patients With Atrial Fibrillation in Routine Practice: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;172(7):463–473. https://doi.org/10.7326/M19-2522.Cohen A.T., Hamilton M., Bird A., Mitchell S.A., Li S., Horblyuk R., Batson S. Comparison of the Non-VKA Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban in the Extended Treatment and Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoS ONE. 2016;11(8):e0160064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160064.Cohen A.T., Hamilton M., Bird A., Mitchell S.A., Li S., Horblyuk R., Batson S. Comparison of the Non-VKA Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban in the Extended Treatment and Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoS ONE. 2016;11(8):e0160064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160064.Семиголовский Н.Ю., Гайденко Г.В. Ультразвуковые ингаляции гепарина при остром коронарном синдроме и тромбоэмболии легочной артерии. В: Фундаментальная наука и клиническая медицина: сборник научных докладов конференции, Санкт-Петербург, 15–16 ноября 2007 г. СПб.; 2007. С. 101–102.Semigolovskii N.Yu., Gaidenko G.V. Ultrasound inhalations of heparin in acute coronary syndrome and pulmonary embolism. In: Fundamental science and clinical medicine: collection of scientific reports of the conference, St Petersburg, November 15–16, 2007. St Petersburg; 2007, pp. 101–102. (In Russ.)Семиголовский Н.Ю., Азанов Б.А., Верцинский Е.К., Иванова Е.В., Гайденко Г.В. Преимущества ультразвуковых ингаляций гепарина. Артериальная гипертензия. 2008;14(1S-1):24.Semigolovskii N.Yu., Azanov B.A., Vertsinsky E.K., Ivanova E.V., Gaidenko G.V. Advantages of ultrasonic heparin inhalations. Arterial Hypertension (Russian Federation). 2008;14(1S-1):24. (In Russ.)Семиголовский Н.Ю., Гайденко Г.В., Козлов К.Л., Малашенко А.В. Ингаляции гепарина для профилактики тромбоэмболии легочной артерии в послеоперационном периоде. В: Человек и лекарство: тезисы докладов IX Российского национального конгресса, Москва, 8–12 апреля 2002 г. М.; 2002. С. 95.Semigolovskii N.Yu., Gaidenko G.V., Kozlov K.L., Malashenko A.V. Heparin inhalation for the prevention of pulmonary embolism in the postoperative period. In: Man and Medicine: Abstracts of the 9th Russian National Congress, Moscow, April 8–12, 2002. Moscow; 2002, p. 95. (In Russ.)Семиголовский Н.Ю., Азанов Б.А., Верцинский Е.К., Иванова Е.В., Гайденко Г.В. Ультразвуковые ингаляции гепарина как современный способ профилактики тромбоэмболических осложнений. В: Материалы научной конференции с международным участием, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова, Санкт-Петербург, 25–27 ноября 2010 г. СПб.: Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова; 2010. С. 364.Semigolovskii N.Yu., Azanov B.A., Vertsinsky E.K., Ivanova E.V., Gaidenko G.V. Ultrasonic inhalation of heparin as a modern method of prevention of thromboembolic complications. In: Proceedings of a scientific conference with international participation dedicated to the 200th anniversary of the birth of N.I. Pirogov, St Petersburg, November 25–27, 2010. St Petersburg: Military Medical Academy named after S. M. Kirov; 2010, p. 364. (In Russ.)Dixon B., Schultz M.J., Smith R., Fink J.B., Santamaria J.D., Campbell D.J. Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(5):R180. https://doi.org/10.1186/cc9286.Dixon B., Schultz M.J., Smith R., Fink J.B., Santamaria J.D., Campbell D.J. Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(5):R180. https://doi.org/10.1186/cc9286.Bandeshe H., Boots R., Dulhunty J., Dunlop R., Holley A., Jarrett P. et al. Is inhaled prophylactic heparin useful for prevention and Management of Pneumonia in ventilated ICU patients?: The IPHIVAP investigators of the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. J Crit Care. 2016;34:95–102. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.04.005.Bandeshe H., Boots R., Dulhunty J., Dunlop R., Holley A., Jarrett P. et al. Is inhaled prophylactic heparin useful for prevention and Management of Pneumonia in ventilated ICU patients?: The IPHIVAP investigators of the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. J Crit Care. 2016;34:95–102. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.04.005.Dixon B., Smith R., Santamaria J.D., Orford N.R., Wakefield B.J., Ives K. et al. A trial of nebulised heparin to limit lung injury following cardiac surgery. Anaesth Intensive Care. 2016;44(1):28–33. https://doi.org/10.1177/0310057X1604400106.Dixon B., Smith R., Santamaria J.D., Orford N.R., Wakefield B.J., Ives K. et al. A trial of nebulised heparin to limit lung injury following cardiac surgery. Anaesth Intensive Care. 2016;44(1):28–33. https://doi.org/10.1177/0310057X1604400106.Dixon B., Schultz M.J., Hofstra J.J., Campbell D.J., Santamaria J.D. Nebulized heparin reduces levels of pulmonary coagulation activation in acute lung injury. Crit Care. 2010;14(5):445. https://doi.org/10.1186/cc9269.Dixon B., Schultz M.J., Hofstra J.J., Campbell D.J., Santamaria J.D. Nebulized heparin reduces levels of pulmonary coagulation activation in acute lung injury. Crit Care. 2010;14(5):445. https://doi.org/10.1186/cc9269.Bendstrup K.E., Gram J., Jensen J.I. Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur Respir J. 2002;19(4):606–610. https://doi.org/10.1183/09031936.02.00105202.Bendstrup K.E., Gram J., Jensen J.I. Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur Respir J. 2002;19(4):606–610. https://doi.org/10.1183/09031936.02.00105202.Phelps M.K., Olson L.M., Patel M.A.V.B., Thompson M.J., Murphy C.V. Nebulized Heparin for Adult Patients With Smoke Inhalation Injury: A Review of the Literature. J Pharm Technol. 2020;36(4):130–140. https://doi.org/10.1177/8755122520925774.Phelps M.K., Olson L.M., Patel M.A.V.B., Thompson M.J., Murphy C.V. Nebulized Heparin for Adult Patients With Smoke Inhalation Injury: A Review of the Literature. J Pharm Technol. 2020;36(4):130–140. https://doi.org/10.1177/8755122520925774.Juschten J., Tuinman P.R., Juffermans N.P., Dixon B., Levi M., Schultz M.J. Nebulized anticoagulants in lung injury in critically ill patients-an updated systematic review of preclinical and clinical studies. Ann Transl Med. 2017;5(22):444. https://doi.org/10.21037/atm.2017.08.23.Juschten J., Tuinman P.R., Juffermans N.P., Dixon B., Levi M., Schultz M.J. Nebulized anticoagulants in lung injury in critically ill patients-an updated systematic review of preclinical and clinical studies. Ann Transl Med. 2017;5(22):444. https://doi.org/10.21037/atm.2017.08.23.Yildiz-Pekoz A., Ozsoy Y. Inhaled Heparin: Therapeutic Efficacy and Recent Formulations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2017;30(3):143–156. https://doi.org/10.1089/jamp.2015.1273.Yildiz-Pekoz A., Ozsoy Y. Inhaled Heparin: Therapeutic Efficacy and Recent Formulations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2017;30(3):143–156. https://doi.org/10.1089/jamp.2015.1273.Van Haren F.M.P., Page C., Laffey J.G., Artigas A., Camprubi-Rimblas M., Nunes Q. et al. Nebulised heparin as a treatment for COVID-19: scientific rationale and a call for randomised evidence. Crit Care. 2020;24(1):454. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03148-2.Van Haren F.M.P., Page C., Laffey J.G., Artigas A., Camprubi-Rimblas M., Nunes Q. et al. Nebulised heparin as a treatment for COVID-19: scientific rationale and a call for randomised evidence. Crit Care. 2020;24(1):454. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03148-2.Van Haren F.M.P., Laffey J.G., Artigas A., Page C., Schultz M.J., Cosgrave D. et al. Can nebulised HepArin Reduce morTality and time to Extubation in patients with COVID-19 Requiring invasive ventilation MetaTrial (CHARTER-MT): Protocol and statistical analysis plan for an investigator-initiated international meta-trial of prospective randomised clinical studies. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(7):3272–3287. https://doi.org/10.1111/bcp.15253.Van Haren F.M.P., Laffey J.G., Artigas A., Page C., Schultz M.J., Cosgrave D. et al. Can nebulised HepArin Reduce morTality and time to Extubation in patients with COVID-19 Requiring invasive ventilation MetaTrial (CHARTER-MT): Protocol and statistical analysis plan for an investigator-initiated international meta-trial of prospective randomised clinical studies. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(7):3272–3287. https://doi.org/10.1111/bcp.15253.Bertanha M., Rodrigues L.D.S., Mellucci Filho P.L., Moroz A., Pardini M.I.M.C., Sobreira M.L. et al. Nebulized enriched heparin to treat no critical patients with Sars-Cov-2: Triple-blind clinical trial. Medicine (Baltimore). 2021;100(51):e28288. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000028288.Bertanha M., Rodrigues L.D.S., Mellucci Filho P.L., Moroz A., Pardini M.I.M.C., Sobreira M.L. et al. Nebulized enriched heparin to treat no critical patients with Sars-Cov-2: Triple-blind clinical trial. Medicine (Baltimore). 2021;100(51):e28288. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000028288.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.