medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-026medsovet-7496Research ArticleГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯGASTROENTEROLOGYПатогенетические аспекты развития и лечения антибиотик-ассоциированной диареи: выбор синбиотика с позиции доказательной медициныPathogenetic aspects of the development and treatment of antibiotic-associated diarrhea: the choice of a synbiotic from the standpoint of evidence-based medicinehttps://orcid.org/0000-0001-8150-307XАрдатскаяМ. Д.ArdatskayaM. D.

Ардатская Мария Дмитриевна, д.м.н., профессор, профессор кафедры гастроэнтерологии 

121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1а

Maria D. Ardatskaya, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Gastroenterology 

19, Bldg. 1a, Marshal Timoshenko St., Moscow, 121359

ma@uni-med.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8469-7196АнучкинА. А.AnuchkinA. A.

Анучкин Александр Анатольевич, к.м.н., полковник медицинской службы, доцент заместитель начальника кафедры терапии неотложных состояний 

107061, Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7

Aleksander A. Anuchkin, Cand. Sci. (Med.), Colonel of the Medical Service, Associate Professor, Deputy Head of the Department of Therapy of Urgent Vaults 

7, Malaya Cherkizovskaya St., Moscow, 107061

terapevtreab@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4689-2844БутороваЛ. И.ButorovaL. I.

Буторова Людмила Ивановна, к.м.н., преподаватель кафедры терапии неотложных состояний 

107061, Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7

Ludmila I. Butorova, Cand. Sci. (Med.), Lecturer at the Department of Urgent Stone Therapy 

7, Malaya Cherkizovskaya St., Moscow, 107061

ludmilabutorova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1836-7946ПавловА. И.PavlovA. I.

Павлов Александр Игоревич, к.м.н., заместитель начальника по медицинской части; профессор кафедры терапии с курсом фармакологии и фармации 

143420, Московская область, г.о. Красногорск, п. Новый, тер. 3, д. 1; 125080, Москва, Волоколамское шоссе, д. 11

Alexander I. Pavlov, Cand. Sci. (Med.), Deputy Head for Medical Units; Professor of the Department of Therapy with a Course in Pharmacology and Pharmacy 

1, Ter. 3, Village Novy, City District Krasnogorsk, Moscow Region, 143420;11, Volokolamskoe Shosse, Moscow, 125080

doctor-pavlov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1938-7829НугаеваН. Р.NugayevaN. R.

Нугаева Нелли Раилевна, к.м.н., преподаватель кафедры терапии неотложных состояний 

107061, Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7

Nelli R. Nugayeva, Cand. Sci. (Med.), Lecturer at the Department of Emergency Cranes Therapy 

7, Malaya Cherkizovskaya St., Moscow, 107061

nellinugaeva@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9830-320XФадинаЖ. В.FadinaZh. V.

Фадина Жанна Вячеславовна, к.м.н., врач-гастроэнтеролог 

143420, Московская область, г.о. Красногорск, п. Новый, тер. 3, д. 1

Zhanna V. Fadina, Cand. Sci. (Med.), Gastroenterologist 

1, Ter. 3, Village Novy, City District Krasnogorsk, Moscow Region, 143420

fadina@inbox.ruЦентральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской ФедерацииРоссияCentral State Medical Academy of the Administration of the President of the Russian FederationRussian FederationФилиал Военно-медицинской академии (г. Москва)РоссияBranch of the Military Medical Academy (Moscow)Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий – Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. Вишневского; Медицинский институт непрерывного образования Московского государственного университета пищевых производствРоссияNational Medical Research Center for High Medical Technologies – Vishnevsky Central Military Clinical Hospital; Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food ProductionRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий – Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. ВишневскогоРоссияNational Medical Research Center for High Medical Technologies – Vishnevsky Central Military Clinical HospitalRussian Federation20230505202306113125Copyright © Ардатская М.Д., Анучкин А.А., Буторова Л.И., Павлов А.И., Нугаева Н.Р., Фадина Ж.В., 20232023Ардатская М.Д., Анучкин А.А., Буторова Л.И., Павлов А.И., Нугаева Н.Р., Фадина Ж.В.Ardatskaya M.D., Anuchkin A.A., Butorova L.I., Pavlov A.I., Nugayeva N.R., Fadina Z.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7496

Введение. В  последние годы диарейный синдром  – наиболее часто встречающееся клинически значимое негативное последствие антибактериальной терапии  (АБТ), которое является первостепенной медико-социальной проблемой. Потенциальный риск развития антибиотик-ассоциированной диареи  (ААД) имеется при назначении любого антибиотика и при любой продолжительности курса лечения. В связи с этим требуется систематизация основных патогенетических аспектов формирования ААД и обоснование применения пробиотиков для профилактики ее развития и лечения. Цель. Провести сравнительную оценку эффективности, приверженности и переносимости синбиотика Флориоза, содержащего Bifidobacterium lactis Bl-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32, инулин, витамины группы  В, и эубиотика Бифиформ на основе Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum в предупреждении развития ААД на фоне и после применения АБТ у стационарных пациентов. Материалы и  методы. В  исследовании приняли участие 60  пациентов, которым стационарно проводилась АБТ. 1-я группа (30 чел.) принимали синбиотик, 2-я группа (30 чел.) – эубиотик. Эффективность профилактического приема препаратов оценивалась к 12-му и 28-му дню терапии. Проводился анализ оценки пациентами эффективности и удовлетворенности лечением, исследование короткоцепочечных жирных кислот  (КЖК) методом газожидкостной хроматографии кала и  экспресс-тест на токсины А и В Clostridium difficile. Результаты. В  обеих группах не  зафиксированы случаи развития ААД. Исследуемые средства сопоставимы по  оценке их эффективности врачом и пациентами. Выявлена тенденция к более высокой оценке лечебного эффекта и удовлетворенности лечением с  использованием синбиотика. Установлены изменения абсолютного и  относительного содержания КЖК в  кале пациентов от  исходного уровня. Более выраженные положительные изменения количественного и  качественного состава кислот Флориоза на  фоне лечения Бифиформ выявлены у  пациентов, принимавших синбиотик и  имевших более 3 факторов риска. Выводы. Синбиотик Флориоза и пробиотик Бифиформ – эффективные средства профилактики ААД. Синбиотик имеет преимущества в общей оценке эффективности проведенного лечения и удовлетворенности им пациентов, оказывает выраженный протективный эффект на  состояние микробиоценоза кишечника на  фоне и  после отмены АБТ  (что подтверждается динамикой КЖК в кале), может являться препаратом выбора для профилактики ААД, в том числе ассоциированной с C. difficile, у лиц, имеющих более 3 факторов риска развития ААД.

Introduction. In recent years, diarrheal syndrome is the most common clinically significant negative effect of the antibiotic therapy (ABT), which constitutes a first-priority medical and social problem. The prescription of any antibiotic for any duration of treatment may cause a potential risk of developing antibiotic-associated diarrhea (AAD). In that regard, there is a need for the systematization of the main pathogenetic aspects of the deveopment of AAD and the rationale for the use of probiotics to prevent its development and treatment. Aim. To conduct a comparative evaluation of the efficacy, adherence and tolerability of a synbiotic Floriosa containing Bifidobacterium lactis Bl-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32, inulin, B vitamins, and an eubiotic Bifiform containing Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum for the prevention of the development of AAD during and after the use of ABT in inpatients. Materials and methods. A total of 60 patients, which was used for the ABT in the hospital settings, were included in the study: the 1st group (30 patients) received a synbiotic, the 2nd group (30 patients) received an eubiotic. The efficacy of the preventive administration of drugs was assessed by Day 12 and 28 of the therapy. The methods included the patients’ assessment of the efficacy and satisfaction with treatment, an assay of short-chain fatty acids (SCFAs) in feces via gas-liquid chromatography and a Clostridium difficile Toxin A + B rapid test. Results. No cases of AAD were detected in both groups. The study drugs were comparable in terms of their efficacy assessment by the doctor and patients. A trend towards a higher assessment of the therapeutic effect and satisfaction with synbiotic therapy was observed. Changes in the absolute and relative content of SCFAs in the patients’ feces from the baseline level were established. More pronounced positive changes in the quantitative and qualitative composition of acids due to the treatment were identified in the patients who received the synbiotic and had more than 3 risk factors. Conclusions. The synbiotic Floriosa and probiotic Bifiform are effective drugs to prevent AAD. The synbiotic has advantages in terms of the overall assessment of the efficacy of the treatment and patient satisfaction, provides a pronounced protective effect on the intestinal microbiocenosis status during and after the ABT (as evidenced by the changes in SCFAs level in the feces), can be the drug of choice for the prevention of AAD, including AAD associated with C. difficile in individuals with more than 3 risk factors for the development of AAD.

патогенезпрофилактикаBifidobacterium lactis Bl-04Lactobacillus acidophilus La-14Lactobacillus rhamnosus Lr-32инулинвитамины группы Вмикробиоценозкороткоцепочечные жирные кислоты в калеФлориозаБифиформpathogenesispreventionBifidobacterium lactis Bl-04Lactobacillus acidophilus La-14Lactobacillus rhamnosus Lr-32inulinB vitaminsmicrobiocenosisshort-chain fatty acids in fecesFloriosaBififormReferencesMcFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibioticassociated diarrhea. Dig Dis. 1998;16(5):292–307. https://doi.org/10.1159/000016879.McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibioticassociated diarrhea. Dig Dis. 1998;16(5):292–307. https://doi.org/10.1159/000016879.Ливзан М.А., Федорин М.М. Антибиотик-ассоциированная диарея в практике клинициста: подходы к профилактике и терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(5):259–265. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2022-6-5-259-265.Livzan M.A., Fedorin M.M. Antibiotic-associated diarrhea in clinical practice: preventive and therapeutic approaches. RMJ. Medical Review. 2022;6(5):259–265. (In Russ.) https://doi.org/10.32364/2587-6821-2022-6-5-259-265.Зайцев А.А., Власова А.В. Комплаентность антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей. Фарматека. 2016;(6):43–48. Режим доступа: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/34172.Zaitsev A.A., Vlasova A.V. Compliance with antibiotic therapy for respiratory tract infections. Farmateka. 2016;(6):43–48. (In Russ.) Available at: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/34172.Schubert A.M., Sinani H., Schloss P.D. Antibiotic-Induced Alterations of the Murine Gut Microbiota and Subsequent Effects on Colonization Resistance against Clostridium difficile. mBio. 2015;6(4):e00974. https://doi.org/10.1128/mBio.00974-15.Schubert A.M., Sinani H., Schloss P.D. Antibiotic-Induced Alterations of the Murine Gut Microbiota and Subsequent Effects on Colonization Resistance against Clostridium difficile. mBio. 2015;6(4):e00974. https://doi.org/10.1128/mBio.00974-15.Francino M.P. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front Microbiol. 2016;6:1543. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01543.Francino M.P. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front Microbiol. 2016;6:1543. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01543.Leonel A.J., Alvarez-Leite J.I. Butyrate: implications for intestinal function. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(5):474–479. https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32835665fa.Leonel A.J., Alvarez-Leite J.I. Butyrate: implications for intestinal function. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(5):474–479. https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32835665fa.Ардатская М.Д., Топчий Т.Б., Буторова Л.И., Туаева Е.М., Саютина Е.В. Антибиотико-ассоциированные поражения кишечника в практике клинициста. М.: Прима Принт; 2020. 53 с. Режим доступа: http://zacofalk.ru/files/34b9d611ea28e0715b9f91f13759f34a1581081985.pdf.Ardatskaya M.D., Topchiy T.B., Butorova L.I., Tuaeva E.M., Sayutina E.V. Antibiotic-associated intestinal lesions in the practice of a clinician. Moscow: Prima Print; 2020. 53 p. (In Russ.) Available at: http://zacofalk.ru/files/34b9d611ea28e0715b9f91f13759f34a1581081985.pdf.Dobbins W.O. 3rd, Herrero B.A., Mansbach C.M. Morphologic alterations associated with neomycin induced malabsorption. Am J Med Sci. 1968;255:63–77. https://doi.org/10.1097/00000441-196801000-00011.Dobbins W.O. 3rd, Herrero B.A., Mansbach C.M. Morphologic alterations associated with neomycin induced malabsorption. Am J Med Sci. 1968;255:63–77. https://doi.org/10.1097/00000441-196801000-00011.Gomez R., Fernandez S., Aspirot A., Punati J., Skaggs B., Mousa H., Di Lorenzo C. Effect of amoxicillin/clavulanate on gastrointestinal motility in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(6):780–784. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e31824204e4.Gomez R., Fernandez S., Aspirot A., Punati J., Skaggs B., Mousa H., Di Lorenzo C. Effect of amoxicillin/clavulanate on gastrointestinal motility in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(6):780–784. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e31824204e4.Peeters T., Matthijs G., Depoortere I., Cachet T., Hoogmartens J., Vantrappen G. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am J Physiol. 1989;257(3 Pt 1):G470–474. https://doi.org/10.1152/ajpgi.1989.257.3.G470.Peeters T., Matthijs G., Depoortere I., Cachet T., Hoogmartens J., Vantrappen G. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am J Physiol. 1989;257(3 Pt 1):G470–474. https://doi.org/10.1152/ajpgi.1989.257.3.G470.Högenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998;27(4):702–710. https://doi.org/10.1086/514958.Högenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998;27(4):702–710. https://doi.org/10.1086/514958.Sun X., Savidge T., Feng H. The enterotoxicity of Clostridium difficile toxins. Toxins (Basel). 2010;2(7):1848–1880. https://doi.org/10.3390/toxins2071848.Sun X., Savidge T., Feng H. The enterotoxicity of Clostridium difficile toxins. Toxins (Basel). 2010;2(7):1848–1880. https://doi.org/10.3390/toxins2071848.Preidis G.A., Weizman A.V., Kashyap P.C., Morgan R.L. AGA Technical Review on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology. 2020;159(2):708–738.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.060.Preidis G.A., Weizman A.V., Kashyap P.C., Morgan R.L. AGA Technical Review on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology. 2020;159(2):708–738.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.060.Zoppi G., Cinquetti M., Benini A., Bonamini E., Minelli E. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr Ther Res. 2001;62(5):418–435. https://doi.org/10.1016/S0011-393X(01)89006-8.Zoppi G., Cinquetti M., Benini A., Bonamini E., Minelli E. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr Ther Res. 2001;62(5):418–435. https://doi.org/10.1016/S0011-393X(01)89006-8.Timmerman H.M., Koning C.J., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004;96(3):219–233. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2004.05.012.Timmerman H.M., Koning C.J., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004;96(3):219–233. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2004.05.012.Szajewska H., Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(10):1149–1157. https://doi.org/10.1111/apt.13404.Szajewska H., Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(10):1149–1157. https://doi.org/10.1111/apt.13404.Mantegazza C., Molinari P., D’Auria E., Sonnino M., Morelli L., Zuccotti G.V. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea in children: A review and new evidence on Lactobacillus rhamnosus GG during and after antibiotic treatment. Pharmacol Res. 2018;128:63–72. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.001.Mantegazza C., Molinari P., D’Auria E., Sonnino M., Morelli L., Zuccotti G.V. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea in children: A review and new evidence on Lactobacillus rhamnosus GG during and after antibiotic treatment. Pharmacol Res. 2018;128:63–72. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.001.Liu F., Wen K., Li G., Yang X., Kocher J., Bui T. et al. Dual functions of Lactobacillus acidophilus NCFM as protection against rotavirus diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(2):169–176. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000197.Liu F., Wen K., Li G., Yang X., Kocher J., Bui T. et al. Dual functions of Lactobacillus acidophilus NCFM as protection against rotavirus diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(2):169–176. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000197.Morovic W., Roper J.M., Smith A.B., Mukerji P., Stahl B., Rae J.C., Ouwehand A.C. Safety evaluation of HOWARU® Restore (Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc-37, Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bl-04 and B. lactis Bi-07) for antibiotic resistance, genomic risk factors, and acute toxicity. Food Chem Toxicol. 2017;110:316–324. https://doi.org/10.1016/j.fct.2017.10.037.Morovic W., Roper J.M., Smith A.B., Mukerji P., Stahl B., Rae J.C., Ouwehand A.C. Safety evaluation of HOWARU® Restore (Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc-37, Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bl-04 and B. lactis Bi-07) for antibiotic resistance, genomic risk factors, and acute toxicity. Food Chem Toxicol. 2017;110:316–324. https://doi.org/10.1016/j.fct.2017.10.037.Engelbrektson A., Korzenik J.R., Pittler A., Sanders M.E., Klaenhammer T.R., Leyer G., Kitts C.L. Probiotics to minimize the disruption of faecal microbiota in healthy subjects undergoing antibiotic therapy. J Med Microbiol. 2009;58(Pt 5):663–670. https://doi.org/10.1099/jmm.0.47615-0.Engelbrektson A., Korzenik J.R., Pittler A., Sanders M.E., Klaenhammer T.R., Leyer G., Kitts C.L. Probiotics to minimize the disruption of faecal microbiota in healthy subjects undergoing antibiotic therapy. J Med Microbiol. 2009;58(Pt 5):663–670. https://doi.org/10.1099/jmm.0.47615-0.Rijkers G.T., Bengmark S., Enck P., Haller D., Herz U., Kalliomaki M. et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: current status and recommendations for future research. J Nutr. 2010;140(3):671S–676S. https://doi.org/10.3945/jn.109.113779.Rijkers G.T., Bengmark S., Enck P., Haller D., Herz U., Kalliomaki M. et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: current status and recommendations for future research. J Nutr. 2010;140(3):671S–676S. https://doi.org/10.3945/jn.109.113779.Гунзалус И., Стайнер Р. (ред.). Метаболизм бактерий. М.: Издатинлит; 1963. 450 с.Gunsalus I.C., Stanier R.J. (eds.). The bacteria. A treatise on structure and function. Vol. II. Metabolism. New York; London: Academic Press; 1961. 617 p.Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. М.: Мир; 1982. 310 с. Режим доступа: https://djvu.online/file/hWQ5uJAJ2D1AS.Gottschalk G. Bacterial Metabolism. New York: Springer; 1986. 359 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-1072-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.