medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-052medsovet-7528Research ArticleЭНДОКРИНОЛОГИЯENDOCRINOLOGYБиоэквивалентность и иммуногенность биоаналога инсулина лизпро по сравнению с референтным препаратомBioequivalence and immunogenicity of insulin LisPro biosimilar compared to reference drughttps://orcid.org/0000-0002-1547-0123КароноваТ. Л.KaronovaТ. L.

Каронова Татьяна Леонидовна, д.м.н., доцент, главный научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории клинической эндокринологии Института эндокринологии, профессор кафедры эндокринологии Института медицинского образования 

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Tatiana L. Karonova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Chief Researcher, Head of Clinical Endocrinology Laboratory of the Institute of Endocrinology, Professor of the Department of Endocrinology 

2 Akkuratova St., St Petersburg, 197341

karonova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4878-6909ЧерниковаА. Т.ChernikovaA. Т.

Черникова Алена Тимуровна, к.м.н., младший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории клинической эндокринологии Института эндокринологии 

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Alena T. Chernikova, Cand. Sci. (Med.), Junior Researcher of Clinical Endocrinology Laboratory of the Institute of Endocrinology 

2 Akkuratova St., St Petersburg, 197341

arabicaa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5825-3287МайоровА. Ю.MayorovA. Y.

Майоров Александр Юрьевич , д.м.н., профессор, заведующий отделом прогнозирования и инноваций диабета Института диабета 

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Aleksander Yu. Mayorov , Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Diabetes Prediction and Innovation, Diabetes Institute of Endocrinology 

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. АлмазоваРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology National Medical Research CentreRussian Federation20231205202306220232Copyright © Каронова Т.Л., Черникова А.Т., Майоров А.Ю., 20232023Каронова Т.Л., Черникова А.Т., Майоров А.Ю.Karonova Т.L., Chernikova A.Т., Mayorov A.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7528

Введение. Инсулинотерапия – единственный метод лечения сахарного диабета (СД) 1-го типа и один из вариантов интенсификации терапии СД 2-го типа. Производство собственных биоаналогов инсулина увеличит надежность обеспечения больных препаратами, а также потенциально снизит расходы государства на здравоохранение. Цель. Оценить эквивалентность показателей фармакокинетики  (ФК) и  фармакодинамики  (ФД) инсулина РинЛиз® 100 МЕ/мл (ООО «Герофарм», Россия) в сравнении с оригинальным препаратом Хумалог® 100 МЕ/мл (Lilly France, Франция), а также сопоставимость показателей его безопасности – эффективности и иммуногенности. Материалы и методы. Клиническое исследование было проведено в два этапа. Первый этап выполнен в дизайне двойного слепого рандомизированного сравнительного перекрестного исследования оценки ФД и ФК с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК) с участием 28 здоровых добровольцев (NCT03604575). Во время ГЭК производился регулярный забор крови для оценки концентрации глюкозы и инсулина. На основании измерения гликемии корректировали скорость инфузии глюкозы (СИГ). Эти данные использованы для расчета параметров ФД: суммарная площадь под кривой зависимости «СИГ – время» (AUCGIR) и максимальная СИГ за период наблюдения (GIRmax); параметров ФК: суммарная площадь под кривой зависимости «концентрация  – время»  (AUCins.) и  максимальная концентрация инсулина в крови за период ГЭК (Сins. max). Второй этап проведен в дизайне многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах с оценкой частоты возникновения иммунного ответа через 26 нед. терапии  (NCT04023344). Сопоставимость ИП считалась доказанной, если 90%-ные доверительные интервалы для отношения геометрических средних ФК и ФД находились в пределах 80–125%. Результаты. В ходе проведенного исследования установлено, что препараты инсулина РинЛиз® и Хумалог® имеют схожие профили ФК и ФД. Отношение средних геометрических значений AUCGIR и GIRmax находились в пределах 80–125% и составляли 106 [95–118] и 108 [97–121] % соответственно. Эквивалентность также была подтверждена при оценке соотношений средних геометрических значений AUCins, и Сins. max , которые составили 91 [86–97] и 94 [91–97] %. На втором этапе исследования частота возникновения иммунного ответа через 26 нед. терапии между группами также не различалась. Выводы. Полученные данные демонстрируют биоэквивалентность и  иммуногенность инсулина РинЛиз® оригинальному препарату Хумалог® по показателям ФК, ФД и по параметрам безопасности.

Introduction. Insulin therapy is the only treatment for type 1 DM and one of the options for intensifying the treatment for type 2 DM. The production of own insulin biosimilars will increase patients access to the providing drugs and can potentially reduce medical costs on healthcare for government. Aim. Compare the equivalence of pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD), safety, efficacy, and immunogenicity between insulin biosimilar RinLis®, 100  IU/ml  (LLC GEROPHARM, Russia) to original Humalog®, 100  IU/ml  (Lilly France, France). Materials and methods. The clinical trial was conducted in  two phases. Phase I  – randomized double-blind, two-arm crossover study of  PK and PD using hyperinsulinemic euglycemic clamp  (HEC) method in  28  healthy volunteers (NCT03604575). During HEC regular blood sampling was performed to assess glucose and insulin concentrations. The glucose infusion rate (GIR) was adjusted based on glycemia measurement. These data were used to calculate the PD parameters: the total area under the GIR-time curve (AUCGIR) and the maximum GIR over the observation period (GIRmax); PK parameters: the total area under the concentration – time curve (AUCins.) and the maximum insulin concentration over the HEC (Сins. max). Phase II – randomized multicenter open-label comparative study in parallel groups with an assessment the frequency of an immune response after 26 weeks of therapy (NCT04023344). The comparability of the studied drugs was considered proven if 90% confidence intervals (CI) for the ratio of geometric means of FC and PD were in the range of 80–125%. Results. In the course of the study, it was revealed that RinLiz® and Humalog® insulin had comparable PK and PD profiles. The ratio of the geometric mean values of the AUCGIR and GIRmax were in the range of 80–125% and amounted to 106 [95–118] % and 108 [97–121] %, respectively. The equivalence also was confirmed by the ratio of the geometric mean values of the AUCins. and Сins. max, which amounted to 91 [86–97] % and 94 [91–97] %. In the second phase of the study after 26 weeks of therapy the frequency of immune response between two groups did not differ. Conclusion. The obtained data have demonstrated the bioequivalence and immunogenicity of RinLiz® insulin to the original Humalog® in terms of PK, PD and safety parameters.

инсулин лизпробиосимилярклиническое исследованиефармакокинетикафармакодинамикаклэмпиммуногенностьinsulin lisprobiosimilarclinical trialpharmacokineticspharmacodynamicsclampimmunogenicityИсследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, принципами Надлежащей клинической практики и локальными регуляторными требованиями. Протоколы исследований были одобрены Министерством здравоохранения РФ (разрешения №483 от 04.09.2015; №644 от 11.12.2017), а также независимыми этическими комитетами при клинических центрах, на базе которых были проведены исследования.The study was conducted in accordance with the Helsinki Declaration of the World Medical Association, the principles of Good Clinical Practice and local regulatory requirements. The study protocols were approved by the Ministry of Health of the Russian Federation (permission No. 483 dated 09/04/2015; No. 644 dated 11/12/2017), as well as by an independent ethics committee at the clinical centers.ReferencesSaeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N. et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th ed. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843.Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N. et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th ed. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843.Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Викулова О.К., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск. Сахарный диабет. 2021;24(1):1–148. https://doi.org/10.14341/DM12802.Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., Mokrysheva N.G., Vikulova O.K., Galstyan G.R. et al. Standards of specialized diabetes care. 10th ed. Diabetes Mellitus. 2021;24(1):1–148. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM12802.Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A. et al. Association of glycaemia with macro vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405–412. https://doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405.Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A. et al. Association of glycaemia with macro vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405–412. https://doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405.Forouhi N.G., Wareham N.J. Epidemiology of diabetes. Medicine (United Kingdom). 2019;47(1):22–27. https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2018.10.004.Forouhi N.G., Wareham N.J. Epidemiology of diabetes. Medicine (United Kingdom). 2019;47(1):22–27. https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2018.10.004.Bommer C., Sagalova V., Heesemann E., Manne-Goehler J., Atun R., Bärnighausen T. et al. Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018;41:963–670. https://doi.org/10.2337/dc17-1962.Bommer C., Sagalova V., Heesemann E., Manne-Goehler J., Atun R., Bärnighausen T. et al. Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018;41:963–670. https://doi.org/10.2337/dc17-1962.de Mora F. Biosimilars: A Value Proposition. BioDrugs. 2019;33:353–356. https://doi.org/10.1007/s40259-019-00360-7.de Mora F. Biosimilars: A Value Proposition. BioDrugs. 2019;33:353–356. https://doi.org/10.1007/s40259-019-00360-7.Heinemann L. Biosimilar insulin and costs: what can weexpect? J Diabetes Sci Technol. 2015;10(2):457–462. https://doi.org/10.1177/1932296815605337.Heinemann L. Biosimilar insulin and costs: what can weexpect? J Diabetes Sci Technol. 2015;10(2):457–462. https://doi.org/10.1177/1932296815605337.Дедов И.И., Шестакова М.В., Петеркова В.А., Майоров А.Ю., Галстян Г.Р., Викулова О.К. Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):76–79. Режим доступа: https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12739/9880.Dedov I.I., Shestakova M.V., Peterkova V.A., Mayorov A.Yu., Galstyan G.R., Vikulova O.K. Russian association of endocrinologist draft recommendation on insulin biosimilars using. Diabetes Mellitus. 2021;24(1):76–79. (In Russ.) Available at: https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12739/9880.Миронов А.Н. (ред.). Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. IV. М.: Полиграф-плюс; 2014. Режим доступа: https://disk.yandex.ru/i/1oL8AC8SzaF7v.Mironov A.N. (ed.). Development of bio-analogous (biosimilar) medicines containing human engineering insulin or analogues of human insulin as a pharmaceutical substance. Guidelines for the Expertise of Medicines. Vol. IV. Moscow: Polygraph-plus; 2014. (In Russ.) Available at: https://disk.yandex.ru/i/1oL8AC8SzaF7v.Hirsch I.B. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174–183. https://doi.org/10.1056/NEJMra040832.Hirsch I.B. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174–183. https://doi.org/10.1056/NEJMra040832.Del Sindaco P., Ciofetta M., Lalli C., Perriello G., Pampanelli S., Torlone E. et al. Use of the short-acting insulin analogue lispro in intensive treatment of type 1 diabetes mellitus: importance of appropriate replacement of basal insulin and time-interval injection-meal. Diabet Med. 1998;15(7):592–600. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7<592::AID-DIA625>3.0.CO;2-J.Del Sindaco P., Ciofetta M., Lalli C., Perriello G., Pampanelli S., Torlone E. et al. Use of the short-acting insulin analogue lispro in intensive treatment of type 1 diabetes mellitus: importance of appropriate replacement of basal insulin and time-interval injection-meal. Diabet Med. 1998;15(7):592–600. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7<592::AID-DIA625>3.0.CO;2-J.Nielsen F.S., Jørgensen L.N., Ipsen M., Voldsgaard A.I., Parving H.H. Longterm comparison of human insulin analogue B10Asp and soluble human insulin in IDDM patients on a basal/bolus insulin regimen. Diabetologia. 1995;38(5):592–598. https://doi.org/10.1007/BF00400729.Nielsen F.S., Jørgensen L.N., Ipsen M., Voldsgaard A.I., Parving H.H. Longterm comparison of human insulin analogue B10Asp and soluble human insulin in IDDM patients on a basal/bolus insulin regimen. Diabetologia. 1995;38(5):592–598. https://doi.org/10.1007/BF00400729.Rolla A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages of insulin analogues and premixed insulin analogues over human insulins: impact on efficacy and safety. Am J Med. 2008;121(6):S9-S19. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2008.03.022.Rolla A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages of insulin analogues and premixed insulin analogues over human insulins: impact on efficacy and safety. Am J Med. 2008;121(6):S9-S19. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2008.03.022.Sharma A.K., Taneja G., Kumar A., Sahu M., Sharma G., Kumar A. et al. Insulin analogs: Glimpse on contemporary facts and future prospective. Life Sci. 2019;219:90–99. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.01.011.Sharma A.K., Taneja G., Kumar A., Sahu M., Sharma G., Kumar A. et al. Insulin analogs: Glimpse on contemporary facts and future prospective. Life Sci. 2019;219:90–99. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.01.011.Абраменко Н.Б., Внукова П.И., Головина Е.С., Макаренко И.Е., Мосикян А.А., Никифорова А.Г. и др. Разработка и валидация методики определения нейтрализующих антител к инсулину (гларгин) в плазме крови человека. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):70–78. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-3-70-78.Abramenko N.B., Vnukova P.I., Golovina E.S., Makarenko I.E., Mosikian A.A., Nikiforova A.G. et al. Development and Validation of Approach for the Detection of Neutralizing Antibodies Against Insulin (Glargine) in Human Blood Plasma. Drug Development & Registration. 2019;8(3):70–78. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-3-70-78.Heise T., Zijlstra E., Nosek L., Heckermann S., Plum-Mörschel L., Forst T. Euglycaemic glucose clamp: what it can and cannot do, and how to do it. Diabetes Obes Metab. 2016;18(10):962–972. https://doi.org/10.1111/dom.12703.Heise T., Zijlstra E., Nosek L., Heckermann S., Plum-Mörschel L., Forst T. Euglycaemic glucose clamp: what it can and cannot do, and how to do it. Diabetes Obes Metab. 2016;18(10):962–972. https://doi.org/10.1111/dom.12703.Singh B., Saxena A. Surrogate markers of insulin resistance: A review. World J Diabetes. 2010;1(2):36–47. https://doi.org/10.4239/wjd.v1.i2.36.Singh B., Saxena A. Surrogate markers of insulin resistance: A review. World J Diabetes. 2010;1(2):36–47. https://doi.org/10.4239/wjd.v1.i2.36.Derwahl K.M., Bailey T.S., Wernicke-Panten K., Ping L., Pierre S. Efficacy and Safety of Biosimilar SAR342434 Insulin Lispro in Adults with Type 2 Diabetes, Also Using Insulin Glargine: SORELLA 2 Study. Diabetes Technol Ther. 2018;20(1):49–58. https://doi.org/10.1089/dia.2017.02812626.Derwahl K.M., Bailey T.S., Wernicke-Panten K., Ping L., Pierre S. Efficacy and Safety of Biosimilar SAR342434 Insulin Lispro in Adults with Type 2 Diabetes, Also Using Insulin Glargine: SORELLA 2 Study. Diabetes Technol Ther. 2018;20(1):49–58. https://doi.org/10.1089/dia.2017.02812626.Hollander P.A., Carofano W.L., Lam R.L.H., Golm G.T., Eldor R., Crutchlow M.F. et al. Efficacy and safety of MK-1293 insulin glargine compared with originator insulin glargine (Lantus) in type 2 diabetes: A randomized, open-label clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9):2229–2237. https://doi.org/10.1111/dom.13363.Hollander P.A., Carofano W.L., Lam R.L.H., Golm G.T., Eldor R., Crutchlow M.F. et al. Efficacy and safety of MK-1293 insulin glargine compared with originator insulin glargine (Lantus) in type 2 diabetes: A randomized, open-label clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9):2229–2237. https://doi.org/10.1111/dom.13363.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.