medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-162medsovet-7552Research ArticleКАРДИОЛОГИЯCARDIOLOGYКлинико-фармакологические подходы к персонализации назначения пероральных антикоагулянтов: клинические случаиClinical and pharmacological approaches to personalization of the prescription of oral anticoagulants: clinical caseshttps://orcid.org/0000-0002-6417-9535ФединаЛ. В.FedinaL. V.

Федина Людмила Владимировна, аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии, РМАНПО; врач – клинический фармаколог отделения клинической фармакологии, ГКБ имени С.С. Юдина

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 115446, Москва, Коломенский проезд, д. 4

Ludmila V. Fedina - Postgraduate Student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, RMACPE; Clinical Pharmacologist of the Department of Clinical Pharmacology, CCH named after S.S. Yudin.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993; 4, Kolomensky Proezd, Moscow, 115446

fedina201368@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2970-3442СычевИ. Н.SychevI. N.

Сычев Игорь Николаевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии, РМАНПО; заведующий отделением клинической фармакологии, ГКБ имени С.С. Юдина.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 115446, Москва, Коломенский проезд, д. 4

Igor N. Sychev - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, RMACPE; Head of the Department of Clinical Pharmacology, CCH named after S.S. Yudin.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993; 4, Kolomensky Proezd, Moscow, 115446

sychevigor@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4606-4507РаствороваТ. Д.RastvorovaT. D.

Растворова Татьяна Дмитриевна - ординатор кафедры клинической фармакологии и терапии, РМАНПО.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Tatiana D. Rastvorova - Resident of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, RMACPE.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

rastvorova.tatiana.d@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич - доктор медицинских наук, проректор по научной работе и инновациям, РМАНПО.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Karin B. Mirzaev - Dr. Sci. (Med.), Vice-Rector for Research and Innovation, RMACPE.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии, РМАНПО.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Dmitriy A. Sychev - Acad. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Rector, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, RMACPE.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

dmitry.alex.sychev@gmail.comРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Городская клиническая больница имени С.С. ЮдинаРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Hospital named after S.S. YudinRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202317082023013814Copyright © Федина Л.В., Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., 20232023Федина Л.В., Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А.Fedina L.V., Sychev I.N., Rastvorova T.D., Mirzaev K.B., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7552

Антикоагулянты играют важную роль в снижении осложнений и смертности, связанных с тромбоэмболическими заболеваниями. В течение некоторого времени антагонисты витамина К (АВК) были основными препаратами, используемыми для длительной пероральной антикоагулянтной терапии, но в связи со значительными ограничениями АВК за последнее десятилетие фармакологические исследования привели к разработке новых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) прямого действия. ПОАК характеризуются быстрым началом действия с достижением пиковых уровней в течение 2–4 ч (период полураспада составляет около 12 ч, что намного короче, чем у АВК), более предсказуемым антикоагулянтным эффектом, отсутствием необходимости в подборе дозы, рутинного лабораторного контроля фармакодинамического эффекта, меньшей частотой клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами по сравнению с варфарином. Но антикоагулянты все так же могут вызывать серьезные нежелательные лекарственные реакции в виде геморрагических осложнений у госпитализированных пациентов, что подтверждается в исследованиях. В настоящее время клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины, такие как фармакогенетические и фармакокинетические исследования, рассматриваются как перспективные подходы к повышению безопасности современной фармакотерапии, позволяющие прогнозировать и профилактировать различные нежелательные лекарственные реакции. Кроме того, появляются исследования, показывающие значение генетических особенностей пациентов в отношении метаболизма ПОАК, а также описаны клинические ситуации, где различные полиморфизмы генов могли быть ответственны за изменение фармакокинетики ПОАК. В данной статье рассмотрены клинические случаи применения фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга для оптимизации клинической эффективности и максимальной безопасности антикоагулянтной терапии апиксабаном и ривароксабаном.

Anticoagulants play an important role in reducing complications and mortality associated with thromboembolic disease. For some time, vitamin K antagonists (VKAs) have been the main drugs used for long-term oral anticoagulant therapy, but because of the significant limitations of VKAs over the past decade, pharmacological research has led to the development of new direct actingoral anticoagulants (DOACs). Direct-acting oral anticoagulants have a rapid onset of action with peak levels within 2–4 hours and a half-life of about 12 hours, which is much shorter than that of vitamin K antagonists, a more predictable anticoagulant effect, no need for dose selection, routine laboratory monitoring of pharmacodynamic effects, and a lower frequency of clinically significant drug-drug interactions compared with warfarin. But anticoagulants can still cause serious adverse drug reactions (ADRs) in the form of hemorrhagic complications in hospitalized patients, as confirmed in studies. Currently, clinical-pharmacological technologies of personalized medicine such as pharmacogenetic and pharmacokinetic studies are considered as promising approaches to improve the safety of modern pharmacotherapy, allowing the prediction and prevention of various ADRs. In addition, there are emerging studies showing the importance of genetic features of patients in relation to the metabolism of oral anticoagulants, as well as described clinical situations where different gene polymorphisms, could be responsible for changes in the pharmacokinetics of DOACs. This article reviews clinical cases in which pharmacogenetic testing and therapeutic drug monitoring are used to optimize the clinical efficacy and maximum safety of anticoagulant therapy with apixaban and rivaroxaban.

фармакогенетикатерапевтический лекарственный мониторингапиксабанривароксабанперсонализированная медицинаpharmacogeneticstherapeutic drug monitoringapixabanrivaroxabanpersonalized medicineРабота была поддержана грантом РНФ №22-15-00251 «Персонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода»The work was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 22-15-00251 “Personalized use of direct oral anticoagulants based on the pharmacogenomic approach”ReferencesFranco Moreno A.I., Martín Díaz R.M., García Navarro M.J. Direct oral anticoagulants: An update. Med Clin (Barc). 2018;151(5):198–206. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.11.042.Franco Moreno A.I., Martín Díaz R.M., García Navarro M.J. Direct oral anticoagulants: An update. Med Clin (Barc). 2018;151(5):198–206. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.11.042.Rusin G., Konieczyńska M., Bijak P., Desteghe L., Heidbuchel H., Malinowski K.P., Undas A. Bleeding Tolerance Among Patients With Atrial Fibrillation on Oral Anticoagulation. Can J Cardiol. 2020;36(4):500–508. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.09.004.Rusin G., Konieczyńska M., Bijak P., Desteghe L., Heidbuchel H., Malinowski K.P., Undas A. Bleeding Tolerance Among Patients With Atrial Fibrillation on Oral Anticoagulation. Can J Cardiol. 2020;36(4):500–508. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.09.004.Shehab N., Lovegrove M.C., Geller A.I., Rose K.O., Weidle N.J., Budnitz D.S. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013–2014. JAMA. 2016;316(20):2115–2125. https://doi.org/10.1001/jama.2016.16201.Shehab N., Lovegrove M.C., Geller A.I., Rose K.O., Weidle N.J., Budnitz D.S. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013–2014. JAMA. 2016;316(20):2115–2125. https://doi.org/10.1001/jama.2016.16201.Padrini R. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Renal Failure. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(1):1–12. https://doi.org/10.1007/s13318-018-0501-y.Padrini R. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Renal Failure. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(1):1–12. https://doi.org/10.1007/s13318-018-0501-y.Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ. 2014;349:g4747. https://doi.org/10.1136/bmj.g4747.Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ. 2014;349:g4747. https://doi.org/10.1136/bmj.g4747.Скрипка А.И., Когай В.В., Листратов А.И., Соколова А.А., Напалков Д.А., Фомин В.В. Персонализированный подход к назначению прямых оральных антикоагулянтов: от теории к практике. Терапевтический архив. 2019;91(7):111–120. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.07.000045.Skripka A.I., Kogay V.V., Listratov A.I., Sokolova A.A., Napalkov D.A., Fomin V.V. Personalized approach for direct oral anticoagulant prescription: from theory to practice. Terapevticheskii Arkhiv. 2019;91(7):111–120. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/00403660.2019.07.000045.Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00775-z.Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00775-z.Eriksson B.I., Quinlan D.J., Weitz J.I. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48(1):1–22. https://doi.org/10.2165/0003088-200948010-00001.Eriksson B.I., Quinlan D.J., Weitz J.I. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48(1):1–22. https://doi.org/10.2165/0003088-200948010-00001.Persson P.B. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of oral factor Xa inhibitors. Clin Pharmacol. 2015;7:77–78. https://doi.org/10.2147/CPAA.S80986.Persson P.B. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of oral factor Xa inhibitors. Clin Pharmacol. 2015;7:77–78. https://doi.org/10.2147/CPAA.S80986.Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013;29(Suppl. 7):S24–33. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2013.04.002.Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013;29(Suppl. 7):S24–33. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2013.04.002.Mueck W., Stampfuss J., Kubitza D., Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1–16. https://doi.org/10.1007/s40262-013-0100-7.Mueck W., Stampfuss J., Kubitza D., Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1–16. https://doi.org/10.1007/s40262-013-0100-7.Xie Q., Xiang Q., Mu G., Ma L., Chen S., Zhou S. et al. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Pharm Des. 2018;24(30):3558–3565. https://doi.org/10.2174/1381612824666181018153641.Xie Q., Xiang Q., Mu G., Ma L., Chen S., Zhou S. et al. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Pharm Des. 2018;24(30):3558–3565. https://doi.org/10.2174/1381612824666181018153641.Stampfuss J., Kubitza D., Becka M., Mueck W. The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013;51(7):549–561. https://doi.org/10.5414/CP201812.Stampfuss J., Kubitza D., Becka M., Mueck W. The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013;51(7):549–561. https://doi.org/10.5414/CP201812.Mar P.L., Gopinathannair R., Gengler B.E., Chung M.K., Perez A., Dukes J. et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(6):e007956. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.121.007956.Mar P.L., Gopinathannair R., Gengler B.E., Chung M.K., Perez A., Dukes J. et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(6):e007956. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.121.007956.Wieland E., Shipkova M. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Monitoring of Direct-Acting Oral Anticoagulants: Where Do We Stand? Ther Drug Monit. 2019;41(2):180–191. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000594.Wieland E., Shipkova M. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Monitoring of Direct- Acting Oral Anticoagulants: Where Do We Stand? Ther Drug Monit. 2019;41(2):180–191. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000594.Ueshima S., Hira D., Fujii R., Kimura Y., Tomitsuka C., Yamane T. et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329–336. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000294.Ueshima S., Hira D., Fujii R., Kimura Y., Tomitsuka C., Yamane T. et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329–336. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000294.Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1611–1617. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01415.x.Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1611–1617. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01415.x.Gelosa P., Castiglioni L., Tenconi M., Baldessin L., Racagni G., Corsini A., Bellosta S. Pharmacokinetic drug interactions of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs). Pharmacol Res. 2018;135:60–79. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.07.016.Gelosa P., Castiglioni L., Tenconi M., Baldessin L., Racagni G., Corsini A., Bellosta S. Pharmacokinetic drug interactions of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs). Pharmacol Res. 2018;135:60–79. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.07.016.Shnayder N.A., Petrova M.M., Shesternya P.A., Savinova A.V., Bochanova E.N., Zimnitskaya O.V. et al. Using Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants to Predict Changes in Their Pharmacokinetics and the Risk of Adverse Drug Reactions. Biomedicines. 2021;9(5):451. https://doi.org/10.3390/biomedicines9050451.Shnayder N.A., Petrova M.M., Shesternya P.A., Savinova A.V., Bochanova E.N., Zimnitskaya O.V. et al. Using Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants to Predict Changes in Their Pharmacokinetics and the Risk of Adverse Drug Reactions. Biomedicines. 2021;9(5):451. https://doi.org/10.3390/biomedicines9050451.Holm J., Mannheimer B., Malmström R.E., Eliasson E., Lindh J.D. Bleeding and thromboembolism due to drug-drug interactions with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants-a Swedish, register-based cohort study in atrial fibrillation outpatients. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):409–419. https://doi.org/10.1007/s00228-020-03015-7.Holm J., Mannheimer B., Malmström R.E., Eliasson E., Lindh J.D. Bleeding and thromboembolism due to drug-drug interactions with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants-a Swedish, register- based cohort study in atrial fibrillation outpatients. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):409–419. https://doi.org/10.1007/s00228-020-03015-7.Hill K., Sucha E., Rhodes E., Carrier M., Garg A.X., Harel Z. e al. Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants. JAMA Intern Med. 2020;180(8):1052–1060. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.1835.Hill K., Sucha E., Rhodes E., Carrier M., Garg A.X., Harel Z. e al. Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants. JAMA Intern Med. 2020;180(8):1052–1060. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.1835.Vakkalagadda B., Frost C., Byon W., Boyd R.A., Wang J., Zhang D. et al. Effect of Rifampin on the Pharmacokinetics of Apixaban, an Oral Direct Inhibitor of Factor Xa. Am J Cardiovasc Drugs. 2016;16(2):119–127. https://doi.org/10.1007/s40256-015-0157-9.Vakkalagadda B., Frost C., Byon W., Boyd R.A., Wang J., Zhang D. et al. Effect of Rifampin on the Pharmacokinetics of Apixaban, an Oral Direct Inhibitor of Factor Xa. Am J Cardiovasc Drugs. 2016;16(2):119–127. https://doi.org/10.1007/s40256-015-0157-9.Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. https://doi.org/10.3390/jpm11010037.Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. https://doi.org/10.3390/jpm11010037.Palmirotta R. Direct Oral Anticoagulants (DOAC): Are We Ready for a Pharmacogenetic Approach? J Pers Med. 2021;12(1):17. https://doi.org/10.3390/jpm12010017.Palmirotta R. Direct Oral Anticoagulants (DOAC): Are We Ready for a Pharmacogenetic Approach? J Pers Med. 2021;12(1):17. https://doi.org/10.3390/jpm12010017.Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., Siguret V., Salem J.E., Narjoz C. et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273–283. https://doi.org/10.1111/jth.13577.Gouin- Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., Siguret V., Salem J.E., Narjoz C. et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273–283. https://doi.org/10.1111/jth.13577.Sychev D., Minnigulov R., Bochkov P., Ryzhikova K., Yudina I., Lychagin A,. Morozova T. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26(5):413–420. https://doi.org/10.1007/s40292-019-00342-4.Sychev D., Minnigulov R., Bochkov P., Ryzhikova K., Yudina I., Lychagin A,. Morozova T. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26(5):413–420. https://doi.org/10.1007/s40292-019-00342-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.