medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-143medsovet-7567Research ArticleЗАБОЛЕВАНИЯ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ И ПЕЧЕНИDISEASES OF THE BILIARY SYSTEM AND LIVERВоспроизведенные лекарственные препараты прямого противовирусного действия для терапии гепатита С: особенности исследований биоэквивалентностиGeneric drugs of direct antiviral action for the treatment of hepatitis C: features of bioequivalence studieshttps://orcid.org/0000-0003-2385-7114ЕрёменкоН. Н.EremenkoN. N.

Ерёменко Наталья Николаевна, к.м.н., доцент, Главный эксперт Управления №1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств; доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2;119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Natalia N. Eremenko, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Chief Expert of the Administration No. 1 on the Effectiveness and Safety of Medicines, Centre for Medicinal Products Evaluation and Control; Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases 

8, Bldg. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051;8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

Eremenkonn2014@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6718-695XУвароваН. Е.UvarovaN. E.

Уварова Наталья Евгеньевна, главный эксперт Управления №1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств 

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Natalia E. Uvarova, Chief Expert of the Administration No. 1 on the Effectiveness and Safety of Medicines, Centre for Medicinal Products Evaluation and Control 

8, Bldg. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051

uvarova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7163-7119СереброваС. Ю.SerebrovaS. Yu.

Сереброва Светлана Юрьевна, д.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник Научного отдела клинической фармакологии; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2;119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Svetlana Yu. Serebrova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Leading Researcher; Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases 

8, Bldg. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051;8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

serebrova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1972-4386ДемченковаЕ. Ю.DemchenkovaE. Yu.

Демченкова Елена Юрьевна, к.фарм.н., ведущий аналитик Научного отдела клинической фармакологии; ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2;119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Elena Yu. Demchenkova, Cand. Sci. (Pharm.), Leading Analyst of the Scientific Department of Clinical Pharmacology; Assistant of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases 

8, Bldg. 2, Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051;8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

demchenkova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6589-7654ШихЕ. В.ShikhE. V.

Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, директор института профессионального образования 

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Evgenia V. Shikh, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Director of the Institute of Professional Education 

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

chih@mail.ruНаучный центр экспертизы средств медицинского применения; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationНаучный центр экспертизы средств медицинского применения;РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation20232505202308158167Copyright © Ерёменко Н.Н., Уварова Н.Е., Сереброва С.Ю., Демченкова Е.Ю., Ших Е.В., 20232023Ерёменко Н.Н., Уварова Н.Е., Сереброва С.Ю., Демченкова Е.Ю., Ших Е.В.Eremenko N.N., Uvarova N.E., Serebrova S.Y., Demchenkova E.Y., Shikh E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7567

Введение. В последнее десятилетие подходы к терапии хронического вирусного гепатита С (ВГС) претерпели существенные изменения. Новая стратегия ВОЗ направлена на элиминацию ВГС к 2030 г. путем сокращения числа новых случаев инфицирования и смертности за счет упрощения терапии гепатита С. Разработка лекарственных препаратов для терапии пациентов с хроническим ВГС имеет ряд особенностей, что требует соблюдения специальных рекомендаций по проведению исследований биоэквивалентности. Цель. Провести анализ руководящих документов и протоколов исследований биоэквивалентности препаратов для терапии ВГС. Материалы и  методы. Был использован информационно-аналитический метод для оценки рекомендаций к  проведению исследований биоэквивалентности препаратов для терапии ВГС по данным Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США, Европейского агентства по лекарственным средствам, ВОЗ. Отдельно был проведен анализ разрешенных клинических исследований по данным ГРЛС МЗ РФ. Результаты и обсуждение. По результатам проведенного исследования было отмечено, что для руководств ВОЗ по проведению биоэквивалентности препаратов для терапии ВГС, общим является выработка единых принципов планирования и проведения исследований. Отдельное внимание уделяется предпочтительному дизайну исследования. Также необходимо анализировать данные о  вариабельности фармакокинетических параметров изучаемого вещества, которые используются для расчета необходимого количества добровольцев для включения в исследование. Выводы. Находящиеся в разработке препараты прямого противовирусного действия для терапии ВГС, для которых в настоящее время проводятся клинические исследования биоэквивалентности в РФ, охватывают большой перечень МНН. Выход на фармацевтический рынок новых воспроизведенных препаратов позволит улучшить доступ пациентам к эффективному лечению гепатита С. Для качественного проведения исследования биоэквивалентности необходимы всестороннее ознакомление с руководствами по нозологии, критическая оценка и анализ информации, что позволит выбрать соответствующий дизайн исследования и корректно спланировать его проведение. 

Introduction. In the last decade, approaches to the treatment of chronic viral hepatitis C (HCV) have undergone significant changes. The new WHO strategy aims to eliminate HCV by 2030 by reducing the number of new infections and deaths by simplifying hepatitis C therapy. The development of drugs for the treatment of patients with chronic HCV has a number of features, which requires compliance with special recommendations for conducting clinical bioequivalence studies.Aim. The study was to analyze the guidelines and protocols of bioequivalence studies of drugs for HCV therapy. Materials and methods. An information and analytical method was used to evaluate recommendations for conducting bioequivalence studies of HCV drugs according to the US Food and Drug Administration, the European Medicines Agency, and WHO. Separately, an analysis of permitted clinical trials was carried out according to the data of the GRLS of the Ministry of Health of the Russian Federation. Results and discussions. According to the results of the study, it was noted that for the WHO guidelines on the bioequivalence of drugs for HCV therapy, it is common to develop common principles for planning and conducting research. Special attention is paid to the preferred design of the study. It is also necessary to analyze data on the variability of the pharmacokinetic parameters of the substance under study, which are used to calculate the required number of volunteers to be included in the study. Conclusions. Direct antiviral drugs under development for HCV therapy, for which clinical bioequivalence studies are currently being conducted in the Russian Federation, cover a large list of INN. The entry of new reproduced drugs into the pharmaceutical market will improve patients’ access to effective treatment of hepatitis C. In order to conduct a high-quality bioequivalence study, it is necessary to thoroughly familiarize yourself with nosology manuals, critical assessment and analysis of information, which will allow you to choose the appropriate design of the study and correctly plan its conduct.

руководство ВОЗингибиторы протеазы вируса гепатита Сдизайн исследованияфармакокинетикавариабельностьдобровольцыWHO guidelineshepatitis C virus protease inhibitorsstudy designpharmacokineticsvariabilityvolunteersReferencesEuropean Union HCV Collaborators. Hepatitis C virus prevalence and level of intervention required to achieve the WHO targets for elimination in the European Union by 2030: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(5):325–336. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(17)30045-6.European Union HCV Collaborators. Hepatitis C virus prevalence and level of intervention required to achieve the WHO targets for elimination in the European Union by 2030: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(5):325–336. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(17)30045-6.Negro F., Weis N., Lazarus J. Программное заявление Европейской Ассоциации по изучению болезней печени (EASL) о ликвидации гепатита С. Режим доступа: https://easl.eu/wp-content/uploads/2019/04/EASL_Policy_Statement_on_Hepatitis_C_Elimination_June2019_RU.pdf.Negro F., Weis N., Lazarus J. Программное заявление Европейской Ассоциации по изучению болезней печени (EASL) о ликвидации гепатита С. Режим доступа: https://easl.eu/wp-content/uploads/2019/04/EASL_Policy_Statement_on_Hepatitis_C_Elimination_June2019_RU.pdf.Cooke G.S., Andrieux-Meyer I., Applegate T.L., Atun R., Burry J.R., Cheinquer H. et al. Accelerating the elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(2):135–184. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30270-X.Cooke G.S., Andrieux-Meyer I., Applegate T.L., Atun R., Burry J.R., Cheinquer H. et al. Accelerating the elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(2):135–184. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30270-X.Tang W., Tao Y., Fajardo E., Reipold E.I., Chou R., Tucker J.D., Easterbrook P. Diagnostic Accuracy of Point-of-Care HCV Viral Load Assays for HCV Diagnosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2022;12(5):1255. https://doi.org/10.3390/diagnostics12051255.Tang W., Tao Y., Fajardo E., Reipold E.I., Chou R., Tucker J.D., Easterbrook P. Diagnostic Accuracy of Point-of-Care HCV Viral Load Assays for HCV Diagnosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2022;12(5):1255. https://doi.org/10.3390/diagnostics12051255.Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Богомолов П.О., Волчкова Е.В., Дмитриев А.С., Жаркова М.С. и др. Хронический вирусный гепатит С (2021). Клинические рекомендации. Режим доступа: https://medi.ru/klinicheskierekomendatsii/khronicheskij-virusnyj-gepatit-s-khvgs-u-vzroslykh_14028/.Ivashkin V.T., Yushchuk N.D., Bogomolov P.O., Volchkova E.V., Dmitriev A.S., Zharkova M.S. et al. Chronic hepatitis C infection (2021). Clinical guidelines. (In Russ.) Available at: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/khronicheskij-virusnyj-gepatit-s-khvgs-u-vzroslykh_14028/.EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol. 2020;73(5):1170–1218. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.018.EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol. 2020;73(5):1170–1218. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.018.Salari N., Kazeminia M., Hemati N., Ammari-Allahyari M., Mohammadi M., Shohaimi S. Global prevalence of hepatitis C in general population: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2022;46:102255. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2022.102255.Salari N., Kazeminia M., Hemati N., Ammari-Allahyari M., Mohammadi M., Shohaimi S. Global prevalence of hepatitis C in general population: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2022;46:102255. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2022.102255.Carrat F., Fontaine H., Dorival C., Simony M., Diallo A., Hezode C. et al. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C after direct-acting antiviral treatment: a prospective cohort study. Lancet. 2019;393(10179):1453–1464. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32111-1.Carrat F., Fontaine H., Dorival C., Simony M., Diallo A., Hezode C. et al. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C after direct-acting antiviral treatment: a prospective cohort study. Lancet. 2019;393(10179):1453–1464. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32111-1.An J., Park D.A., Ko M.J., Ahn S.B., Yoo J.J., Jun D.W., Yim S.Y. Direct-Acting Antivirals for HCV Treatment in Decompensated Liver Cirrhosis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2022;12(9):1517. https://doi.org/10.3390/jpm12091517.An J., Park D.A., Ko M.J., Ahn S.B., Yoo J.J., Jun D.W., Yim S.Y. Direct-Acting Antivirals for HCV Treatment in Decompensated Liver Cirrhosis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2022;12(9):1517. https://doi.org/10.3390/jpm12091517.Majumdar A., Kitson M.T., Roberts S.K. Systematic review: current concepts and challenges for the direct‐acting antiviral era in hepatitis C cirrhosis. Aliment pharmacol Ther. 2016;43(12):1276–1292. https://doi.org/10.1111/apt.13633.Majumdar A., Kitson M.T., Roberts S.K. Systematic review: current concepts and challenges for the direct‐acting antiviral era in hepatitis C cirrhosis. Aliment pharmacol Ther. 2016;43(12):1276–1292. https://doi.org/10.1111/apt.13633.Ющук Н.Д., Климова Е.А. Лечение хронического гепатита С в России: современные возможности и ближайшие перспективы. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017;(2):86–95. https://doi.org/10.24411/2305-3496-2017-00039.Yushchuk N.D., Klimova E.A. Treatment of chronic hepatitis C in Russia: modern possibilities and the immediate prospects. Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017;(2):86–95. (In Russ.) https://doi.org/10.24411/2305-3496-2017-00039.Martinello M., Orkin C., Cooke G., Bhagani S., Gane E., Kulasegaram R. et al. Short‐Duration Pan‐Genotypic Therapy With Glecaprevir/Pibrentasvir for 6 Weeks Among People With Recent Hepatitis C Viral Infection. Hepatology. 2020;72(1):7–18. https://doi.org/10.1002/hep.31003.Martinello M., Orkin C., Cooke G., Bhagani S., Gane E., Kulasegaram R. et al. Short‐Duration Pan‐Genotypic Therapy With Glecaprevir/Pibrentasvir for 6 Weeks Among People With Recent Hepatitis C Viral Infection. Hepatology. 2020;72(1):7–18. https://doi.org/10.1002/hep.31003.Chappell C.A., Krans E.E., Bunge K., Macio I., Bogen D., Scarsi K.K. et al. A Phase 1 study of ledipasvir/sofosbuvir in pregnant women with hepatitis C virus. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle (Washington), March 4–7, 2019. Available at: https://natap.org/2019/CROI/croi_69.htm.Chappell C.A., Krans E.E., Bunge K., Macio I., Bogen D., Scarsi K.K. et al. A Phase 1 study of ledipasvir/sofosbuvir in pregnant women with hepatitis C virus. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle (Washington), March 4–7, 2019. Available at: https://natap.org/2019/CROI/croi_69.htm.Da B.L., Lourdusamy V., Kushner T., Dieterich D., Saberi B. Efficacy of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in direct-acting antiviral experienced patients with hepatitis C virus. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021;33(6):859–861. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001786.Da B.L., Lourdusamy V., Kushner T., Dieterich D., Saberi B. Efficacy of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in direct-acting antiviral experienced patients with hepatitis C virus. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021;33(6):859–861. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001786.El-Serag H.B., Christie I.C., Puenpatom A., Castillo D., Kanwal F., Kramer J.R. The effects of sustained virological response to direct-acting anti-viral therapy on the risk of extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(11):1442–1447. https://doi.org/10.1111/apt.15240.El-Serag H.B., Christie I.C., Puenpatom A., Castillo D., Kanwal F., Kramer J.R. The effects of sustained virological response to direct-acting anti-viral therapy on the risk of extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(11):1442–1447. https://doi.org/10.1111/apt.15240.Hajarizadeh B., Cunningham E.B., Reid H., Law M., Dore G.J., Grebely J. Directacting antiviral treatment for hepatitis C among people who use or inject drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(11):754–767. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30304-2.Hajarizadeh B., Cunningham E.B., Reid H., Law M., Dore G.J., Grebely J. Directacting antiviral treatment for hepatitis C among people who use or inject drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(11):754–767. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30304-2.Наркевич И.А., Немятых О.Д., Сиукаева Д.Д., Цитлионок Е.А., Лисаченко В.О., Гринюк А.С. Многовекторный анализ рынка лекарственных средств, применяемых для терапии гепатита С. Формулы Фармации. 2020;2(4):8–17. https://doi.org/10.17816/phf49892.Narkevich I.A., Nemyatykh O.D., Siukaeva D.D., Tsitlionok E.A., Lisacenco V.O., Grinyuk A.S. Multi-vector analysis of the market for drugs used to treat hepatitis C. Pharmacy Formulas. 2020;2(4):8–17. (In Russ.) https://doi.org/10.17816/phf49892.Жданов К.В., Козлов К.В. Клинические преимущества и экономическая эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С в условиях бюджетного здравоохранения. Вич-инфекция и иммуносупрессии. 2016;8(2):77–83. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2016-8-2-77-83.Zhdanov K.V., Kozlov K.V. Clinical benefits and cost-effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C under governmental funding of health care. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2016;8(2):77–83. (In Russ.) https://doi.org/10.22328/2077-9828-2016-8-2-77-83.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.