medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-239medsovet-7664Research ArticleТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯTARGET THERAPY OF TUMORSПрофиль безопасности лорлатиниба: коррекция нежелательных явленийSafety profile of lorlatinib: correction of adverse eventshttps://orcid.org/0000-0002-2154-3376РеутоваЕ. В.ReutovaE. V.

Реутова Елена Валерьевна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №3 

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24 

Elena V. Reutova, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of the Department of Oncological Medicinal Methods of Treatment No. 3 (Chemotherapeutic) 

 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia 

evreutova@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4469-502XЛактионовК. К.LaktionovK. K.

Лактионов Константин Константинович, д.м.н., заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии №3; профессор кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета 

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24 

117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Konstantin K. Laktionov, Dr. Sci. (Med.), Head of the Oncological Department of Medicinal Methods of Treatment (Chemotherapeutic) No. 3,; Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy of the Faculty of Medicine 

 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia 

1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

lkoskos@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9740-3839АнтоноваЕ. Ю.AntonovaE. Yu.

Антонова Елена Юрьевна, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №3 

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24 

Elena Yu. Antonova, Oncologist of the Department of Oncological Medicinal Methods of Treatment No. 3 (Chemotherapeutic) 

 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia 

elenaantonova5@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-1269-8239АвакянцЮ. К.AvakyantsJ. K.

Авакянц Юлия Константиновна, заведующая отделением функциональной диагностики 

115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24 

Julia K. Avakyants, Head of the Department of functional diagnostics

 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia 

avakyantsjulia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5793-7529ТкаченкоГ. А.TkachenkoG. A.

Ткаченко Галина Андреевна, медицинский психолог; доцент кафедры психиатрии 

121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 15

121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19 

Galina A. Tkachenko, Medical Psychologist; Associate Professor of the Department of Psychiatry 

15, Marshal Timoshenko St., Moscow, 121359, Russia

19, Marshal Timoshenko St., Moscow, 121359, Russia 

mitg71@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. БлохинаРоссияBlokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговаРоссияBlokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationЦентральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента России; Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РоссииРоссияCentral Clinical Hospital of Department of Presidential Affairs; Central State Medical Academy of Department of Presidential AffairsRussian Federation2023260720230111825Copyright © Реутова Е.В., Лактионов К.К., Антонова Е.Ю., Авакянц Ю.К., Ткаченко Г.А., 20232023Реутова Е.В., Лактионов К.К., Антонова Е.Ю., Авакянц Ю.К., Ткаченко Г.А.Reutova E.V., Laktionov K.K., Antonova E.Y., Avakyants J.K., Tkachenko G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7664

Лорлатиниб – новый ингибитор тирозинкиназы (ИТК) ALK/ROS1 третьего поколения, обладающий противоопухолевой активностью в отношении большинства известных мутаций резистентности к кризотинибу и ИТК второго поколения, а также высокой интракраниальной эффективностью. Безопасность лорлатиниба была оценена в многокогортном исследовании IВ фазы с участием 295 пациентов, получавших рекомендуемую дозу лорлатиниба 100 мг один раз в день. Нежелательные явления лорлатиниба были в основном легкой и средней степени тяжести. Самые частые осложнения: гиперхолестеринемия (82,4%), гипертриглицеридемия (60,7%), отек (51,2%), периферическая нейропатия (43,7%) и побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (39,7%) были обратимыми и хорошо контролировались путем модификации дозы и сопутствующей терапии, о чем свидетельствует низкая частота отмены терапии из-за побочных реакций. Большинству пациентов (81,0%) потребовалось назначение по крайней мере одного гиполипидемического препарата. При назначении сопутствующей терапии следует также учитывать возможность лекарственного взаимодействия с лорлатинибом, метаболизм которого осуществляется с участием специфических ферментов CYP450. На основании представленных результатов было выработано экспертное консенсусное мнение о коррекции основных побочных реакций, включая гиперлипидемию, осложнения со стороны центральной нервной системы, увеличение массы тела, отеки, периферическую нейропатию и др. В проведенном позже исследовании III фазы CROWN не было зарегистрировано новых нежелательных явлений. Лорлатиниб имеет характерный профиль токсичности, который обязательно следует учитывать для успешной длительной таргетной терапии при сохранении хорошего качества жизни пациентов. В России препарат одобрен к применению в широкой клинической практике для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого как в первой линии, так и после прогрессирования на ИТК второго поколения. В статье представлены рекомендации по коррекции основных нежелательных явлений лорлатиниба, а также собственный опыт ведения пациентов.

Lorlatinib is a new third-generation tyrosine kinase (TKI) inhibitor of ALK/ROS1, which has antitumour activity against most of the known mutations of resistance to crizotinib and second-generation TKI, as well as high intracranial efficacy. The safety of lorlatinib was evaluated in a multi-cohort phase I study involving 295 patients receiving the recommended dose of lorlatinib 100 mg once a day. Adverse events of lorlatinib were mainly mild to moderate severity. The most frequent complications – hypercholesterolemia (82.4%), hypertriglyceridemia (60.7%), edema (51.2%), peripheral neuropathy (43.7%) and side effects from the central nervous system (39.7%), were reversible and well controlled by dose modification and concomitant therapy, as evidenced by the low frequency of discontinuation of therapy due to adverse reactions. The majority of patients (81.0%) required the appointment of at least one hypolipidemic drug. When prescribing concomitant therapy, the possibility of drug interaction with lorlatinib, whose metabolism is carried out with the participation of specific CYP450 enzymes, should also be taken into account. Based on the presented results, an expert consensus opinion was developed on the correction of the main adverse reactions, including hyperlipidemia, complications from the central nervous system, weight gain, edema, peripheral neuropathy and others. No new adverse events were reported in the CROWN Phase III study conducted later. Lorlatinib has a characteristic toxicity profile, which must be taken into account for successful long-term targeted therapy while maintaining a good quality of life for patients. In the Russian Federation, the drug is approved for use in a wide clinical practice both for the treatment of patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) in the first line, and after progression to second-generation TKI. The article presents recommendations for the correction of the main adverse events of lorlatinib, as well as their own experience in managing patients.

лорлатинибнемелкоклеточный рак легкоготоксичностьнежелательные побочные эффектыгиперхолестеринемияlorlatinibnon-small cell lung cancertoxicityside effectshypercholesterolemiaReferencesKoivunen J.P., Mermel C., Zejnullahu K., Murphy C., Lifshits E., Holmes A.J. et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4275–4283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-0168.Koivunen J.P., Mermel C., Zejnullahu K., Murphy C., Lifshits E., Holmes A.J. et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4275–4283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-0168.Kris M.G., Johnson B.E., Berry L.D., Kwiatkowski D.J., Iafrate A.J., Wistuba I.I. et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014;311(19):1998–2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741.Kris M.G., Johnson B.E., Berry L.D., Kwiatkowski D.J., Iafrate A.J., Wistuba I.I. et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014;311(19):1998–2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741.Takeuchi K., Choi Y.L., Soda M., Inamura K., Togashi Y., Hatano S. et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res. 2008;14(20):6618–6624. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1018.Takeuchi K., Choi Y.L., Soda M., Inamura K., Togashi Y., Hatano S. et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res. 2008;14(20):6618–6624. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1018.Takeuchi K., Soda M., Togashi Y., Suzuki R., Sakata S., Hatano S. et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378–381. https://doi.org/10.1038/nm.2658.Takeuchi K., Soda M., Togashi Y., Suzuki R., Sakata S., Hatano S. et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378–381. https://doi.org/10.1038/nm.2658.Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408440.Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408440.Kim D.W., Tiseo M., Ahn M.J., Reckamp K.L., Hansen K.H., Kim S.W. et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017;35(22):2490–2498. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.71.5904.Kim D.W., Tiseo M., Ahn M.J., Reckamp K.L., Hansen K.H., Kim S.W. et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017;35(22):2490–2498. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.71.5904.Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.W. et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829–838. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704795.Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.W. et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829–838. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704795.Soria J.C., Tan D.S.W., Chiari R., Wu Y.L., Paz-Ares L., Wolf J. et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30123-X.Soria J.C., Tan D.S.W., Chiari R., Wu Y.L., Paz-Ares L., Wolf J. et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30123-X.Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Демидова И.А., Деньгина Н.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):41–59. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-41-59.Laktionov K.K., Artamonova E.V., Breder V.V., Gorbunova V.A., Demidova I.A., Dengina N.V. Practical recommendations for the drug treatment of nonsmall cell lung cancer. Malignant Tumors. 2022;12(3s2-1):41–59. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-41-59.Schinkel A.H. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev. 1999;36(2-3):179–194. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(98)00085-4.Schinkel A.H. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev. 1999;36(2-3):179–194. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(98)00085-4.Katayama R., Shaw A.T., Khan T.M., Mino-Kenudson M., Solomon B.J., Halmos B. et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003316.Katayama R., Shaw A.T., Khan T.M., Mino-Kenudson M., Solomon B.J., Halmos B. et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003316.Shaw A.T., Gandhi L., Gadgeel S., Riely G.J., Cetnar J., West H. et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a singlegroup, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234–242. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00488-X.Shaw A.T., Gandhi L., Gadgeel S., Riely G.J., Cetnar J., West H. et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a singlegroup, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234–242. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00488-X.Shaw A.T., Kim D.W., Mehra R., Tan D.S., Felip E., Chow L.Q. et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189–1197. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1311107.Shaw A.T., Kim D.W., Mehra R., Tan D.S., Felip E., Chow L.Q. et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189–1197. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1311107.Gainor J.F., Dardaei L., Yoda S., Friboulet L., Leshchiner I., Katayama R. et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118–1133. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0596.Gainor J.F., Dardaei L., Yoda S., Friboulet L., Leshchiner I., Katayama R. et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118–1133. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0596.Johnson T.W., Richardson P.F., Bailey S., Brooun A., Burke B.J., Collins M.R. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720–4744. https://doi.org/10.1021/jm500261q.Johnson T.W., Richardson P.F., Bailey S., Brooun A., Burke B.J., Collins M.R. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720–4744. https://doi.org/10.1021/jm500261q.Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., Besse B., Navarro A., Postel-Vinay S. et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1590–1599. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0.Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., Besse B., Navarro A., Postel-Vinay S. et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1590–1599. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0.Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R.A., Camidge D.R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654–1667. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30649-1.Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R.A., Camidge D.R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654–1667. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30649-1.Bauer T.M., Felip E., Solomon B.J., Thurm H., Peltz G., Chioda M.D., Shaw A.T. Clinical Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib. Oncologist. 2019;24(8):1103–1110. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0380.Bauer T.M., Felip E., Solomon B.J., Thurm H., Peltz G., Chioda M.D., Shaw A.T. Clinical Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib. Oncologist. 2019;24(8):1103–1110. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0380.Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. Drug interactions with lipidlowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565–581. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.09.003.Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. Drug interactions with lipidlowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565–581. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.09.003.Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R., Wiklund O. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769–1818. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr158.Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R., Wiklund O. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769–1818. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr158.Емелина Е.И. Ведение больных с отечным синдромом. РМЖ. 2015;(5):259–266. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Vedenie_bolynyh_s_otechnym_sindromom/.Emelina E.I. Management of patients with edematous syndrome. RMJ. 2015;(5):259–266. (In Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Vedenie_bolynyh_s_otechnym_sindromom/.Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G. et al. FirstLine Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018–2029. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027187.Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G. et al. FirstLine Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018–2029. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027187.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.