medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-384medsovet-7850Research ArticleКОМОРБИДНЫЙ ПАЦИЕНТCOMORBID PATIENTФармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии по схеме FOLFOX/XELOX у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта: проспективное обсервационное исследованиеPharmacogenetic markers of toxicity of FOLFOX/XELOX chemotherapy in patients with gastrointestinal tumors: a prospective observational studyhttps://orcid.org/0000-0001-5516-7367ФедориновД. С.FedorinovD. S.

Федоринов Денис Сергеевич - старший лаборант  кафедры  онкологии  и паллиативной медицины имени академика А.И. Савицкого, РМАНПО; врач-онколог  отделения   химиотерапии   №1,  ГКОБ  №1  ДЗМ.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 117152, Россия, Москва, Загородное шоссе, д. 18а

Denis S. Fedorinov - Senior Assistant of the Department of Oncology and Palliative Medicine named after Acad. A.I. Savitsky, Russian Medical Academy of Continuous Professional  Education; Oncologist, Chemotherapy  Department No 1, City Clinical Cancer Hospital No. 1.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993; 18а, Zagorodnoye  Shosse, Moscow, 117152

deni_fe@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7281-3591ЛядовВ. К.LyadovV. K.

Лядов Владимир Константинович – доктор медицинских наук, профессор,  профессор   кафедры  онкологии  и  паллиативной  медицины  имени  академика А.И. Савицкого, РМАНПО; заведующий 4-м онкологическим отделением, ГКОБ  №1  ДЗМ; заведующий кафедрой онкологии, Новокузнецкий ГИУВ  – филиал РМАНПО.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 117152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а; 654005, Кемеровская область, Новокузнецк, проспект Строителей, д. 5

Vladimir K. Lyadov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Oncology and Palliative  Medicine named  after Acad. A.I. Savitsky, Russian Medical Academy of Continuous  Professional  Education; Head of Oncology Department No 4, City Clinical Cancer Hospital No. 1; Head of Oncology Department, Novokuznetsk  State  Institute  of Postgraduate Medical Education  – branch  of Russian Medical Academy of Continuous  Professional  Education.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993; 18а, Zagorodnoye  Shosse, Moscow, 117152; 5, Stroitelei  Ave., Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

vlyadov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9001-1499АбдуллаевШ. П.AbdullayevSh. P.

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич – кандидат медицинских наук, заведующий отделом предиктивных и прогностических биомаркеров.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Sherzod P. Abdullayev - Cand. Sci. (Med.), Head of Department of Predictive and Prognostic Biomarkers, Russian Medical Academy of Continuous Professional  Education.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

sherzodx5@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3194-4410КачановаА. A.KachanovaA. A.

Качанова Анастасия Алексеевна - младший научный сотрудник отдела предиктивных и прогностических биомаркеров.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Anastasia A. Kachanova - Junior Research Associate of Department of Predictive and Prognostic Biomarkers, Russian Medical Academy of Continuous Professional  Education.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

aakachanova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4971-2629ГейдаровР. Н.HeydarovR. N.

Гейдаров Рустам Нураддин-оглы - сотрудник лаборатории биологических микрочипов.

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32

Rustam N. Heydarov - Research Associate of Laboratory for Biological Microchips, Engelhardt  Institute  of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences.

32, Vavilov St., Moscow, 119991

rustam.heydarov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6037-730XШашковИ. А.ShashkovI. A.

Шашков  Игорь Александрович – кандидат химических наук, сотрудник  лаборатории   биологических  микрочипов.

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32

Igor A. Shashkov - Cand. Sci. (Chem.), Research Associate of Laboratory for Biological Microchips, Engelhardt  Institute  of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences.

32, Vavilov St., Moscow, 119991

igorshashkov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4894-1304МихайловичВ. М.MikhailovichV. M.

Михайлович Владимир Михайлович – доктор биологических наук, заместитель заведующего  лабораторей биологических микрочипов.

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32

Vladimir M. Mikhailovich - Dr. Sci. (Biol.), Deputy Head of Laboratory for Biological Microchips, Engelhardt  Institute  of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences.

32, Vavilov St., Moscow, 119991

1351177@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6043-1182СуржиковС. А.SurzhikovS. A.

Суржиков Сергей Алексеевич - сотрудник лаборатории  биологических микрочипов.

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32

Sergey A. Surzhikov - Research Associate of Laboratory for Biological Microchips, Engelhardt  Institute  of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences.

32, Vavilov St., Moscow, 119991

ssergey77@mail.ruЛядоваМ. А.LyadovaM. A.

Лядова Марина Александровна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии, Новокузнецкий ГИУВ  – филиал РМАНПО; заведующая отделением  химиотерапии №1, ГКОБ №1 ДЗМ.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 654005, Кемеровская область, Новокузнецк, проспект Строителей, д. 5

Marina A. Lyadova - Cand. Sci. (Med.), Assistant at the  Department of Oncology, Novokuznetsk State  Institute  of Postgraduate Medical Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous  Professional  Education; Head of Department of Chemotherapy  No. 1, City Clinical Cancer Hospital  No. 1.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993; 5, Stroitelei  Ave., Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

dr.lyadova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0227-2651СычевИ. В.SychevI. V.

Сычев Иван Витальевич - аспирант кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной  физкультуры

430005, Республика Мордовия, Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Ivan V. Sychev - Postgraduate of the  Intermediate Level Therapy Department with Physiotherapy, Therapeutic  Exercise Courses, National  Research Ogarev Mordovia State University.

68, Bolshevistskaya  St., Saransk, 430005

sychev_iv@bk.ruГалкинВ. Н.GalkinV. N.

Галкин Всеволод Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГКОБ №1 ДЗМ.

117152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а

Vsevolod N. Galkin - Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief Medical Officer, City Clinical Cancer Hospital No. 1.

18а,Zagorodnoye Shosse, Moscow, 117152

Vsgalkin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0995-1801ПоддубнаяИ. В.PoddubnayaI. V.

Поддубная Ирина Владимировна - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству, заведующая кафедрой  онкологии и паллиативной медицины.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Irina V. Poddubnaya - Dr. Sci. (Med.), Professor,Acad. RAS, Pro-Rector for Clinical Care and International Collaboration, Head of Department of Oncology and Palliative Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional  Education.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

ivprectorat@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, ректор.

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Dmitry A. Sychev - Dr. Sci. (Med.), Professor, Acad. RAS, Rector, Russian Medical Academy of Continuous  Professional  Education.

2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993

dimasychev@mail.ruРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Городская клиническая онкологическая больница №1РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Cancer Hospital No. 1Russian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Городская клиническая онкологическая больница №1; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Cancer Hospital No. 1; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationИнститут молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наукРоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationНациональный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. ОгареваРоссияNational Research Ogarev Mordovia State UniversityRussian FederationГородская клиническая онкологическая больница №1РоссияCity Clinical Cancer Hospital No. 1Russian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202302112023018175184Copyright © Федоринов Д.С., Лядов В.К., Абдуллаев Ш.П., Качанова А.A., Гейдаров Р.Н., Шашков И.А., Михайлович В.М., Суржиков С.А., Лядова М.А., Сычев И.В., Галкин В.Н., Поддубная И.В., Сычев Д.А., 20232023Федоринов Д.С., Лядов В.К., Абдуллаев Ш.П., Качанова А.A., Гейдаров Р.Н., Шашков И.А., Михайлович В.М., Суржиков С.А., Лядова М.А., Сычев И.В., Галкин В.Н., Поддубная И.В., Сычев Д.А.Fedorinov D.S., Lyadov V.K., Abdullayev S.P., Kachanova A.A., Heydarov R.N., Shashkov I.A., Mikhailovich V.M., Surzhikov S.A., Lyadova M.A., Sychev I.V., Galkin V.N., Poddubnaya I.V., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7850Введение

Введение.  Стандартом лечения  распространенных  стадий  рака  желудка, толстой и прямой  кишки является  системная химиотерапия (ХТ) на основе препаратов  оксалиплатин, 5-фторурацил, капецитабин, для которой характерно  частое развитие тяжелых нежелательных явлений (НЯ). Результаты трансляционных исследований на российской популяции пациентов ограниченны, необходимо  изучение фармакогенетических маркеров  развития НЯ.

Цель

Цель. Изучить частоту носительства аллельных вариантов генов DPYD, GSTP1, MTHFR, XPC, ERCC1, TYMS и их связь с развитием НЯ при проведении  паллиативной ХТ по схеме FOLFOX/XELOX.

Материалы  и методы

Материалы  и методы. В проспективное  обсервационное  исследование   включено  166  пациентов  (67 – рак  желудка, 99 – колоректальный рак). Всем пациентам до начала ХТ было проведено  фармакогенетическое тестирование  методом гибридизационного   анализа   на  биологических   микрочипах   (DPYD   (rs2297595   и  rs75017182),  MTHFR (rs1801133), XPC (rs2228001), TYMS (rs11280056),  ERCC1 (rs3212986))  и ПЦР (GSTP1 (rs1695), ERCC1 (rs11615)). Был проведен  анализ распределения частот генотипов между группами пациентов с развитием  серьезных НЯ и без них.

Результаты

Результаты. В процессе  лечения НЯ развились у 97,7% пациентов, на долю серьезных НЯ приходится 54,2%. По результатам однофакторного  анализа  с развитием  тяжелой нейтропении  ассоциировались генотипы ТС гена  DPYD  rs2297595, ОШ = 3,0 (95% ДИ 1,2–7,3, p = 0,025), GG гена GSTP1 rs1695, ОШ = 2,9 (95% ДИ 1,02–8,6, p = 0,038). Генотипы АА и AG гена GSTP1 rs1695 ассоциировались с повышением шанса дозолимитирующей токсичности для оксалиплатина в 7,3 раза (ОШ) (95% ДИ 1,186–56,681, p = 0,04). В структуре многофакторной модели при пошаговом включении и исключении для исхода   тяжелой  нейтропении   остался   единственный   положительный  предиктор   – генотип  ТТ  rs2297595   гена   DPYD (B ± SE = -1,103 ± 0,503; DI [-2,090; -0,116]; р = 0,028).

Выводы

Выводы. Результаты  проведенного   исследования  позволили  выявить возможные  маркеры  токсичности химиотерапии по схеме FOLFOX/XELOX.

Introdiction

Introdiction.   Systemic  chemotherapy  (CT)  based   on  oxaliplatin,   5-fluorouracil,  capecitabine  is  the   standard  of  treatment for advanced  gastric, colorectal  and rectal cancer, which is characterized by frequent  development of severe adverse  events  (AEs). The results of translational studies in the Russian patient  population are limited, it is necessary to study pharmacogenetic markers. Aim. To study the frequency of carrying allelic variants  of DPYD, GSTP1, MTHFR, XPC, ERCC1, TYMS genes  and their association with the development of AEs during palliative  treatment with FOLFOX/XELOX.

Materials and methods

Materials and methods.  A total  of 166  patients (67 gastric  cancer, 99 colorectal  cancer)  were  included  in the  prospective observational study. All patients underwent pharmacogenetic testing  by hybridization  analysis  on  biological  microarrays (DPYD (rs2297595  and rs75017182), MTHFR (rs1801133), XPC (rs2228001), TYMS (rs11280056), ERCC1 (rs3212986)) and PCR (GSTP1 (rs1695), ERCC1 (rs11615)) before  starting  CT. The genotype  frequency distribution was analyzed  between the groups of patients with and without  the development of severe AEs.

Results

Results. AEs developed in 97.7% of patients, severe  AEs accounting for 54.2%. According to the results  of univariate  analysis, TC genotype  of DPYD gene  rs2297595  OR = 3.0 (95% CI 1.2–7.3, p = 0.025), GG genotype  of GSTP1 gene  rs1695  OR = 2.9 (95%   CI 1.02–8.6,  p = 0.038) were  associated with  the  development of severe  neutropenia. In multivariate analysis  TT genotype   rs2297595   of the  DPYD gene  remained   the  only predictor  of severe  neutropenia (B ± SE = -1.103  ± 0.503; DI [-2.090; -0.116]; p = 0.028).

Conclusions

Conclusions. The results  of this study allowed  us to identify possible  markers of toxicity of FOLFOX/XELOX chemotherapy.

рак желудкаколоректальный ракфармакогенетическое тестированиеDPYDERCC1TYMSgastric cancercolorectal cancerpharmacogenetic testingDPYDERCC1TYMSРабота проводилась при поддержке гранта Российского научного фонда №20-75-10158 «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела».The work was conducted with the support of Russian Science Foundation Grant No. 20-75-10158 – Pharmacogenetic and pharmacokinetic approaches to gastrointestinal cancer chemotherapy based on total body composition.ReferencesКаприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 236 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/sostoyanie_2018.pdf?ysclid=lnis28yzzl945263948.Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 236 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/sostoyanie_2018.pdf?ysclid=lnis28yzzl945263948.Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignar D et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229–237. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.05.113.Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignar D et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229–237. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.05.113.De Vita F, Orditura M, Matano E, Bianco R, Carlomagno C, Infusino S et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX-4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients. Br J Cancer. 2005;92(9):1644–1649. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602573.De Vita F, Orditura M, Matano E, Bianco R, Carlomagno C, Infusino S et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX-4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients. Br J Cancer. 2005;92(9):1644–1649. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602573.Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Worldwide withdrawal of medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review and analysis. Crit Rev Toxicol. 2016;46(6):477–489. https://doi.org/10.3109/10408444.2016.1149452.Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Worldwide withdrawal of medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review and analysis. Crit Rev Toxicol. 2016;46(6):477–489. https://doi.org/10.3109/10408444.2016.1149452.Shahnam A, Ridha Z, Wiese MD, Kichenadasse G, Sorich MJ. Pharmacogenetic and ethnicity influence on oxaliplatin therapy for colorectal cancer: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2016;17(15):1725–1732. https://doi.org/10.2217/pgs-2016-0102.Shahnam A, Ridha Z, Wiese MD, Kichenadasse G, Sorich MJ. Pharmacogenetic and ethnicity influence on oxaliplatin therapy for colorectal cancer: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2016;17(15):1725–1732. https://doi.org/10.2217/pgs-2016-0102.Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015;16(16):1639–1650. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00286-7.Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015;16(16):1639–1650. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00286-7.Wigle TJ, Medwid S, Ross C, Schwarz UI, Kim RB. DPYD Exon 4 Deletion Associated with Fluoropyrimidine Toxicity and Importance of Copy Number Variation. Curr Oncol. 2023;30(1):663–672. https://doi.org/10.3390/curroncol30010051.Wigle TJ, Medwid S, Ross C, Schwarz UI, Kim RB. DPYD Exon 4 Deletion Associated with Fluoropyrimidine Toxicity and Importance of Copy Number Variation. Curr Oncol. 2023;30(1):663–672. https://doi.org/10.3390/curroncol30010051.Khalil KA, Musallam HS, Hassan MA, Mahmoud IA. Triplet (FOLFOXIRI) Versus Doublet (FOLFOX or FOLFIRI) Regimen as First Line Treatment in Metastatic Colorectal Carcinoma, a Prospective Phase II, Randomized Controlled Trial. Asian Pac J Cancer Prev. 2022;23(10):3421–3429. https://doi.org/10.31557/APJCP.2022.23.10.3421.Khalil KA, Musallam HS, Hassan MA, Mahmoud IA. Triplet (FOLFOXIRI) Versus Doublet (FOLFOX or FOLFIRI) Regimen as First Line Treatment in Metastatic Colorectal Carcinoma, a Prospective Phase II, Randomized Controlled Trial. Asian Pac J Cancer Prev. 2022;23(10):3421–3429. https://doi.org/10.31557/APJCP.2022.23.10.3421.Morel A, Boisdron-Celle M, Fey L, Soulie P, Craipeau MC, Traore S, Gamelin E. Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther. 2006;5(11):2895–904. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-06-0327.Morel A, Boisdron-Celle M, Fey L, Soulie P, Craipeau MC, Traore S, Gamelin E. Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther. 2006;5(11):2895–904. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-06-0327.Sissung TM, Cordes L, Peer CJ, Gandhy S, Redman J, Strauss J, Figg WD. Case report: severe toxicity in an African-American patient receiving FOLFOX carrying uncommon allelic variants in DPYD. Pharmacogenomics. 2021;22(2):81–85. https://doi.org/10.2217/pgs-2020-0120.Sissung TM, Cordes L, Peer CJ, Gandhy S, Redman J, Strauss J, Figg WD. Case report: severe toxicity in an African-American patient receiving FOLFOX carrying uncommon allelic variants in DPYD. Pharmacogenomics. 2021;22(2):81–85. https://doi.org/10.2217/pgs-2020-0120.Božina N, Bilić I, Ganoci L, Šimičević L, Pleština S, Lešnjaković L, Trkulja V. DPYD polymorphisms c.496A>G, c.2194G>A and c.85T>C and risk of severe adverse drug reactions in patients treated with fluoropyrimidine-based protocols. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(5):2190–2202. https://doi.org/10.1111/bcp.15144.Božina N, Bilić I, Ganoci L, Šimičević L, Pleština S, Lešnjaković L, Trkulja V. DPYD polymorphisms c.496A>G, c.2194G>A and c.85T>C and risk of severe adverse drug reactions in patients treated with fluoropyrimidine-based protocols. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(5):2190–2202. https://doi.org/10.1111/bcp.15144.Medwid S, Wigle TJ, Kim RB. Fluoropyrimidine-associated toxicity and DPYD variants c.85T>C, c.496A>G, and c.1236G>A: impact of haplotype. Cancer Chemother Pharmacol. 2023;91(1):97–102. https://doi.org/10.1007/s00280-022-04491-7.Medwid S, Wigle TJ, Kim RB. Fluoropyrimidine-associated toxicity and DPYD variants c.85T>C, c.496A>G, and c.1236G>A: impact of haplotype. Cancer Chemother Pharmacol. 2023;91(1):97–102. https://doi.org/10.1007/s00280-022-04491-7.Glewis S, Alexander M, Khabib MNH, Brennan A, Lazarakis S, Martin J et al. A systematic review and meta-analysis of toxicity and treatment outcomes with pharmacogenetic-guided dosing compared to standard of care BSA-based fluoropyrimidine dosing. Br J Cancer. 2022;127(1):126–136. https://doi.org/10.1038/s41416-022-01779-6.Glewis S, Alexander M, Khabib MNH, Brennan A, Lazarakis S, Martin J et al. A systematic review and meta-analysis of toxicity and treatment outcomes with pharmacogenetic-guided dosing compared to standard of care BSA-based fluoropyrimidine dosing. Br J Cancer. 2022;127(1):126–136. https://doi.org/10.1038/s41416-022-01779-6.Федянин МЮ, Мамедли ЗЗ, Гордеев СС, Ачкасов СИ, Болотина ЛВ, Гладков ОА и др. Злокачественное новообразование ободочной кишки: клинические рекомендации. 2022. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_3.Федянин МЮ, Мамедли ЗЗ, Гордеев СС, Ачкасов СИ, Болотина ЛВ, Гладков ОА и др. Злокачественное новообразование ободочной кишки: клинические рекомендации. 2022. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_3.Van Triest B, Peters GJ. Thymidylate synthase: a target for combination therapy and determinant of chemotherapeutic response in colorectal cancer. Oncology. 1999;57(3):179–194. https://doi.org/10.1159/000012030.Van Triest B, Peters GJ. Thymidylate synthase: a target for combination therapy and determinant of chemotherapeutic response in colorectal cancer. Oncology. 1999;57(3):179–194. https://doi.org/10.1159/000012030.Kawakami K, Omura K, Kanehira E, Watanabe Y. Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers. Anticancer Res. 1999;19(4B):3249–3252. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10652619.Kawakami K, Omura K, Kanehira E, Watanabe Y. Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers. Anticancer Res. 1999;19(4B):3249–3252. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10652619.Schwab M, Zanger UM, Marx C, Schaeffeler E, Klein K, Dippon J et al. Role of Genetic and Nongenetic Factors for Fluorouracil Treatment-Related Severe Toxicity: A Prospective Clinical Trial by the German 5-FU Toxicity Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(13):2131–2138. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.10.4182.Schwab M, Zanger UM, Marx C, Schaeffeler E, Klein K, Dippon J et al. Role of Genetic and Nongenetic Factors for Fluorouracil Treatment-Related Severe Toxicity: A Prospective Clinical Trial by the German 5-FU Toxicity Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(13):2131–2138. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.10.4182.Sohn KJ, Croxford R, Yates Z, Lucock M, Kim YI. Effect of the Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism on Chemosensitivity of Colon and Breast Cancer Cells to 5-Fluorouracil and Methotrexate. J Natl Cancer Inst. 2004;96(2):134–144. https://doi.org/10.1093/jnci/djh015.Sohn KJ, Croxford R, Yates Z, Lucock M, Kim YI. Effect of the Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism on Chemosensitivity of Colon and Breast Cancer Cells to 5-Fluorouracil and Methotrexate. J Natl Cancer Inst. 2004;96(2):134–144. https://doi.org/10.1093/jnci/djh015.Ramos-Esquivel A, Chinchilla R, Valle M. Association of C677T and A1298C MTHFR Polymorphisms and Fluoropyrimidine-induced Toxicity in Mestizo Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2020;40(8):4263–4270. https://doi.org/10.21873/anticanres.14428.Ramos-Esquivel A, Chinchilla R, Valle M. Association of C677T and A1298C MTHFR Polymorphisms and Fluoropyrimidine-induced Toxicity in Mestizo Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2020;40(8):4263–4270. https://doi.org/10.21873/anticanres.14428.Xie C, Zhao J, Hua W, Tan P, Chen Y, Rui J et al. Effect of XPC polymorphisms on the response to platinum-based chemotherapy: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2019;12:3839–3848. https://doi.org/10.2147/OTT.S202617.Xie C, Zhao J, Hua W, Tan P, Chen Y, Rui J et al. Effect of XPC polymorphisms on the response to platinum-based chemotherapy: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2019;12:3839–3848. https://doi.org/10.2147/OTT.S202617.Ban N, Takahashi Y, Takayama T, Kura T, Katahira T, Sakamaki S et al. Transfection of glutathione S-transferase (GST)-pi antisense complementary DNA increases the sensitivity of a colon cancer cell line to adriamycin, cisplatin, melphalan, and etoposide. Cancer Res. 1996;56(15):3577–3582. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8758929.Ban N, Takahashi Y, Takayama T, Kura T, Katahira T, Sakamaki S et al. Transfection of glutathione S-transferase (GST)-pi antisense complementary DNA increases the sensitivity of a colon cancer cell line to adriamycin, cisplatin, melphalan, and etoposide. Cancer Res. 1996;56(15):3577–3582. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8758929.Puerta-García E, Urbano-Pérez D, Carrasco-Campos MI, Pérez-Ramírez C, Segura-Pérez A, Calleja-Hernández et al. Effect of DPYD, MTHFR, ABCB1, XRCC1, ERCC1 and GSTP1 on chemotherapy related toxicity in colorectal carcinoma. Surg Oncol. 2020;35:388–398. https://doi.org/10.1016/j.suronc.2020.09.016.Puerta-García E, Urbano-Pérez D, Carrasco-Campos MI, Pérez-Ramírez C, Segura-Pérez A, Calleja-Hernández et al. Effect of DPYD, MTHFR, ABCB1, XRCC1, ERCC1 and GSTP1 on chemotherapy related toxicity in colorectal carcinoma. Surg Oncol. 2020;35:388–398. https://doi.org/10.1016/j.suronc.2020.09.016.Huang MY, Huang ML, Chen MJ, Lu CY, Chen CF, Tsai PC et al. Multiple genetic polymorphisms in the prediction of clinical outcome of metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(1):18–25. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3283415124.Huang MY, Huang ML, Chen MJ, Lu CY, Chen CF, Tsai PC et al. Multiple genetic polymorphisms in the prediction of clinical outcome of metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(1):18–25. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3283415124.Keam B, Im SA, Han SW, Ham HS, Kim MA, Oh DY et al. Modified FOLFOX-6 chemotherapy in advanced gastric cancer: Results of phase II study and comprehensive analysis of polymorphisms as a predictive and prognostic marker. BMC Cancer. 2008;8:148. https://doi.org/10.1186/1471-2407-8-148.Keam B, Im SA, Han SW, Ham HS, Kim MA, Oh DY et al. Modified FOLFOX-6 chemotherapy in advanced gastric cancer: Results of phase II study and comprehensive analysis of polymorphisms as a predictive and prognostic marker. BMC Cancer. 2008;8:148. https://doi.org/10.1186/1471-2407-8-148.Badary DM, Elkabsh MM, Mady HH, Gabr A, Kroosh SS. Prognostic and Predictive Role of Excision Repair Cross-complementation Group 1 and Thymidylate Synthase in Colorectal Carcinoma Patients Received FOLFOX Chemotherapy: An Immunohistochemical Study. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2020;28(10):741–747. https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000841.Badary DM, Elkabsh MM, Mady HH, Gabr A, Kroosh SS. Prognostic and Predictive Role of Excision Repair Cross-complementation Group 1 and Thymidylate Synthase in Colorectal Carcinoma Patients Received FOLFOX Chemotherapy: An Immunohistochemical Study. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2020;28(10):741–747. https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000841.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.