medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-058medsovet-7854Research ArticleЗАБОЛЕВАНИЯ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ И ПЕЧЕНИDISEASES OF THE BILIARY SYSTEM AND LIVERСубпопуляционный состав NK-клеток крови у больных гепатитом C с 1-м или 3-м генотипомSubpopulation composition of blood NK cells in patients with hepatitis C with genotype 1 or 3https://orcid.org/0000-0002-9980-2294ЦукановВ. В.TsukanovV. V.

Цуканов Владислав Владимирович - доктор медицинских наук, профессор,  заведующий  клиническим  отделением   патологии  пищеварительной   системы у взрослых и детей, Федеральный  исследовательский  центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», обособленное подразделение «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Vladislav V.Tsukanov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Clinical Department of the Digestive System Pathology of Adults and Children of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute  of medical problems  of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

gastro@impn.ruЧерепнинМ. А.CherepninM. A.

Черепнин Михаил Александрович - младший научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной  системы у взрослых и детей, Федеральный  исследовательский  центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии  наук», обособленное подразделение «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Mikhail A. Cherepnin - Junior Researcher  of the Clinical Department of the Digestive System Pathology  of Adults and Children of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute  of medical problems of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

mikhail.cherepnin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5829-672XСавченкоА. А.SavchenkoA. A.

Савченко Андрей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клеточно-молекулярной физиологии и патологии, Федеральный исследовательский  центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии  наук», обособленное подразделение «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Andrei A. Savchenko - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Cellular and Molecular Physiology and Pathology of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute  of medical problems of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

aasavchenko@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6481-3196ВасютинА. В.VasyutinA. V.

Васютин Александр  Викторович - кандидат медицинских наук, старший  научный  сотрудник  клинического  отделения  патологии  пищеварительной   системы у взрослых и детей, Федеральный  исследовательский  центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», обособленное подразделение «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Alexander V. Vasyutin - Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher  of the Clinical Department of the Digestive System Pathology  of Adults and Children of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute of medical problems of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

alexander@kraslan.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5988-1688КаспаровЭ. В.KasparovE. V.

Каспаров Эдуард Вильямович - доктор медицинских наук, профессор, директор Научно-исследовательского  института медицинских проблем Севера; заместитель директора  по научно-организационной работе, Федеральный  исследовательский  центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», обособленное подразделение «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Eduard V. Kasparov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Director of the  Scientific Research  Institute  of medical  problems  of the  North, Deputy Director for Scientific and Organizational  Work of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute  of medical problems  of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

clinic@impn.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9026-2615БорисовА. Г.BorisovA. G.

Борисов Александр Геннадьевич - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории  молекулярно-клеточной  физиологии и патологии, Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», обособленное подразделение  «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Alexander G. Borisov - Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Laboratory of Cellular and Molecular Physiology and Pathology of Krasnoyarsk Science  Center  of the  Siberian  Branch of the  Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research  Institute  of medical problems  of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

2410454@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2848-0846БеленюкВ. Д.BelenyukV. D.

Беленюк Василий Дмитриевич - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории  молекулярно-клеточной  физиологии и патологии, Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», обособленное подразделение  «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Vasilij D. Belenyuk - Cand. Sci. (Med.), Junior Researcher of the Laboratory of Cellular and Molecular Physiology and Pathology of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute  of medical problems of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

dyh.88@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7518-1895ТонкихЮ. Л.TonkikhJu. L.

Тонких Юлия Леонгардовна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной  системы взрослых и детей, Федеральный исследовательский  центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», обособленное подразделение «НИИ МПС».

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г

Julia L. Tonkikh - Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Clinical Department of the Digestive System Pathology of Adults and Children of Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Separate Subdivision “Scientific Research Institute  of medical problems  of the North”.

3g, Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022

tjulia@bk.ruНаучно-исследовательский институт медицинских проблем СевераРоссияScientific Research Institute of Medical Problems of the NorthRussian Federation2023031120230184451Copyright © Цуканов В.В., Черепнин М.А., Савченко А.А., Васютин А.В., Каспаров Э.В., Борисов А.Г., Беленюк В.Д., Тонких Ю.Л., 20232023Цуканов В.В., Черепнин М.А., Савченко А.А., Васютин А.В., Каспаров Э.В., Борисов А.Г., Беленюк В.Д., Тонких Ю.Л.Tsukanov V.V., Cherepnin M.A., Savchenko A.A., Vasyutin A.V., Kasparov E.V., Borisov A.G., Belenyuk V.D., Tonkikh J.L.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7854Введение

Введение. В последнее  время вырос интерес к роли NK-клеток при вирусных гепатитах. Обнаружено антифибротическое действие этих клеток, но причины их дисфункции, приводящие к развитию фиброза  печени, остаются неясными.

Цель

Цель. Изучить субпопуляционный состав NK-клеток крови методом проточной цитометрии в зависимости от выраженности клинико-морфологических  проявлений хронического вирусного гепатита С (ХВГС) с 1-м или 3-м генотипом.

Материалы  и  методы

Материалы  и  методы.  Клинико-лабораторное обследование,  определение  фиброза   печени  методом   эластометрии по  шкале  METAVIR  и  исследование   субпопуляционного  состава  NK-клеток в  крови  методом  проточной  цитометрии (с определением маркеров CD3, CD16 и CD56) было проведено  у 143 больных ХВГС (74 пациента с 1-м генотипом и 69 лиц с 3-м генотипом) и у 20 человек контрольной группы.

Результаты

Результаты. У больных как с 1-м, так и с 3-м генотипом ХВГС регистрировалось значительное снижение общего содержания NK-клеток, субпопуляций CD3-CD16+CD56bright и CD3-CD16+CD56dim  в крови среди лиц с фиброзом печени F3-F4 по METAVIR в сравнении  с пациентами с фиброзом  печени F0-F1 по METAVIR.  У больных с 3-м генотипом ХВГС отмечалось снижение общего содержания NK-клеток и субпопуляции CD3-CD16+CD56dim  в крови у лиц с высокой вирусной нагрузкой в сравнении с пациентами с низкой вирусной нагрузкой. Этой взаимосвязи  не определялось  у больных с 1-м генотипом ХВГС.

Выводы

Выводы. Полученные закономерности  подчеркивают значительную роль NK-клеток в патогенезе  ХВГС и верифицируют идею о применении  активации NK-клеток для иммунотерапии фиброза  печени у пациентов с ХВГС.

Introduction

Introduction. Recently, there  has been increased interest in the role of NK cells in viral hepatitis. An antifibrotic  effect of these cells has been  found, but the causes  of their dysfunction  leading  to the development of liver fibrosis remain unclear.

Aim

Aim. To study the  subpopulation composition  of blood NK cells by flow cytometry, depending on the  severity of clinical and morphological manifestations of chronic viral hepatitis C (CVHC) with genotype  1 or 3.

Materials  and methods

Materials  and methods.  Clinical, laboratory  examinations, determination of liver fibrosis by elastometry using  the  METAVIR scale and study of the subpopulation composition  of NK cells in the blood by flow cytometry (with definition  of markers CD3, CD16 and CD56) were carried out in 143 patients with CVHC, including 74 patients with genotype  1 and 69 individuals with genotype  3, and in 20 people  of the control group.

Results

Results.  In  patients with  both  CVHC  genotypes 1  and  3, a  significant  decrease in  the  total  content of  NK cells,  CD3-CD16+CD56bright and CD3-CD16+CD56dim subpopulations in the blood among  individuals  with liver fibrosis F3-F4 according  to METAVIR was registered in comparison  with patients with liver fibrosis F0-F1 according  to METAVIR. In patients with CVHC genotype  3, there  was a decrease in the  total  content of NK cells  and  a subpopulation of CD3-CD16+CD56dim in the  blood of individuals  with  a  high  viral  load  compared  to  patients with  a  low  viral  load. This relationship was  not  determined in patients with CVHC genotype  1.

Conclusion

Conclusion. The obtained regularities emphasize the  significant  role  of NK cells  in the  pathogenesis of CVHC and  verify the idea of using NK cells activation  for immunotherapy of liver fibrosis in patients with CVHC.

вирусный гепатит С1-й и 3-й генотипы хронического вирусного гепатита СNK-клеткифиброз печенивирусная нагрузкавоспалительная активностьviral hepatitis Cgenotypes 1 and 3 of HCVNK cellsliver fibrosisviral loadinflammatory activityReferencesNjiomegnie GF, Read SA, Fewings N, George J, McKay F, Ahlenstiel G. Immunomodulation of the Natural Killer Cell Phenotype and Response during HCV Infection. J Clin Med. 2020;9(4):1030. https://doi.org/10.3390/jcm9041030.Njiomegnie GF, Read SA, Fewings N, George J, McKay F, Ahlenstiel G. Immunomodulation of the Natural Killer Cell Phenotype and Response during HCV Infection. J Clin Med. 2020;9(4):1030. https://doi.org/10.3390/jcm9041030.Herberman RB, Nunn ME, Lavrin DH. Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic acid allogeneic tumors. I. Distribution of reactivity and specificity. Int J Cancer. 1975;16(2):216–229. https://doi.org/10.1002/ijc.2910160204.Herberman RB, Nunn ME, Lavrin DH. Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic acid allogeneic tumors. I. Distribution of reactivity and specificity. Int J Cancer. 1975;16(2):216–229. https://doi.org/10.1002/ijc.2910160204.Kiessling R, Klein E, Wigzell H. “Natural” killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur J Immunol. 1975;5(2):112–117. https://doi.org/10.1002/eji.1830050208.Kiessling R, Klein E, Wigzell H. “Natural” killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur J Immunol. 1975;5(2):112–117. https://doi.org/10.1002/eji.1830050208.Goyos A, Fort M, Sharma A, Lebrec H. Current Concepts in Natural Killer Cell Biology and Application to Drug Safety Assessments. Toxicol Sci. 2019;170(1):10–19. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz098.Goyos A, Fort M, Sharma A, Lebrec H. Current Concepts in Natural Killer Cell Biology and Application to Drug Safety Assessments. Toxicol Sci. 2019;170(1):10–19. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz098.Mandal A, Viswanathan C. Natural killer cells: In health and disease. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015;8(2):47–55. https://doi.org/10.1016/j.hemonc.2014.11.006.Mandal A, Viswanathan C. Natural killer cells: In health and disease. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015;8(2):47–55. https://doi.org/10.1016/j.hemonc.2014.11.006.Howell J, Visvanathan K. The role of natural killer cells in hepatitis C infection. Antivir Ther. 2013;18(7):853–865. https://doi.org/10.3851/IMP2565.Howell J, Visvanathan K. The role of natural killer cells in hepatitis C infection. Antivir Ther. 2013;18(7):853–865. https://doi.org/10.3851/IMP2565.Björkström NK, Strunz B, Ljunggren HG. Natural killer cells in antiviral immunity. Nat Rev Immunol. 2022;22(2):112–123. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00558-3.Björkström NK, Strunz B, Ljunggren HG. Natural killer cells in antiviral immunity. Nat Rev Immunol. 2022;22(2):112–123. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00558-3.Mele D, Oliviero B, Mantovani S, Ludovisi S, Lombardi A, Genco F et al. Adaptive Natural Killer Cell Functional Recovery in Hepatitis C Virus Cured Patients. Hepatology. 2021;73(1):79–90. https://doi.org/10.1002/hep.31273.Mele D, Oliviero B, Mantovani S, Ludovisi S, Lombardi A, Genco F et al. Adaptive Natural Killer Cell Functional Recovery in Hepatitis C Virus Cured Patients. Hepatology. 2021;73(1):79–90. https://doi.org/10.1002/hep.31273.Wei Y, Bingyu W, Lei Y, Xingxing Y. The antifibrotic role of natural killer cells in liver fibrosis. Exp Biol Med (Maywood). 2022;247(14):1235–1243. https://doi.org/10.1177/15353702221092672.Wei Y, Bingyu W, Lei Y, Xingxing Y. The antifibrotic role of natural killer cells in liver fibrosis. Exp Biol Med (Maywood). 2022;247(14):1235–1243. https://doi.org/10.1177/15353702221092672.Yoon JC, Yang CM, Song Y, Lee JM. Natural killer cells in hepatitis C: Current progress. World J Gastroenterol. 2016;22(4):1449–1460. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i4.1449.Yoon JC, Yang CM, Song Y, Lee JM. Natural killer cells in hepatitis C: Current progress. World J Gastroenterol. 2016;22(4):1449–1460. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i4.1449.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153–194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153–194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461–511. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461–511. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026.Ludwig J. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions of the liver: summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994. Am J Gastroenterol. 1994;89(8 Suppl.):177–181. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8048409.Ludwig J. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions of the liver: summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994. Am J Gastroenterol. 1994;89(8 Suppl.):177–181. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8048409.Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet. 1997;349(9055):825–832. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)07642-8.Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet. 1997;349(9055):825–832. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)07642-8.Кудрявцев ИВ, Субботовская АИ. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шести-цветного цитофлуориметрического анализа. Медицинская иммунология. 2015;17(1):19–26. Режим доступа: https://www.mimmun.ru/mimmun/article/viewFile/803/747.Kudryavtsev IV, Subbotovskaya AI. Application of six-color flow cytometric analysis for immune profile monitoring. Medical Immunology (Russia). 2015;17(1):19–26. (In Russ.) Available at: https://www.mimmun.ru/mimmun/article/viewFile/803/747.Sutherland DR, Ortiz F, Quest G, Illingworth A, Benko M, Nayyar R, Marinov I. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(4):637–651. https://doi.org/10.1002/cyto.b.21626.Sutherland DR, Ortiz F, Quest G, Illingworth A, Benko M, Nayyar R, Marinov I. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(4):637–651. https://doi.org/10.1002/cyto.b.21626.Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11):633–640. https://doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9.Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11):633–640. https://doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9.Caligiuri MA. Human natural killer cells. Blood. 2008;112(3):461–469. https://doi.org/10.1182/blood-2007-09-077438.Caligiuri MA. Human natural killer cells. Blood. 2008;112(3):461–469. https://doi.org/10.1182/blood-2007-09-077438.Poli A, Michel T, Thérésine M, Andrès E, Hentges F, Zimmer J. CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology. 2009;126(4):458–465. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2008.03027.x.Poli A, Michel T, Thérésine M, Andrès E, Hentges F, Zimmer J. CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology. 2009;126(4):458–465. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2008.03027.x.Yan Y, Zeng J, Xing L, Li C. Extra- and Intra-Cellular Mechanisms of Hepatic Stellate Cell Activation. Biomedicines. 2021;9(8):1014. https://doi.org/10.3390/biomedicines9081014.Yan Y, Zeng J, Xing L, Li C. Extra- and Intra-Cellular Mechanisms of Hepatic Stellate Cell Activation. Biomedicines. 2021;9(8):1014. https://doi.org/10.3390/biomedicines9081014.Zhang Y, Wu Y, Shen W, Wang B, Yuan X. Crosstalk between NK cells and hepatic stellate cells in liver fibrosis (Review). Mol Med Rep. 2022;25(6):208. https://doi.org/10.3892/mmr.2022.12724.Zhang Y, Wu Y, Shen W, Wang B, Yuan X. Crosstalk between NK cells and hepatic stellate cells in liver fibrosis (Review). Mol Med Rep. 2022;25(6):208. https://doi.org/10.3892/mmr.2022.12724.Spengler U, Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis. Clinical Science. 2007;112(3):141–155. https://doi.org/10.1042/CS20060171.Spengler U, Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis. Clinical Science. 2007;112(3):141–155. https://doi.org/10.1042/CS20060171.Gao B, Radaeva S, Jeong WI. Activation of natural killer cells inhibits liver fibrosis: a novel strategy to treat liver fibrosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2007;1(1):173–180. https://doi.org/10.1586/17474124.1.1.173.Gao B, Radaeva S, Jeong WI. Activation of natural killer cells inhibits liver fibrosis: a novel strategy to treat liver fibrosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2007;1(1):173–180. https://doi.org/10.1586/17474124.1.1.173.Tian Z, Chen Y, Gao B. Natural killer cells in liver disease. Hepatology. 2013;57(4):1654–1662. https://doi.org/10.1002/hep.26115.Tian Z, Chen Y, Gao B. Natural killer cells in liver disease. Hepatology. 2013;57(4):1654–1662. https://doi.org/10.1002/hep.26115.Cheent K, Khakoo SI. Natural killer cells and hepatitis C: action and reaction. Gut. 2011;60(2):268–278. https://doi.org/10.1136/gut.2010.212555.Cheent K, Khakoo SI. Natural killer cells and hepatitis C: action and reaction. Gut. 2011;60(2):268–278. https://doi.org/10.1136/gut.2010.212555.Ahlenstiel G, Titerence RH, Koh C, Edlich B, Feld JJ, Rotman Y et al. Natural killer cells are polarized toward cytotoxicity in chronic hepatitis C in an interferon-alfa-dependent manner. Gastroenterology. 2010;138(1):325–335.e1-e2. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.08.066.Ahlenstiel G, Titerence RH, Koh C, Edlich B, Feld JJ, Rotman Y et al. Natural killer cells are polarized toward cytotoxicity in chronic hepatitis C in an interferon-alfa-dependent manner. Gastroenterology. 2010;138(1):325–335.e1-e2. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.08.066.Edlich B, Ahlenstiel G, Zabaleta Azpiroz A, Stoltzfus J, Noureddin M, Serti E et al. Early changes in interferon signaling define natural killer cell response and refractoriness to interferon-based therapy of hepatitis C patients. Hepatology. 2012;55(1):39–48. https://doi.org/10.1002/hep.24628.Edlich B, Ahlenstiel G, Zabaleta Azpiroz A, Stoltzfus J, Noureddin M, Serti E et al. Early changes in interferon signaling define natural killer cell response and refractoriness to interferon-based therapy of hepatitis C patients. Hepatology. 2012;55(1):39–48. https://doi.org/10.1002/hep.24628.Черепнин МА, Цуканов ВВ, Савченко АА, Васютин АВ, Тонких ЮЛ, Борисов АГ. Клинические проявления у пациентов с 1 и 3 генотипом вирусного гепатита «С» в зависимости от выраженности фиброза печени. Доктор.Ру. 2023;22(2):32–38. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-2-32-38.Cherepnin MA, Tsukanov VV, Savchenko AA, Vasyutin AV, Tonkikh JL, Borisov AG. Clinical manifestations in patients with genotypes 1 and 3 of viral hepatitis “C”, depending on the severity of liver fibrosis. Doctor.Ru. 2023;22(2):32–38. (In Russ.) https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-2-32-38.Черепнин МА, Цуканов ВВ, Савченко АА, Васютин АВ, Каспаров ЭВ, Тонких ЮЛ, Борисов АГ. Сопоставление клинико-лабораторной характеристики и частоты фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С первого и третьего генотипов. Медицинский совет. 2022;(7):98–103. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-7-98-103.Cherepnin MA, Tsukanov VV, Savchenko AA, Vasyutin AV, Kasparov EV, Tonkikh JL, Borisov AG. Comparison of clinical and laboratory characteristics and frequency of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis C of the first and third genotypes. Meditsinskiy Sovet. 2022;(7):98–103. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-7-98-103.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.