medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-399medsovet-7904Research ArticleИНФЕКЦИИ В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИINFECTIONS IN OTORHINOLARYNGOLOGYЭффективность тройной таргетной терапии в отношении хронического риносинусита у детей с муковисцидозом (серия наблюдений)Efficacy of triple targeted therapy against chronic rhinosinusitis in children with cystic fibrosis (case series)https://orcid.org/0000-0002-6368-648XПоляковД. П.PolyakovD. P.

Поляков Дмитрий Петрович, кандидат медицинских наук, заведующий детским оториноларингологическим отделением, ведущий научный сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии; доцент, кафедры оториноларингологии факультета дополнительного профессионального образования, РНИМУ имени Н.И. Пирогова 

123182, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, корп. 2;117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Dmitry P. Polyakov, Cand. Sci. (Med.), Head of the Children’s Otorhinolaryngology Department, Leading Researcher, National Medical Research Center for Otorhinolaryngology; Associate Professor, Department of Otorhinolaryngology, Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University

30, Bldg. 2, Volokolamskoe Shosse, Moscow, 123182; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997

polyakovdp@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Кондратьева Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Научно-клинического отдела муковисцидоза, Научно-исследовательский клинический институт детства, Центр муковисцидоза;  заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования, Медико-генетический научный центр

115093, Москва, Большая Серпуховская ул., д. 62,115478,Москва, ул. Москворечье, д. 1

Elena I. Kondratyeva, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Head of the Department of Genetics of respiratory diseases, Research Institute of Childhood, Cystic Fibrosis Center; Deputy Director of Research Clinical Institute of Childhood of the Moscow Region; Research Centre for Medical Genetics

62, Bolshaya Serpukhovskaya St., Moscow, 115093, 1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

elenafpk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8183-7990ВоронковаА. Ю.VoronkovaA. Y.

Воронкова Анна Юрьевна, кандидат медицинских наук , врач-педиатр отделения муковисцидоза, , Научно-исследовательский клинический институт детства, Центр муковисцидоза; ; ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза, Медико-генетический научный центр

115093, Москва, Большая Серпуховская ул., д. 62,115478,Москва, ул. Москворечье, д. 1

Anna Y. Voronkova, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Research Institute of Childhood, Cystic Fibrosis Center; Research Centre for Medical Genetics 

62, Bolshaya Serpukhovskaya St., Moscow, 115093, 1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

voronkova111@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9113-1908РамазановаП. И.RamazanovaP. I.

Рамазанова Патима Исаевна, врач-ординатор, кафедра оториноларингологии факультета дополнительного профессионального образования

117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Patima I. Ramazanova, Resident Doctor Department of Otorhinolaryngology, Faculty of Continuing Professional Education

1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997

Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства России; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговаРоссияNational Medical Research Center for Otorhinolaryngology; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationМедико-генетический научный центр; Научно-исследовательский клинический институт детства, Центр муковисцидозаРоссияResearch Institute of Childhood, Cystic Fibrosis CentreResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговаРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2023181120230197887Copyright © Поляков Д.П., Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Рамазанова П.И., 20232023Поляков Д.П., Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Рамазанова П.И.Polyakov D.P., Kondratyeva E.I., Voronkova A.Y., Ramazanova P.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7904Введение

Введение. Хронический риносинусит (ХРС) на фоне муковисцидоза (МВ) относится к наиболее тяжело курабельным воспалительным заболеваниям околоносовых пазух (ОНП). Лечение МВ в целом и ассоциированного с ним ХРС стремительно развивалось: изобретены специальные системы доставки лекарственных средств, применяются препараты, специально разработанные для лечения больных с МВ (дорназа альфа), а радикальность хирургического лечения возрастает. В последние годы внедрена инновационная таргетная терапия МВ, основной целью которой является улучшение течения бронхолегочного инфекционно-воспалительного процесса, нутритивного статуса и функции поджелудочной железы, однако эффективность ее в отношении состояния ОНП остается малоизученной.

Цель

Цель. Оценить эффективность терапии препаратом ивакафтор / элексакафтор / тезакафтор в отношении синоназальных проявлений МВ у детей и определить возможные параллели динамики ХРС с другими характеристиками течения МВ.

Материалы и методы

Материалы и методы. В первую серию наблюдений включено 15 детей с МВ, получающих тройную таргетную терапию. С помощью шкалы Lund-Mackay (LMS) оценивались компьютерные томограммы (КТ) до старта терапии и через 7,6 ± 3,0 мес. после ее начала. Кроме того, учитывали динамику уровня хлоридов пота и показатели ФВД. Контрольную группу составили 11 пациентов с сопоставимыми исходными рентгенологическими данными, не получающие подобной терапии.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. У пациентов основной группы констатировано достоверное улучшение состояния ОНП в виде снижения показателя LMS c 15,6 ± 4,5 до 2,1 ± 3,0 балла (р = 0,001) с неравномерной динамикой в отношении разных групп ОНП. Отмечен определенный параллелизм динамики КТ-картины и уровня хлоридов пота, показателей ФВД. В контрольной группе отмечено недостоверное ухудшение течения ХРС (с 12,3 ± 6,3 до 14,6 ± 4,9 балла по LMS; р = 0,108).

Выводы

Выводы. Исследование продемонстрировало высокую эффективность тройной таргетной терапии МВ препаратом ивакафтор / элексакафтор / тезакафтор в отношении тяжелого ХРС с быстрым наступлением эффекта в виде восстановления пневматизации ОНП по данным КТ.

Introduction

Introduction. Chronic rhinosinusitis (CRS) with underlying cystic fibrosis (CF) is one of the most challenging inflammatory diseases of the paranasal sinuses (PNS). The treatment of CF in general and CF-associated CRS in particular keeps developing exponentially: special drug delivery systems have been invented, drugs purpose-developed for the treatment of patients with CF (dornase alfa) are used, and radicality of surgical intervention is increasing. In recent years, CF innovative targeted therapy has been introduced. It aims to improve the course of the bronchopulmonary infectious and inflammatory process, nutritional status and pancreatic function, but its efficacy in relation to the PNS condition is still insufficiently studied.

Aim

Aim. To evaluate the efficacy of ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor therapy for CF sinonasal manifestations in children and to determine possible parallels of the CRS course vs other characteristics of the CF course.

Materials and methods

Materials and methods. A total of 15 children with CF receiving triple targeted therapy were included in the first series of observations. Computed tomography (CT) scans were assessed using the Lund-Mackay scores (LMS) before and 7.6 ± 3.0 months after starting the therapy. In addition, the changes in sweat chloride levels and pulmonary function test results were taken into account. The control group included 11 patients with comparable initial radiographic data who did not receive such therapy.

Results and discussion

Results and discussion. The treatment group showed a significant improvement in the PNS condition in the form of a decrease in the LMS scores from 15.6 ± 4.5 to 2.1 ± 3.0 (p = 0.001) with inhomogeneous changes vs different PNS groups. A certain parallelism between changes in the CT view and the level of sweat chlorides and pulmonary function test results was reported. In the control group, a nonsignificant deterioration in the course of CRS was observed (from 12.3 ± 6.3 to 14.6 ± 4.9 scores according to LMS; p = 0.108).

Conclusions

Conclusions. The study demonstrated high efficacy of CF triple targeted therapy with ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor in relation to the severe CRS with a rapid onset of effect in the form of PNS pneumatization restoration according to CT findings.

кистозный фиброзоколоносовые пазухиивакафторэлексакафтортезакафторкомпьютерная томографияшкала Lund-Mackayдетиcystic fibrosisparanasal sinusesivacaftorelexacaftortezacaftorcomputed tomographyLund-Mackay scalechildrenReferencesBabinski D, Trawinska-Bartnicka M. Rhinosinusitis in cystic fibrosis: not a simple story. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72(5):619–624. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2008.01.010.Babinski D, Trawinska-Bartnicka M. Rhinosinusitis in cystic fibrosis: not a simple story. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72(5):619–624. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2008.01.010.Berkhout MC, van Rooden CJ, Rijntjes E, Fokkens WJ, el Bouazzaoui LH, Heijerman HG. Sinonasal manifestations of cystic fibrosis: a correlation between genotype and phenotype? J Cyst Fibros. 2014;13(4):442–448. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2013.10.011.Berkhout MC, van Rooden CJ, Rijntjes E, Fokkens WJ, el Bouazzaoui LH, Heijerman HG. Sinonasal manifestations of cystic fibrosis: a correlation between genotype and phenotype? J Cyst Fibros. 2014;13(4):442–448. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2013.10.011.Каширская НЮ, Капранов НИ, Кондратьева ЕИ. Муковисцидоз. МЕДПРАКТИКА-М; 2021. 680 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/novosti-meditsiny/904-mukovistsidoz-izdanie-2-e-pererabotannoe-idopolnennoe.html.Каширская НЮ, Капранов НИ, Кондратьева ЕИ. Муковисцидоз. МЕДПРАКТИКА-М; 2021. 680 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/novosti-meditsiny/904-mukovistsidoz-izdanie-2-e-pererabotannoe-idopolnennoe.html.Lavin J, Bhushan B, Schroeder JW Jr. Correlation between respiratory cultures and sinus cultures in children with cystic fibrosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(5):686–689. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2013.01.018.Lavin J, Bhushan B, Schroeder JW Jr. Correlation between respiratory cultures and sinus cultures in children with cystic fibrosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(5):686–689. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2013.01.018.Møller ME, Alanin MC, Grønhøj C, Aanæs K, Høiby N, von Buchwald C. Sinus bacteriology in patients with cystic fibrosis or primary ciliary dyskinesia: A systematic review. Am J Rhinol Allergy. 2017;31(5):293–298. https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4461.Møller ME, Alanin MC, Grønhøj C, Aanæs K, Høiby N, von Buchwald C. Sinus bacteriology in patients with cystic fibrosis or primary ciliary dyskinesia: A systematic review. Am J Rhinol Allergy. 2017;31(5):293–298. https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4461.Aanaes K. Cystic Fibrosis and Chronic Rhinosinusitis: Diagnosis and Medical Management. In: Gudis D., Schlosser R. (eds) The Unified Airway. Springer, Cham; 2020, pp. 127–139. Available at: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-50330-7_8.Aanaes K. Cystic Fibrosis and Chronic Rhinosinusitis: Diagnosis and Medical Management. In: Gudis D., Schlosser R. (eds) The Unified Airway. Springer, Cham; 2020, pp. 127–139. Available at: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-50330-7_8.Jayawardena ADL, Fracchia MS, Bartley BL, Yonker LM, Lapey A, Virgin F, Hartnick CJ. Working towards consensus in the management of pediatric chronic rhinosinusitis in cystic fibrosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;135:110047. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2020.110047.Jayawardena ADL, Fracchia MS, Bartley BL, Yonker LM, Lapey A, Virgin F, Hartnick CJ. Working towards consensus in the management of pediatric chronic rhinosinusitis in cystic fibrosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;135:110047. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2020.110047.Mainz JG, Schien C, Schiller I, Schadlich K, Koitschev A, Koitschev С et al. Sinonasal inhalation of dornase alfa administered by vibrating aerosol to cystic fibrosis patients: A double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Cyst Fibros. 2014;13(4):461–470. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2014.02.005.Mainz JG, Schien C, Schiller I, Schadlich K, Koitschev A, Koitschev С et al. Sinonasal inhalation of dornase alfa administered by vibrating aerosol to cystic fibrosis patients: A double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Cyst Fibros. 2014;13(4):461–470. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2014.02.005.Lee SE, Farzal Z, Daniels MLA, Thorp BD, Zanation AM, Senior BA et al. AJ. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulator Therapy: A Review for the Otolaryngologist. Am J Rhinol Allergy. 2020;34(4):573–580. https://doi.org/10.1177/1945892420912368.Lee SE, Farzal Z, Daniels MLA, Thorp BD, Zanation AM, Senior BA et al. AJ. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulator Therapy: A Review for the Otolaryngologist. Am J Rhinol Allergy. 2020;34(4):573–580. https://doi.org/10.1177/1945892420912368.Савлевич ЕЛ, Зурочка АВ, Курбачева ОМ, Егоров ВИ, Шиловский ИП, Митрофанова ЕС, Любимова ЕВ. Плейоморфизм цитокинового профиля в ткани полипов в зависимости от фенотипа полипозного риносинусита. Вестник оториноларингологии. 2023;88(1):50–56. https://doi.org/10.17116/otorino20228801150.Savlevich EL, Zurochka AV, Kurbacheva OM, Egorov VI, Shilovskiy IP, Mitrofanova ES, Lyubimova EV. Pleiomorphism of the cytokine profile in nasal polyp tissue depending on the phenotype of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Vestnik Oto­Rino­Laringologii. 2023;88(1):50–56. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/otorino20228801150.Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, Tullis E, Bell SC, Dřevínek P et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011;365(18):1663–1672. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105185.Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, Tullis E, Bell SC, Dřevínek P et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011;365(18):1663–1672. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105185.Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Stack JH, Straley KS et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(46):18843–18848. https://doi.org/10.1073/pnas.1105787108.Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Stack JH, Straley KS et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(46):18843–18848. https://doi.org/10.1073/pnas.1105787108.Stapleton AL, Kimple AJ, Goralski JL, Nouraie SM, Branstetter BF, Shaffer AD, Pilewski JM et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor improves sinonasal outcomes in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022;21(5):792–799.https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.03.002.Stapleton AL, Kimple AJ, Goralski JL, Nouraie SM, Branstetter BF, Shaffer AD, Pilewski JM et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor improves sinonasal outcomes in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022;21(5):792–799.https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.03.002.Southern KW, Patel S, Sinha IP, Nevitt SJ. A systematic Cochrane Review of correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2019;30:25–26. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2019.01.003.Southern KW, Patel S, Sinha IP, Nevitt SJ. A systematic Cochrane Review of correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2019;30:25–26. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2019.01.003.Clancy JP, Cotton CU, Donaldson SH, Solomon GM, VanDevanter DR, Boyle MP et al. CFTR modulator theratyping: Current status, gaps and future directions. J Cyst Fibros. 2019;18(1):22–34. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2018.05.004.Clancy JP, Cotton CU, Donaldson SH, Solomon GM, VanDevanter DR, Boyle MP et al. CFTR modulator theratyping: Current status, gaps and future directions. J Cyst Fibros. 2019;18(1):22–34. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2018.05.004.Bezerra TF, Piccirillo JF, Fornazieri MA, de M Pilan RR, Abdo TR, de Rezende Pinna F et al. Cross-Cultural Adaptation and Validation of SNOT-20 in Portuguese. Int J Otolaryngol. 2011;2011:306529. https://doi.org/10.1155/2011/306529.Bezerra TF, Piccirillo JF, Fornazieri MA, de M Pilan RR, Abdo TR, de Rezende Pinna F et al. Cross-Cultural Adaptation and Validation of SNOT-20 in Portuguese. Int J Otolaryngol. 2011;2011:306529. https://doi.org/10.1155/2011/306529.McCormick J, Cho DY, Lampkin B, Richman J, Hathorne H, Rowe SM, Woodworth BA. Ivacaftor improves rhinologic, psychologic, and sleeprelated quality of life in G551D cystic fibrosis patients. Int Forum Allergy Rhinol. 2019;9(3):292–297. https://doi.org/10.1002/alr.22251.McCormick J, Cho DY, Lampkin B, Richman J, Hathorne H, Rowe SM, Woodworth BA. Ivacaftor improves rhinologic, psychologic, and sleeprelated quality of life in G551D cystic fibrosis patients. Int Forum Allergy Rhinol. 2019;9(3):292–297. https://doi.org/10.1002/alr.22251.Tagliati C, Pantano S, Lanni G, Battista D, Marcucci M, Fogante M et al. Sinus Disease Grading on Computed Tomography Before and After Modulating Therapy in Adult Patients with Cystic Fibrosis. J Belg Soc Radiol. 2022;106(1):57. https://doi.org/10.5334/jbsr.2812.Tagliati C, Pantano S, Lanni G, Battista D, Marcucci M, Fogante M et al. Sinus Disease Grading on Computed Tomography Before and After Modulating Therapy in Adult Patients with Cystic Fibrosis. J Belg Soc Radiol. 2022;106(1):57. https://doi.org/10.5334/jbsr.2812.Wucherpfennig L, Triphan SMF, Wege S, Kauczor HU, Heussel CP, Schmitt N et al. Magnetic resonance imaging detects improvements of pulmonary and paranasal sinus abnormalities in response to elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor therapy in adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022;21(6):1053–1060. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.03.011.Wucherpfennig L, Triphan SMF, Wege S, Kauczor HU, Heussel CP, Schmitt N et al. Magnetic resonance imaging detects improvements of pulmonary and paranasal sinus abnormalities in response to elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor therapy in adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022;21(6):1053–1060. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.03.011.Поляков ДП, Погодина АА, Кондратьева ЕИ, Воронкова АЮ, Петров АС. Влияние таргетной терапии муковисцидоза на течение хронического риносинусита у ребенка: первый российский опыт. Российская оторино­ ларингология. 2023;22(3):86–92. https://doi.org/10.18692/1810-48002023-3-86-92.Polyakov DP, Pogodina AA, Kondrat’eva EI, Voronkova AYu, Petrov AS. Effect of targeted therapy for cystic fibrosis on course of pediatric chronic rhinosinusitis: first russian experience. Rossiiskaya Otorinolaringologiya. 2023;22(3):86–92. (In Russ.) https://doi.org/10.18692/1810-4800-2023-3-86-92.Stone RG, Short C, Davies JC, McNally P. Chronic rhinosinusitis in the era of CFTR modulator therapy. J Cyst Fibros. 2023:S1569-1993(23)00877-9. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2023.08.009.Stone RG, Short C, Davies JC, McNally P. Chronic rhinosinusitis in the era of CFTR modulator therapy. J Cyst Fibros. 2023:S1569-1993(23)00877-9. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2023.08.009.Do BA, Lands LC, Mascarella MA, Fanous A, Saint-Martin C, Manoukian JJ, Nguyen LH. Lund-Mackay and modified Lund-Mackay score for sinus surgery in children with cystic fibrosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015;79(8):1341–1345. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2015.06.007Do BA, Lands LC, Mascarella MA, Fanous A, Saint-Martin C, Manoukian JJ, Nguyen LH. Lund-Mackay and modified Lund-Mackay score for sinus surgery in children with cystic fibrosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015;79(8):1341–1345. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2015.06.007

The authors declare that there are no conflicts of interest present.