medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2023-414medsovet-7938Research ArticleНЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯNEURODEGENERATIVE DISEASESОсобенности клинического течения нейродегенеративного заболевания головного мозга, обусловленного мутациями в гене нейрофасцита и сукцинатдегидрогеназы: клинический случайFeatures of the clinical course of neurodegenerative brain disease caused by mutations in the neurophacitis and succinate dehydrogenase gene: clinical casehttps://orcid.org/0000-0001-7525-2657ТкачукЕ. А.TkachukE. A.

Ткачук Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры патологической физиологии и клинической лабораторной диагностики, ИГМУ; старший научный сотрудник лаборатории психонейросоматической патологии детского возраста, НЦ ПЗСРЧ.

664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16

Elena A. Tkachuk - Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Pathological Physiology and Clinical Laboratory Diagnostics, Irkutsk State Medical University; Senior Researcher, Laboratory of Psychoneurosomatic Pathology of Children, Scientific Center for Family Health and Human Reproduction.

1, Krasnogo Vosstaniya St., Irkutsk, 664003; 16, Timiryazev St., Irkutsk, 664003

zdorowie38@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1427-4734АстаховаТ. А.AstakhovaT. A.

Астахова Татьяна Александровна – кандидат медицинских наук, врач-генетик, научный сотрудник.

664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16

Tatyana A. Astakhova - Cand. Sci. (Med.), Geneticist, Researcher, Scientific Center for Family Health and Human Reproduction.

16, Timiryazev St., Irkutsk, 664003

tatjana_astahova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0117-2563РычковаЛ. В.RychkovaL. V.

Рычкова Любовь Владимировна - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, директор.

664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16

Lyubov V. Rychkova - Corr. Member RAS, Dr. Sci. (Med.), Director, Scientific Center for Family Health and Human Reproduction.

16, Timiryazev St., Irkutsk, 664003

rychkova.nc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2162-3683БугунО. В.BugunO. V.

Бугун Ольга Витальевна – доктор медицинских наук, заместитель директора.

664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16

Olga V. Bugun - Dr. Sci. (Med.), Deputy Director, Scientific Center for Family Health and Human Reproduction.

16, Timiryazev St., Irkutsk, 664003

clinica_zam1@inbox.ruНаучный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека; Иркутский государственный медицинский университетРоссияScientific Center for Family Health and Human Reproduction; Irkutsk State Medical UniversityRussian FederationНаучный центр проблем здоровья семьи и репродукции человекаРоссияScientific Center for Family Health and Human ReproductionRussian Federation202323112023021122127Copyright © Ткачук Е.А., Астахова Т.А., Рычкова Л.В., Бугун О.В., 20232023Ткачук Е.А., Астахова Т.А., Рычкова Л.В., Бугун О.В.Tkachuk E.A., Astakhova T.A., Rychkova L.V., Bugun O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/7938

Нейродегенеративные заболевания головного мозга представляют серьезную проблему в диагностике и лечении. Особый интерес представляют заболевания,вызванные сложными мутациями,клиническая картина которых выглядит неоднозначно. Представлено описание клинического случая нейродегенеративного заболевания головного мозга с симметричным поражением полушарий мозжечка в проекции зубчатых ядер в области верхней и средней ножки мозжечка и покрышки среднего мозга по ходу кортикоспинальных трактов в субкортикальных отделах лобно-теменных областей головного мозга. Показано, что данные клинические проявления обусловлены формированием мелких очагов демиелинизации   в белом веществе головного мозга. Причиной заболевания явился дефицит митохондриального комплекса II ядерного типа 4, что вызвано мутациями в генах NFASC (кодирующим нейрофасцин) и SDHB (кодирующим сукцинатдегидрогеназу). Ведущими клиническими проявлениями в данном случае являлись двигательные нарушения в виде стойкого двустороннего птоза, наружной офтальмоплегии, атрофии дисков зрительных нервов, пигментной дегенерации сетчатки, подкорковой дизартрии, нейросенсорной тугоухости, когнитивные нарушения. Заболевание длительное время развивалось латентно, что затрудняло его диагностику. Выявлен сложный генетический дефект, включающий мутации в гене нейрофасцита  и сукцинатдегидрогеназы. Обсуждаются методы лечения заболевания.

Neurodegenerative diseases of the brain pose a serious challenge in diagnosis and treatment. Of particular interest are diseases caused by complex mutations, the clinical picture of which is ambiguous. The article presents a description of a clinical case of a neurodegenerative disease of the brain with symmetrical damage to the cerebellar hemispheres in the projection of the dentate nuclei, in the region of the superior and middle cerebellar peduncles, in the region of the midbrain tegmentum, along the corticospinal tracts, in the subcortical sections of the frontoparietal regions of the brain. It has been shown that these clinical manifestations are caused by the formation of small foci of demyelination in the white matter of the brain. The cause of the disease was revealed to be a deficiency of mitochondrial complex II, nuclear type 4, which is caused by mutations in the NFASC (encoding neurofascin) and SDHB (encoding succinate dehydrogenase) genes. The leading clinical manifestations in this case were motor disorders in the form of persistent bilateral ptosis, external ophthalmoplegia, optic disc atrophy, retinal pigmentary degeneration, subcortical dysarthria, sensorineural hearing loss, and cognitive impairment. However, the clinical picture of this disease developed latently for a long time, which made its diagnosis difficult. The reason for this was a complex genetic defect including mutations in the neurofasciitis and succinate dehydrogenase gene. The paper provides a discussion of currently known effective methods of treating the disease.

наследственные болезнидефицит митохондриального комплекса II ядерного типа 4нейродегенеративные заболеваниясиндром двигательных нарушенийдемиелинизацияпоражение мозжечкаумственная отсталостьhereditary diseasesdeficiency of mitochondrial complex II nuclear type 4neurodegenerative diseasesmovement disorder syndromedemyelinationcerebellar lesionmental retardationReferencesИсламов РР, Ризванов АА, Гусева ДС, Киясов АП. Генная и клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний. Гены и клетки. 2007;2(3):29–37. Режим доступа: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/122372.Islamov RR, Rizvanov АА, Guseva DS, Kiasov AP. Gene and stem-cell therapy for neurodegenerative diseases. Genes & Cells. 2007;2(3):29–37. (In Russ.) Available at: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/122372.Ткачук ЕА, Семинский ИЖ. Роль генетики в современной медицине. Байкальский медицинский журнал. 2022;1(1):81–88. https://doi.org/10.57256/2949-0715-2022-1-81-88.Tkachuk EA, Seminsky IZ. The Role of Genetics in Modern Medicine. Baikal Medical Journal. 2022;1(1):81–88. https://doi.org/10.57256/2949-0715-2022-1-81-88.Федосеева ИФ, Попонникова ТВ, Галиева ГЮ, Мошнегуц СВ. Клинический случай редкого нейродегенеративного заболевания с накоплением железа в мозге, тип 4, у ребенка 15 лет. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(5):109–113. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-5-109-113.Fedoseeva IF, Poponnikova TV, Galieva GYu, Moschnegootz SV. Clinical case of a rare neurodegenerative disease with iron accumulation in the brain, type 4, in a 15-year-old child. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2019;64(5):109–113. (In Russ.) https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-5-109-113.Осадчая ИВ, Дежкина СА. Нарушение интеллектуального развития у детей дошкольного и младшего школьного возраста. Проблемы современного педагогического образования. 2020;67(2):121–125. Режим доступа: https://gpa.cfuv.ru/attachments/article/4601/Выпуск%2067%20часть%202,%202020%20год.pdf.Osadchaya IV, Dezhkina SA. Intellectual development disorders in children of preschool and primary school age. Problems of Modern Teacher Education. 2020;67(2):121–125. (In Russ.) Available at: https://gpa.cfuv.ru/attachments/article/4601/Выпуск%2067%20часть%202,%202020%20год.pdf.Levi S, Tiranti V. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders: Valuable Models Aimed at Understanding the Pathogenesis of Iron Deposition. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(1):27. https://doi.org/10.3390/ph12010027.Levi S, Tiranti V. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders: Valuable Models Aimed at Understanding the Pathogenesis of Iron Deposition. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(1):27. https://doi.org/10.3390/ph12010027.Anazi S, Maddirevula S, Salpietro V, Asi YT, Alsahli S, Alhashem A et al. Expanding the genetic heterogeneity of intellectual disability. Hum Genet. 2017;136(11-12):1419–1429. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1843-2.Anazi S, Maddirevula S, Salpietro V, Asi YT, Alsahli S, Alhashem A et al. Expanding the genetic heterogeneity of intellectual disability. Hum Genet. 2017;136(11-12):1419–1429. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1843-2.Kita K, Oya H, Gennis RB, Ackrell BA, Kasahara M. Human complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): cDNA cloning of iron sulfur (Ip) subunit of liver mitochondria. Biochem Biophys Res Commun. 1990;166(1):101–108. https://doi.org/10.1016/0006-291x(90)91916-g.Kita K, Oya H, Gennis RB, Ackrell BA, Kasahara M. Human complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): cDNA cloning of iron sulfur (Ip) subunit of liver mitochondria. Biochem Biophys Res Commun. 1990;166(1):101–108. https://doi.org/10.1016/0006-291x(90)91916-g.Leckschat S, Ream-Robinson D, Scheffler IE. The gene for the iron sulfur protein of succinate dehydrogenase (SDH-IP) maps to human chromosome 1p35-36.1. Somat Cell Mol Genet. 1993;19(5):505–511. https://doi.org/10.1007/BF01233256.Leckschat S, Ream-Robinson D, Scheffler IE. The gene for the iron sulfur protein of succinate dehydrogenase (SDH-IP) maps to human chromosome 1p35-36.1. Somat Cell Mol Genet. 1993;19(5):505–511. https://doi.org/10.1007/BF01233256.Mascarello JT, Soderberg K, Scheffler IE. Assignment of a gene for succinate dehydrogenase to human chromosome 1 by somatic cell hybridization. Cytogenet Cell Genet. 1980;28(1-2):121–135. https://doi.org/10.1159/000131520.Mascarello JT, Soderberg K, Scheffler IE. Assignment of a gene for succinate dehydrogenase to human chromosome 1 by somatic cell hybridization. Cytogenet Cell Genet. 1980;28(1-2):121–135. https://doi.org/10.1159/000131520.Pollard PJ, Brière JJ, Alam NA, Barwell J, Barclay E, Wortham NC et al. Accumulation of Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF1alpha in tumours which result from germline FH and SDH mutations. Hum Mol Genet. 2005;14(15):2231–2239. https://doi.org/10.1093/hmg/ddi227.Pollard PJ, Brière JJ, Alam NA, Barwell J, Barclay E, Wortham NC et al. Accumulation of Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF1alpha in tumours which result from germline FH and SDH mutations. Hum Mol Genet. 2005;14(15):2231–2239. https://doi.org/10.1093/hmg/ddi227.Oostveen FG, Au HC, Meijer PJ, Scheffler IE. A Chinese hamster mutant cell line with a defect in the integral membrane protein CII-3 of complex II of the mitochondrial electron transport chain. J Biol Chem. 1995;270(44):26104–26108. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26104.Oostveen FG, Au HC, Meijer PJ, Scheffler IE. A Chinese hamster mutant cell line with a defect in the integral membrane protein CII-3 of complex II of the mitochondrial electron transport chain. J Biol Chem. 1995;270(44):26104–26108. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26104.Голубев РВ, Смирнов АВ. Расширение представлений о механизмах действия сукцинатсодержащих диализирующих растворов. Нефрология. 2017;21(1):19–24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24.Golubev RV, Smirnov AV. Expanding the frontiers of succinate-containing dialysate’s effects. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):19–24. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24.Young AL, Baysal BE, Deb A, Young WF Jr. Familial malignant catecholamine-secreting paraganglioma with prolonged survival associated with mutation in the succinate dehydrogenase B gene. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(9):4101–4105. https://doi.org/10.1210/jc.2002-020312.Young AL, Baysal BE, Deb A, Young WF Jr. Familial malignant catecholamine-secreting paraganglioma with prolonged survival associated with mutation in the succinate dehydrogenase B gene. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(9):4101–4105. https://doi.org/10.1210/jc.2002-020312.Бельских ЭС, Урясьев ОМ, Звягина ВИ, Фалетрова СВ. Сукцинат и сукцинатдегидрогеназа моно-ядерных лейкоцитов крови как маркеры адаптации митохондрий к гипоксии у больных при обострении хронической обструктивной болезни легких. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2020;28(1):13–20. https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ202028113-20.Belskikh ES, Uryasiev OM, Zvyagina VI, Faletrova SV. Succinate and Succinate Dehydrogenase of Mononuclear Blood Leukocytes as Markers of Adaptation of Mitochondria to Hypoxia in Patients with Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(1):13–20. https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ202028113-20.Валеев ВВ, Коваленко АЛ, Таликова ЕВ, Заплутанов ВА, Дельвиг-Каменская ТЮ. Биологические функции сукцината (обзор зарубежных экспериментальных исследований). Антибиотики и химиотерапия. 2015;60(9-10):33–37. Режим доступа: https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/620.Valeev VV, Kovalenko AL, Talikova EV, Zaplutanov VA, Delvig-Kamenskaya TYu. Biological Functions of Succinate (a Review of Foreign Experimental Studies). Antibiotics and Chemotherapy. 2015;60(9-10):33–37. (In Russ.) Available at: https://www.antibiotics-chemotherapy.r-u/jour/article/view/620.Ango F, di Cristo G, Higashiyama H, Bennett V, Wu P, Huang ZJ. Ankyrin-based subcellular gradient of neurofascin, an immunoglobulin family protein, directs GABAergic innervation at purkinje axon initial segment. Cell. 2004;119(2):257–272. https://doi.org/10.1016/j.cell.2004.10.004.Ango F, di Cristo G, Higashiyama H, Bennett V, Wu P, Huang ZJ. Ankyrin-based subcellular gradient of neurofascin, an immunoglobulin family protein, directs GABAergic innervation at purkinje axon initial segment. Cell. 2004;119(2):257–272. https://doi.org/10.1016/j.cell.2004.10.004.Smigiel R, Sherman DL, Rydzanicz M, Walczak A, Mikolajkow D, Krolak-Olejnik B et al. Homozygous mutation in the Neurofascin gene affecting the glial isoform of Neurofascin causes severe neurodevelopment disorder with hypotonia, amimia and areflexia. Hum Mol Genet. 2018;27(21):3669–3674. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy277.Smigiel R, Sherman DL, Rydzanicz M, Walczak A, Mikolajkow D, Krolak-Olejnik B et al. Homozygous mutation in the Neurofascin gene affecting the glial isoform of Neurofascin causes severe neurodevelopment disorder with hypotonia, amimia and areflexia. Hum Mol Genet. 2018;27(21):3669–3674. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy277.Monfrini E, Straniero L, Bonato S, Monzio Compagnoni G, Bordoni A, Dilena R et al. Neurofascin (NFASC) gene mutation causes autosomal recessive ataxia with demyelinating neuropathy. Parkinsonism Relat Disord. 2019;63:66–72. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.02.045.Monfrini E, Straniero L, Bonato S, Monzio Compagnoni G, Bordoni A, Dilena R et al. Neurofascin (NFASC) gene mutation causes autosomal recessive ataxia with demyelinating neuropathy. Parkinsonism Relat Disord. 2019;63:66–72. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.02.045.Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. Neuron. 2002;34(4):521–533. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00682-7.Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. Neuron. 2002;34(4):521–533. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00682-7.Smith RA, Miller TM, Yamanaka K, Monia BP, Condon TP, Hung G et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. 2006;116(8):2290–2296. https://doi.org/10.1172/JCI25424.Smith RA, Miller TM, Yamanaka K, Monia BP, Condon TP, Hung G et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. 2006;116(8):2290–2296. https://doi.org/10.1172/JCI25424.Brun AC, Fan X, Björnsson JM, Humphries RK, Karlsson S. Enforced adenoviral vector-mediated expression of HOXB4 in human umbilical cord blood CD34+ cells promotes myeloid differentiation but not proliferation. Mol Ther. 2003;8(4):618–628. https://doi.org/10.1016/s1525-0016(03)00237-5.Brun AC, Fan X, Björnsson JM, Humphries RK, Karlsson S. Enforced adenoviral vector-mediated expression of HOXB4 in human umbilical cord blood CD34+ cells promotes myeloid differentiation but not proliferation. Mol Ther. 2003;8(4):618–628. https://doi.org/10.1016/s1525-0016(03)00237-5.Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Miyajima N, Tanaka A et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XI. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro. DNA Res. 1998;5(5):277–286. https://doi.org/10.1093/dnares/5.5.277.Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Miyajima N, Tanaka A et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XI. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro. DNA Res. 1998;5(5):277–286. https://doi.org/10.1093/dnares/5.5.277.Ткачук ЕА, Семинский ИЖ. Методы современной генетики. Байкальский медицинский журнал. 2023;2(1):60–71. https://doi.org/10.57256/2949-0715-2023-1-60-71.Tkachuk EA, Seminsky IZ. Methods of modern genetics. Baikal Medical Journal. 2023;2(1):60–71. (In Russ.) https://doi.org/10.57256/2949-0715-2023-1-60-71.Смирнихина СА, Лавров АВ. Генная терапия наследственных заболеваний с использованием технологии CRISPR/Cas9 in vivo. Медицинская генетика. 2016;15(9):3–11. Режим доступа: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/167.Smirnikhina SA, Lavrov AV. Gene therapy of hereditary diseases by CRISRP/Cas9 technology in vivo. Medical Genetics. 2016;15(9): 3–11. (In Russ.) Available at: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/167.Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Муркамилова ЖА, Юсупов ФА. Генная терапия болезней человека: последние достижения и ближайшие перспективы развития. Архивъ внутренней медицины. 2022;12(5):363–369. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2022-12-5-363-369.Aitbaev KA, Murkamilov IT, Murkamilova ZA, Yusupov FA. Gene Therapy for Human Diseases: Recent Achievements and Near-Term Development Prospects. The Russian Archives of Internal Medicine. 2022;12(5):363–369. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2022-12-5-363-369.Безбородова ОА, Немцова ЕР, Кармакова ТА, Венедиктова ЮБ, Панкратов АА, Алексеенко ИВ и др. Современные тенденции развития противоопухолевой генной и клеточной терапии. Research’n Practical Medicine Journal. 2019;6(S):65–66. Режим доступа: https://elibrary.ru/wvqjbo.Bezborodova OA, Nemtsova ER Karmakova TA, Venediktova YuB, Pankratov AA Alekseenko IV. Modern trends in anti-tumor gene and cell therapy. Research’n Practical Medicine Journal. 2019;6(S):65–66. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/wvqjbo.Schimke RN, Collins DL, Stolle CA. Paraganglioma, neuroblastoma, and a SDHB mutation: Resolution of a 30-year-old mystery. Am J Med Genet A. 2010;152A(6):1531–1535. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33384.Schimke RN, Collins DL, Stolle CA. Paraganglioma, neuroblastoma, and a SDHB mutation: Resolution of a 30-year-old mystery. Am J Med Genet A. 2010;152A(6):1531–1535. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33384.Саматошенков ИВ, Алексеева КВ, Журавлева МН. Сравнение эффективности стимулирования ангиогенеза в ишемизированных конечностях крыс при доставке комбинации генов VEGF и Ang прямым и клеточно-опосредованным способами. Креативная кардиология. 2019;13(3):250–262. https://doi.org/10.24022/1997-3187-2019-13-3-250-262.Samatoshenkov IV, Alekseeva KV, Zhuravleva MN. Comparison of the effectiveness of angiogenesis stimulation in the ischemic limbs of rats when delivering a combination of VEGF and Ang genes in direct and cell-mediated ways. Creative Cardiology. 2019;13(3):250–262. (In Russ.) https://doi.org/10.24022/1997-3187-2019-13-3-250-262.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.