References

medsovet

Медицинский Совет

Meditsinskiy sovet = Medical Council

2079-701X2658-5790

REMEDIUM GROUP Ltd.

10.21518/ms2023-484

medsovet-8027

Research Article

ГИНЕКОЛОГИЯ

GYNECOLOGY

Молекулярно-генетические предикторы овариального ответа в программах экстракорпорального оплодотворения

Molecular and genetic predictors of ovarian response in vitro fertilization programs

https://orcid.org/0000-0002-3865-8276

Острина

С. Я.

Ostrina

S. Ya.

Острина Сабина Ярославовна - аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, ГГЦ РФ – ФМБЦ имени А.И. Бурназяна; врач – акушер-гинеколог отделения вспомогательных репродуктивных технологий, МОПЦ.

123098, Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8; 143900, Московская обл., Балашиха, Шоссе Энтузиастов, д. 12

Sabina Ya. Ostrina - Postgraduate Student of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, SSCRF – FMBC named after A.I. Burnazyan; Obstetrician-Gynecologist of the Department of Assisted Reproductive Technologies MRPC.

46, Bldg. 8, Zhivopisnaya St., Moscow, 123098; 12, Entuziastov Shosse, Balashikha, Moscow Region, 143900

s.ostrina@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0003-0057-5114

Серова

О. Ф.

Serova

O. F.

Серова Ольга Федоровна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии, ГГЦ РФ – ФМБЦ имени А.И. Бурназяна; главный врач, МОПЦ.

123098, Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8; 143900, Московская обл., Балашиха, Шоссе Энтузиастов, д. 12

Olga F. Serova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, SSCRF – FMBC named after A.I. Burnazyan; 46, Bldg. 8, Zhivopisnaya St., Moscow, 123098, Russia; Chief Medical Officer, MRPC.

46, Bldg. 8, Zhivopisnaya St., Moscow, 123098; 12, Entuziastov Shosse, Balashikha, Moscow Region, 143900

omo_2012@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-5387-2804

Рудакова

Е. Б.

Rudakova

E. B.

Рудакова Елена Борисовна - д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, ГГЦ РФ – ФМБЦ имени А.И. Бурназяна;; научный консультант отделения вспомогательных репродуктивных технологий, МОПЦ.

123098, Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8; 143900, Московская обл., Балашиха, Шоссе Энтузиастов, д. 12

Elena B.rudakova - Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, SSCRF – FMBC named after A.I. Burnazyan; Scientific consultant of the Department of Assisted Reproductive Technologies, MRPC.

46, Bldg. 8, Zhivopisnaya St., Moscow, 123098; 12, Entuziastov Shosse, Balashikha, Moscow Region, 143900

doctor_rudakova@mail.ru

https://orcid.org/0000-0003-0820-4182

Федорова

Е. А.

Fedorova

E. A.

Федорова Елена Алексеевна, врач – акушер-гинеколог, заведующая отделением вспомогательных репродуктивных технологий.

143900, Московская обл., Балашиха, Шоссе Энтузиастов, д. 12

Elena А. Fedorova - Obstetrician-Gynecologist, Head of the Department of Assisted Reproductive Technologies.

12, Entuziastov Shosse, Balashikha, Moscow Region, 14390

fea.med@yandex.ru

Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна; Московский областной перинатальный центрРоссияState Scientific Center of the Russian Federation – Federal Medical Biophysical Center named after A.I. Burnazyan; Moscow Regional Perinatal CenterRussian Federation

Московский областной перинатальный центрРоссияMoscow Regional Perinatal CenterRussian Federation

2023

20012024

023268273

2024

Острина С.Я., Серова О.Ф., Рудакова Е.Б., Федорова Е.А.

Ostrina S.Y., Serova O.F., Rudakova E.B., Fedorova E.A.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/8027

Наиболее эффективным методом лечения бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение, ключевым звеном которого является овариальная стимуляция. Овариальный ответ в протоколах ЭКО обладает различной вариабельностью среди пациенток. Ответ яичников зависит от многих факторов, но ни один из этих факторов не обладает достаточной прогностической способностью, в связи с чем до сих пор остается открытым вопрос об индивидуальном овариальном ответе при стимуляции в программах ЭКО, и активно изучается ассоциация ответа яичников с полиморфизмами некоторых генов. Наиболее эффективные программы ЭКО отмечаются среди пациенток молодого репродуктивного возраста. Снижение эффективности программ ЭКО, появление осложнений наблюдается у пациенток в старшем репродуктивном возрасте. Выделены несколько типов овариального ответа: бедный (возможно получить 3 ооцита), нормальный (от 4 до 15 ооцитов), субоптимальный (менее 7 ооцитов) и гиперергический ответ (более 15 ооцитов). Также существует группа пациентов различных возрастных групп с парадоксальным овариальным ответом в стимуляции. Реакция ооцитов на воздействие гормонов может регулироваться в зависимости от экспрессии генов рецепторов. Полиморфизм рецептора ФСГ (FSHR) может объяснить индивидуальную вариабельность ответа яичников на стимуляцию. Генетический скрининг определяется однократно и не зависит от эндогенных и экзогенных факторов, при этом позволяет скорректировать дозу гонадотропинов в протоколах овариальной стимуляции. В данном обзоре представлены современные данные о полиморфизме основных генов, регулирующих овариальный ответ в стимуляции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения.

The most effective method of treating infertility is in vitro fertilization, the key element of which is ovarian stimulation. Ovarian response in IVF protocols has varying variability among patients. The ovarian response depends on many factors, but none of these factors has sufficient prognostic ability, and therefore the question of the individual ovarian response during stimulation in IVF programs still remains open, and the association of the ovarian response with polymorphisms of certain genes is being actively studied. The most effective IVF programs are observed among patients of young reproductive age. A decrease in the effectiveness of IVF programs and the appearance of complications is observed in patients of advanced reproductive age. Several types of ovarian response have been identified: poor (it is possible to obtain 3 oocytes), normal (from 4 to 15 oocytes), suboptimal response (less than 7 oocytes) and hyperergic response (more than 15 oocytes). Also, there is a group of patients of various age groups with a paradoxical ovarian response to stimulation. The response of oocytes to hormones can be regulated depending on the expression of receptor genes. FSH receptor (FSHR) polymorphism may explain interindividual variability in ovarian response to stimulation. Genetic screening is determined once and does not depend on endogenous and exogenous factors, while allowing you to adjust the dose of gonadotropins in ovarian stimulation protocols. This review presents current data on the polymorphism of the main genes that regulate the ovarian response in stimulating superovulation in in vitro fertilization programs.

экстракорпоральное оплодотворениеЭКОбесплодиеовариальная стимуляцияовариальный ответмолеку лярно-генетические предикторыFSHR

in vitro fertilizationIVFinfertilityovarian stimulationovarian responsemolecular genetic predictorsFSHR

References1

Cox CM, Thoma ME, Tchangalova N, Mburu G, Bornstein MJ, Johnson CL, Kiarie J. Infertility prevalence and the methods of estimation from 1990 to 2021: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2022;2022(4):hoac051. https://doi.org/10.1093/hropen/hoac051.

Vermey BG, Chua SJ, Zafarmand MH, Wang R, Longobardi S, Cottell E et al. Is there an association between oocyte number and embryo quality? A systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2019;39(5):751–763. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.06.013.

Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011;26(7):1616–1624. https://doi.org/10.1093/humrep/der092.

Калинина ЕА, Донников АЕ, Владимирова ИВ. Молекулярно-генетические предикторы овариального ответа, качества ооцитов и эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2015;(3): 21–25. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Molekulyarno-geneticheskie-prediktory-ovarialnogo-otveta-kachestva-oocitov-i-embrionov-v-programmah-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologii.html.

Kalinina EA, Donnikov AE, Vladimirova IV. Molecular genetic predictors of ovarian response, oocyte and embryo quality in assisted reproductive technology programs. Akusherstvo i Ginekologiya (Russian Federation). 2015;(3):21–25. (In Russ.) Available at: https://aig-journal.ru/articles/Molekulyarno-geneticheskie-prediktory-ovarialnogo-otveta-kachestvaoocitov-i-embrionov-v-programmah-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologii.html.

Рудакова ЕБ, Стрижова ТВ, Федорова ЕА, Замаховская ЛЮ. Возможности улучшения результативности программ экстракорпорального оплодотворения у «трудных» пациенток. Лечащий врач. 2019;(12):14–19. Режим доступа: https://journal.lvrach.ru/jour/article/view/245.

Rudakova EB, Strizhova TV, Fedorova EA, Zamakhovskaya LYu. Possibilities for improving the effectiveness of IVF programs in «difficult» patients. Lechaschi Vrach. 2019;(12):14–19. (In Russ.) Available at: https://journal.lvrach.ru/jour/article/view/245.

O’Brien TJ, Kalmin MM, Harralson AF, Clark AM, Gindoff I, Simmens SJ et al. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Reprod Biol Endocrinol. 2013;11:71. https://doi.org/10.1186/1477-7827-11-71.

Parker Gaddis KL, Dikmen S, Null DJ, Cole JB, Hansen PJ. Evaluation of genetic components in traits related to superovulation, in vitro fertilization, and embryo transfer in Holstein cattle. J Dairy Sci. 2017;100(4):2877–2891. https://doi.org/10.3168/jds.2016-11907.

Alviggi C, Conforti A, Santi D, Esteves SC, Andersen CY, Humaidan P et al. Clinical relevance of genetic variants of gonadotrophins and their receptors in controlled ovarian stimulation: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2018;24(5):599–614. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy019.

Yao Y, Ma CH, Tang HL, Hu YF. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome: a meta-analysis. Mol Genet Metab. 2011;103(4):388–393. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2011.04.005.

Владимирова ИВ, Донников АЕ, Баранова ЕЕ, Калинина ЕА. Анализ полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гормона для прогноза исхода программы экстракорпорального оплодотворения. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;(9):135.

Vladimirova IV, DonnikovAE, Baranova EЕ, Kalinina EA. Analysis of the polymorphism of the follicle-stimulating hormone receptor gene for predicting the outcome of an in vitro fertilization program. Klinichescheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2014;(9):135. (In Russ.)

Altmäe S, Hovatta O, Stavreus-Evers A, Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813–828. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr034.

Desai SS, Achrekar SK, Paranjape SR, Desai SK, Mangoli VS, Mahale SD. Association of allelic combinations of FSHR gene polymorphisms with ovarian response. Reprod Biomed Online. 2013;27(4): 400–406. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.07.007.

Falconer H, Andersson E, Aanesen A, Fried G. Follicle-stimulating hormone receptor polymorphisms in a population of infertile women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005;84(8):806–811. https://doi.org/10.1111/j.0001-6349.2005.00736.x.

Greb RR, Behre HM, Simoni M. Pharmacogenetics in ovarian stimulation – current concepts and future options. Reprod Biomed Online. 2005;11(5):589–600. https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)61167-4.

Laan M, Grigorova M, Huhtaniemi IT. Pharmacogenetics of follicle-stimulating hormone action. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(3):220–227. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e3283534b11.

Perez Mayorga M, Gromoll J, Behre HM, Gassner C, Nieschlag E, Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3365–3369. https://doi.org/10.1210/jcem.85.9.6789.

Boudjenah R, Molina-Gomes D, Torre A, Bergere M, Bailly M, Boitrelle F et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS ONE. 2012;7(6):e38700. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038700.

Morón FJ, Ruiz A. Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSH receptor genetic markers. Pharmacogenomics. 2010;11(11):1613–1618. https://doi.org/10.2217/pgs.10.156.

La Marca A, Sighinolfi G, Argento C, Grisendi V, Casarini L, Volpe A, Simoni M. Polymorphisms in gonadotropin and gonadotropin receptor genes as markers of ovarian reserve and response in in vitro fertilization. Fertil Steril. 2013;99(4):970–978. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.086.

Simoni M, Tüttelmann F, Michel C, Böckenfeld Y, Nieschlag E, Gromoll J. Polymorphisms of the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor gene: association with maldescended testes and male infertility. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(3):193–200. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3282f4e98c.

Lan VTN, Linh NK, Tuong HM, Wong PC, Howles CM. Anti-Müllerian hormone versus antral follicle count for defining the starting dose of FSH. Rep Biomed Online. 2013;27(4):390–399. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.07.008.

Barad DH, Weghofer A, Gleicher N. Comparing anti-Müllerian hormone (AMH) and follicle-stimulating hormone (FSH) as predictors of ovarian function. Fertil Steril. 2009;91(4):1553–1555. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.09.069.

Wu CH, Chen YC, Wu HH, Yang JG, Chang YJ, Tsai HD.. Serum anti-Müllerian hormone predicts ovarian response and cycle outcome in IVF patients. J Assist Reprod Genet. 2009;26(7):383–389. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9332-8.

Барегамян АГ, Барсегян АА, Бегларян ГА. Состояние репродуктивного здоровья девочек-подростков. Акушерство и гинекология. 2021;(8):166–174. https://doi.org/10.18565/aig.2021.8.166-174.

Baregamyan AG, Barseghyan AA, Beglaryan GA. The state of reproductive health of adolescent girls. Akusherstvo i Ginekologiya (Russian Federation). 2021;(8):166–174. (In Russ.) https://doi.org/10.18565/aig.2021.8.166-174.

Saglam F, Onal ED, Ersoy R, Koca C, Ergin M, Erel O, Cakir B. Anti-Müllerian hormone as a marker of premature ovarian aging in autoimmune thyroid disease. Gynecol Endocrinol. 2015;31(2):165–168. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.973391.

Молотков АС, Ярмолинская МИ. Значение антимюллерова гормона при наружном генитальном эндометриозе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2021;15(2):182–188. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.164.

Molotkov AS, Yarmolinskaya MI. A role of anti-Mullerian hormone in external genital endometriosis. Obstetrics, Gyneco logy and Reproduction. 2021;15(2):182–188. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.164.

Hanevik HI, Hilmarsen HT, Skjelbred CF, Tanbo T, Kahn JA. Single nucleotide polymorphisms in the anti-Müllerian hormone signalling pathway do not determine high or low response to ovarian stimulation. Rep Biomed Online. 2010;21(5):616–623. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2010.05.021.

Iliodromiti S, Kelsey TW, Wu O, Anderson RA, Nelson SM. The predictive accuracy of anti-Müllerian hormone for live birth after assisted conception: a systematic review and meta-analysis of the literature. Hum Reprod Update. 2014;20(4):560–570. https://doi.org/10.1093/humupd/dmu003.

Kevenaar ME, Themmen AP, Laven JS, Sonntag B, Fong SL, Uitterlinden AG, et al. Anti-Müllerian hormone and anti-Müllerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women. Hum Reprod. 2007;22(6):1547–1554. https://doi.org/10.1093/humrep/dem036.

Nesbit CB, Huang J, Singh B, Maher JY, Pastore LM, Segars J. New perspectives on the genetic causes of diminished ovarian reserve and opportunities for genetic screening: systematic review and meta-analysis. F&S Reviews. 2020;1(1):1–15. https://doi.org/10.1016/j.xfnr.2020.06.001.

Broer SL, Dólleman M, van Disseldorp J, Broeze KA, Opmeer BC, Bossuyt PM et al. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis. Fertil Steril. 2013;100(2):420–429. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.04.024

Cerra C, Newman WG, Tohlob D, Byers H, Horne G, Roberts SA, Mohiyiddeen L. AMH type II receptor and AMH gene polymorphisms are not associated with ovarian reserve, response, or outcomes in ovarian stimulation. J Assist Reprod Genet. 2016;33(8):1085–1091. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0711-7.

Paskulin DD, Cunha-Filho JS, Paskulin LD, Souza CA, Ashton-Prolla P. ESR1 rs9340799 is associated with endometriosis-related infertility and in vitro fertilization failure. Dis Markers. 2013;35(6):907–913. https://doi.org/10.1155/2013/796290.

Loutradis D, Theofanakis C, Anagnostou E, Mavrogianni D, Partsinevelos GA. Genetic profile of SNP(s) and ovulation induction. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):417–425. https://doi.org/10.2174/138920112799361954.

Ayvaz OU, Ekmekçi A, Baltaci V, Onen HI, Unsal E. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility. J Assist Reprod Genet. 2009;26(9-10): 503–510. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9354-2.

Anagnostou E, Mavrogianni D, Theofanakis C, Drakakis P, Bletsa R, Demirol A et al. ESR1, ESR2 and FSH receptor gene polymorphisms in combination: a useful genetic tool for the prediction of poor responders. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):426–434. https://doi.org/10.2174/138920112799361891.

Choi YS, Kim SH, Ku SY, Jee BC, Suh CS, Choi YM et al. Efficacy of ER-alpha polymorphisms and the intrafollicular IGF system for predicting pregnancy in IVF-ET patients. Gynecol Obstet Invest. 2009;67(2):73–80. https://doi.org/10.1159/000162104.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.