medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2024-023medsovet-8089Research ArticleЭНДОКРИНОЛОГИЯENDOCRINOLOGYРезультаты оценки биоподобия препаратов инсулина аспарт отечественного и зарубежного производства с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа и исследования применения нового сверхбыстродействующего отечественного биосимиляра в помпахResults of biosimilar assessing of insulin aspart preparations of Russian and foreign production using the hyperinsulinemic euglycemic clamp method and studying the use of a new ultra-fast-acting Russian biosimilar in pumpshttps://orcid.org/0000-0003-2954-8996СаверскаяЕ. Н.SaverskayaE. N.

Саверская Елена Николаевна, д.м.н., профессор кафедры терапии с курсом фармакологии и фармации Медицинского института непрерывного образования

125080, Москва, Волоколамское шоссе, д. 11

Elena N. Saverskaya, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Therapy with a Course of Pharmacology and Pharmacy, Medical Institute of Continuing Education

11, Volokolamskoe Shosse, Moscow, 125080

l.saverskaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9896-4681КокшароваЕ. О.KoksharovaE. O.

Кокшарова Екатерина Олеговна, начальник отдела клинических исследований

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Ekaterina O. Koksharova, Head of the Clinical Research Department

11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036

koksharova.ekaterina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3456-9409НосковС. М.NoskovS. M.

Носков Сергей Михайлович, д.м.н., профессор, научный консультант

150007, Ярославль, ул. Маяковского, д. 61 

   

Sergey M. Noskov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Scientific Consultant

61, Mayakovsky St., Yaroslavl, 150007

noskov03@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-8467-9781ЗаикинП. Г.ZaikinP. G.

 Заикин Павел Геннадьевич, заведующий испытательной аналитической лабораторией

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34A

Pavel. G. Zaikin, Head of Testing Analytical Laboratory

34A, Svyazi St., Strelna Settlement, St Petersburg, 198515

Pavel.Zaikin@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0002-4738-1969БанкоВ. В.BankoV. V.

Банко Вениамин Валерьевич, младший медицинский научный советник

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34A

Veniamin V. Banko, Junior Medical Scientific Advisor

34A, Svyazi St., Strelna Settlement, St Petersburg, 198515

Veniamin.Banko@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0003-3178-3581АрефьеваА. Н.ArefevaA.  N.

Арефьева Анна Николаевна, медицинский научный советник

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34A

Anna N. Arefeva, Medical Scientific Advisor

34A, Svyazi St., Strelna Settlement, St Petersburg, 198515

   

Anna.Arefeva@geropharm.comРоссийский биотехнологический университет (РОСБИОТЕХ)РоссияRussian Biotechnological University (ROSBIOTECH)Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияNational Medical Research Center for EndocrinologyRussian FederationКлиническая больница №3РоссияClinical Hospital No. 3Russian FederationЗАО «Фарм-Холдинг»РоссияFarm-Holding CJSCRussian Federation20242602202401135–142Copyright © Саверская Е.Н., Кокшарова Е.О., Носков С.М., Заикин П.Г., Банко В.В., Арефьева А.Н., 20242024Саверская Е.Н., Кокшарова Е.О., Носков С.М., Заикин П.Г., Банко В.В., Арефьева А.Н.Saverskaya E.N., Koksharova E.O., Noskov S.M., Zaikin P.G., Banko V.V., Arefeva A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/8089Введение

Введение. Сверхбыстродействующий инсулин аспарт имеет большой потенциал в улучшении постпрандиальной гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа за счет своих фармакологических характеристик. Разработка и производство биосимиляров повышают доступность современных инсулинов для пациентов.

Цель

Цель. Оценить сопоставимость профилей фармакокинетики и фармакодинамики инсулина аспарт GP40311 (тестируемый биосимиляр отечественного производства) и референсного препарата (производства Дании) в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа у здоровых добровольцев и стабильность нового сверхбыстродействующего биосимиляра при использовании для непрерывной подкожной инфузии в инсулиновых помпах.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование оценки фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности тестируемого биосимиляра GP40311 отечественного производства и референсного препарата, произведенного в Дании, в форме раствора для внутривенного и подкожного введения 100 МЕ/мл. Исследование проведено в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа с участием 36 здоровых добровольцев. Изучение стабильности, точности дозирования и склонности к катетерной окклюзии отечественного препарата для непрерывной подкожной инфузии проведено с использованием нескольких типов инсулиновых помп гравиметрическим методом в течение 72 ч. Точность дозирования определяли при минимальной и максимальной болюсной дозе, оценку стабильности – по показателям рН и количественного содержания инсулина аспарт. Оценку количественного содержания инсулина и примесей осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Полученный 90%-й доверительный интервал для отношения средних геометрических значений основных показателей фармакокинетики (AUCins.0-t и Cins.max) инсулина аспарт тестируемого и референтного препаратов соответствовал допустимым значениям 80,00–125,00%, что указывало на их биосимилярность. При оценке фармакодинамики показана сопоставимость параметров действия. Безопасность исследуемых препаратов сопоставима. Отечественный инсулин аспарт соответствовал нормам спецификации при использовании для непрерывной подкожной инфузии по физико-химическим показателям: рН, количественное определение инсулина аспарт, содержание примесей. Установлена точность дозирования и отсутствие окклюзий в системах в течение 72 ч при использовании препарата в помпах.

Заключение

Заключение. Исследуемые препараты признаны биоаналогичными и одинаково безопасными. Отечественный инсулин аспарт соответствует нормам спецификации и может использоваться в различных видах помп.

Introduction

Introduction. Ultra-fast-acting insulin aspart has great potential for improving postprandial glycemia in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus due to its pharmacological characteristics. The development and production of biosimilars are increasing the availability of modern insulins for patients.

Aim

Aim. To evaluate the comparability of the pharmacokinetics and pharmacodynamics profiles of insulin aspart GP40311 (tested biosimilar of domestic production) and the reference drug (produced in Denmark) under conditions of a hyperinsulinemic euglycemic clamp in healthy volunteers. To evaluate the stability of a new ultrafast-acting biosimilar when used for continuous subcutaneous infusion in insulin pumps.

Materials and methods

Materials and methods. Double-blind, randomized, crossover study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of the tested biosimilar GP40311 of domestic production and the reference drug produced in Denmark, in the form of a solution for intravenous and subcutaneous administration of 100 IU/ml, the study was conducted under conditions of a hyperinsulinemic euglycemic clamp with the participation of 36 healthy volunteers. A study of the stability, dosing accuracy and tendency to catheter occlusion of a domestic drug for continuous subcutaneous infusion was carried out using several types of insulin pumps using the gravimetric method for 72 hours. Dosing accuracy was determined at the minimum and maximum bolus dose, stability was assessed by pH and quantitative insulin content aspart. The quantitative content of insulin and impurities was assessed by high-performance liquid chromatography.

Results and discission

Results and discission. The 90% confidence interval for the ratio of geometric mean values of the main parameters of pharmacokinetics (AUCins.0-t and Cins.max) of insulin aspart test and reference drugs corresponded to the acceptable values of 80.00– 125.00%, which indicated their biosimilarity. When assessing PD, the comparability of action parameters is shown. The safety of the study drugs is comparable. Domestic insulin aspart met the specification standards when used for continuous subcutaneous infusion according to physicochemical parameters: pH, quantitative determination of insulin aspart, impurity content. The accuracy of dosing and the absence of occlusions in systems for 72 hours when using the drug in pumps have been established.

Conclusion

Conclusion. The study drugs were found to be biosimilar and equally safe. Domestic insulin aspart meets specification standards and can be used in various types of pumps.

сахарный диабетклиническое исследованиебиосимиляргиперинсулинемический эугликемический клэмп-методинсулин аспартпомпаокклюзияdiabetes mellitusclinical trialbiosimilarhyperinsulinemic euglycemic clamp methodinsulin aspartpumpocclusionReferencesAmerican Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl. 1):S90–S102. https://doi.org/10.2337/dc19-S009.American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl. 1):S90–S102. https://doi.org/10.2337/dc19-S009.Haahr H, Heise T. Fast-Acting Insulin Aspart: A Review of its Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties and the Clinical Consequences. Clin Pharmacokinet. 2020;59(2):155–172. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00834-5.Haahr H, Heise T. Fast-Acting Insulin Aspart: A Review of its Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties and the Clinical Consequences. Clin Pharmacokinet. 2020;59(2):155–172. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00834-5.Kildegaard J, Buckley ST, Nielsen RH, Povlsen GK, Seested T, Ribel U et al. Elucidating the Mechanism of Absorption of Fast-Acting Insulin Aspart: The Role of Niacinamide. Pharm Res. 2019;36(3):49. https://doi.org/10.1007/s11095-019-2578-7.Kildegaard J, Buckley ST, Nielsen RH, Povlsen GK, Seested T, Ribel U et al. Elucidating the Mechanism of Absorption of Fast-Acting Insulin Aspart: The Role of Niacinamide. Pharm Res. 2019;36(3):49. https://doi.org/10.1007/s11095-019-2578-7.Svehlikova E, Mursic I, Augustin T, Magnes C, Gerring D, Jezek J et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Three Different Formulations of Insulin Aspart: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study in Men With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(2):448–455. https://doi.org/10.2337/dc20-1017.Svehlikova E, Mursic I, Augustin T, Magnes C, Gerring D, Jezek J et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Three Different Formulations of Insulin Aspart: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study in Men With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(2):448–455. https://doi.org/10.2337/dc20-1017.Březina K, Duboué-Dijon E, Palivec V, Jiráček J, Křížek T, Viola CM et al. Can Arginine Inhibit Insulin Aggregation? A Combined Protein Crystallography, Capillary Electrophoresis, and Molecular Simulation Study. J Phys Chem B. 2018;122(44):10069–10076. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.8b06557.Březina K, Duboué-Dijon E, Palivec V, Jiráček J, Křížek T, Viola CM et al. Can Arginine Inhibit Insulin Aggregation? A Combined Protein Crystallography, Capillary Electrophoresis, and Molecular Simulation Study. J Phys Chem B. 2018;122(44):10069–10076. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.8b06557.Davis A, Kuriakose J, Clements JN. Faster Insulin Aspart: A New Bolus Option for Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet. 2019;58(4):421–430. https://doi.org/10.1007/s40262-018-0696-8.Davis A, Kuriakose J, Clements JN. Faster Insulin Aspart: A New Bolus Option for Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet. 2019;58(4):421–430. https://doi.org/10.1007/s40262-018-0696-8.Radermecker RP, Scheen AJ. Continuous subcutaneous insulin infusion with short-acting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(3):178–188. https://doi.org/10.1002/dmrr.447.Radermecker RP, Scheen AJ. Continuous subcutaneous insulin infusion with short-a cting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(3):178–188. https://doi.org/10.1002/dmrr.447.Pozzilli P, Battelino T, Danne T, Hovorka R, Jarosz-Chobot P, Renard E. Continuous subcutaneous insulin infusion in diabetes: patient populations, safety, efficacy, and pharmacoeconomics. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(1):21–39. https://doi.org/10.1002/dmrr.2653.Pozzilli P, Battelino T, Danne T, Hovorka R, Jarosz-Chobot P, Renard E. Continuous subcutaneous insulin infusion in diabetes: patient populations, safety, efficacy, and pharmacoeconomics. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(1):21–39. https://doi.org/10.1002/dmrr.2653.Heise T, Zijlstra E, Nosek L, Rikte T, Haahr H. Pharmacological properties of faster-a cting insulin aspart vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes receiving continuous subcutaneous insulin infusion: A randomized, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):208–215. https://doi.org/10.1111/dom.12803.Heise T, Zijlstra E, Nosek L, Rikte T, Haahr H. Pharmacological properties of faster-a cting insulin aspart vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes receiving continuous subcutaneous insulin infusion: A randomized, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):208–215. https://doi.org/10.1111/dom.12803.Каронова ТЛ, Майоров АЮ. Изучение эквивалентности и сопоставимой иммуногенности биосимиляра инсулина аспарт в сравнении с зарегистрированным аналогом. Медицинский совет. 2022;(10):75–82. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-75-82.Karonova ТL, Mayorov AYu. Study of equivalence and comparable immunogenicity of biosimilar insulin aspart in comparison with the registered analogue. Meditsinskiy Sovet. 2022;(10):75–82. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-75-82.Дедов ИИ, Шестакова МВ, Петеркова ВА, Майоров АЮ, Галстян ГР, Викулова ОК. Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):76–79. Режим доступа: https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12739.Dedov II, Shestakova MV, Peterkova VA, Mayorov AYu, Galstyan GR, Vikulova OK. Russian association of endocrinologist draft recommendation on insulin biosimilars using. Diabetes Mellitus. 2021;24(1):76–79. (In Russ.) Available at: https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12739.Bode BW, Johnson JA, Hyveled L, Tamer SC, Demissie M. Improved Postprandial Glycemic Control with Faster-Acting Insulin Aspart in Patients with Type 1 Diabetes Using Continuous Subcutaneous Insulin Infusion. Diabetes Technol Ther. 2017;19(1):25–33. https://doi.org/10.1089/dia.2016.0350.Bode BW, Johnson JA, Hyveled L, Tamer SC, Demissie M. Improved Postprandial Glycemic Control with Faster-Acting Insulin Aspart in Patients with Type 1 Diabetes Using Continuous Subcutaneous Insulin Infusion. Diabetes Technol Ther. 2017;19(1):25–33. https://doi.org/10.1089/dia.2016.0350.Cengiz E, Bode B, Van Name M, Tamborlane WV. Moving toward the ideal insulin for insulin pumps. Expert Rev Med Devices. 2016;13(1):57–69. https://doi.org/10.1586/17434440.2016.1109442.Cengiz E, Bode B, Van Name M, Tamborlane WV. Moving toward the ideal insulin for insulin pumps. Expert Rev Med Devices. 2016;13(1):57–69. https://doi.org/10.1586/17434440.2016.1109442.Fath M, Danne T, Biester T, Erichsen L, Kordonouri O, Haahr H. Faster-acting insulin aspart provides faster onset and greater early exposure vs insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):903–910. https://doi.org/10.1111/pedi.12506.Fath M, Danne T, Biester T, Erichsen L, Kordonouri O, Haahr H. Faster-acting insulin aspart provides faster onset and greater early exposure vs insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):903–910. https://doi.org/10.1111/pedi.12506.Heise T, Hövelmann U, Zijlstra E, Stender-Petersen K, Jacobsen JB, Haahr H. A Comparison of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties Between Faster-Acting Insulin Aspart and Insulin Aspart in Elderly Subjects with Type 1 Diabetes Mellitus. Drugs Aging. 2017;34(1):29–38. https://doi.org/10.1007/s40266-016-0418-6.Heise T, Hövelmann U, Zijlstra E, Stender-Petersen K, Jacobsen JB, Haahr H. A Comparison of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties Between Faster-Acting Insulin Aspart and Insulin Aspart in Elderly Subjects with Type 1 Diabetes Mellitus. Drugs Aging. 2017;34(1):29–38. https://doi.org/10.1007/s40266-016-0418-6.Zijlstra E, Demissie M, Graungaard T, Heise T, Nosek L, Bode B. Investigation of Pump Compatibility of Fast-Acting Insulin Aspart in Subjects With Type 1 Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018;12(1):145–151. https://doi.org/10.1177/1932296817730375.Zijlstra E, Demissie M, Graungaard T, Heise T, Nosek L, Bode B. Investigation of Pump Compatibility of Fast-Acting Insulin Aspart in Subjects With Type 1 Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018;12(1):145–151. https://doi.org/10.1177/1932296817730375.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.