medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2024-201medsovet-8338Research ArticleCOVID-19Влияние левилимаба на клинику и динамику биомаркеров воспаления у амбулаторных пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19The effect of levilimab on the clinical presentations and changes in inflammatory biomarkers in outpatients with mild to moderate COVID-19https://orcid.org/0000-0002-6194-4422НиженкоТ. Н.NizhenkoT. N.

Ниженко Татьяна Николаевна - аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского.

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Tatiana N. Nizhenko - Postgraduate Student, Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

dr.nizhenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6589-7654ШихЕ. В.ShikhE. V.

Ших Евгения Валерьевна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского, директор Института профессионального образования.

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Evgenia V. Shikh - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases, Head of the Institute for Professional Education, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

chih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1242-7074СизоваЖ. М.SizovaZh. M.

Сизова Жанна Михайловна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования, директор Методического центра аккредитации специалистов.

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Zhanna M. Sizova - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of medical and social assessment, urgent and ambulatory care of Internal Diseases, Head of the Methodological Centre for Accreditation of Specialists, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

sizova-klinfarma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0535-2916ДроздовВ. Н.DrozdovV. N.

Дроздов Владимир Николаевич - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского.

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Vladimir N. Drozdov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair of Clinical Pharmacology and Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

vndrozdov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2222-836XЛапидусН. И.LapidusN. I.

Лапидус Наталья Ильинична - к.м.н., доцент кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования.

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Natalia I. Lapidus - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of medical and social assessment, urgent and ambulatory care of Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

nat_lap@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7541-6391ПахомоваА. Е.PakhomovaA. E.

Пахомова Ангелина Евгеньевна - ординатор кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования.

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Angelina E. Pakhomova - Resident of the Department of Medical and Social Assessment, Urgent and Ambulatory Care of Internal Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

pakhomova1998@rambler.ruПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation20240606202409116122Copyright © Ниженко Т.Н., Ших Е.В., Сизова Ж.М., Дроздов В.Н., Лапидус Н.И., Пахомова А.Е., 20242024Ниженко Т.Н., Ших Е.В., Сизова Ж.М., Дроздов В.Н., Лапидус Н.И., Пахомова А.Е.Nizhenko T.N., Shikh E.V., Sizova Z.M., Drozdov V.N., Lapidus N.I., Pakhomova A.E.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/8338Введение

Введение. В настоящее время хорошо известно, что у части пациентов с COVID-19 развивается патологическая системная воспалительная реакция с осложнениями, приводящими к полиорганной недостаточности. Необходимо как можно раньше оценить тяжесть и прогноз заболевания, а также эффективность проведенного лечения. С этой целью используется ряд лабораторных показателей, таких как С-реактивный белок (СРБ), IL-6, фибриноген, ферритин, на основании динамики которых можно определить прогноз заболевания.

Цель

Цель. Оценить эффективность применения левилимаба у амбулаторных пациентов с COVID-19 на основании динамики изменений лабораторных показателей активности воспаления крови.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 120 пациентов с COVID-19, получавшие стандартную терапию (СТ). Пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу больных, получивших 2 инъекции блокатора рецепторов IL-6 левилимаба, входили 47 мужчин и 29 женщин (средний возраст 46,7 года); контрольную группу, находившуюся только на СТ, составили 21 мужчина и 23 женщины (средний возраст 46,3 ± 2 года).

Результаты

Результаты. В основной группе отмечалась более быстрая нормализация лабораторных показателей активности воспаления. Уровень СРБ через 14 дней наблюдения в основной группе статистически значимо снизился на 18,9 (67%) (р < 0,05), а в группе контроля на 14,3 (46,9%) (р < 0,05). Уровень IL-6 у больных контрольной группы статистически значимо снизился, а в группе левилимаба не изменился. Динамика уровня фибриногена показала, что в группе пациентов, получавших левилимаб, отмечалось статистически значимое снижение фибриногена на 35% от исходного уровня (р < 0,05), в отличие от группы контроля, где показатели фибриногена практически не изменились (снижение на 3,8%) (р < 0,05).

Заключение

Заключение. Терапия левилимабом, проведенная в начале заболевания коронавирусной инфекции, приводит к более быстрой нормализации лабораторных показателей активности воспаления и способствует предотвращению тяжелого течения COVID-19.

Introduction

Introduction. It is now well known that a proportion of patients with COVID-19 develop a pathological systemic inflammatory response with complications resulting in multiple organ failure. The severity and prognosis of the disease, as well as the effectiveness of the treatment provided should be assessed as early as possible. For this purpose, a number of laboratory markers are used, such as C-reactive protein (CRP), IL-6, fibrinogen, ferritin, and changes in these parameters serve as a basis for the disease prognosis.

Aim

Aim. To evaluate the effectiveness of levilimab in outpatients with COVID-19 based on the analysis of changes in laboratory markers of blood inflammatory activity.

Material and methods

Material and methods. A total of 120 patients with COVID-19 receiving standard therapy (ST) were included in the study. The patients were divided into 2 groups: the treatment group of patients who received 2 injections of levilimab, IL-6 receptor blocker, included 47 men and 29 women (average age 46.7 years); the control group, who only received CT, included 21 men and 23 women (average age 46.3 ± 2 years).

Results

Results. The treatment group demonstrated a faster normalization of laboratory markers of inflammatory activity. After 14 days of follow-up, the CRP levels in the treatment group decreased significantly by 18.9 (67%) (p < 0.05), and in the control group by 14.3 (46.9%) (p < 0.05). The IL-6 level significantly decreased in patients of the control group, but did not change in the levilimab group. The changes in fibrinogen levels showed that the group of patients, who received levilimab, had a significant decrease in fibrinogen by 35% from baseline (p < 0.05), in contrast to the control group, in which fibrinogen levels virtually did not change (3.8% decrease) (p < 0.05).

Conclusion

Conclusion. Levilimab therapy carried out at onset of coronavirus infection results in a faster normalization of laboratory markers of inflammatory activity and helps prevent the severe course of COVID-19.

COVID-19левилимабС-реактивный белокинтерлейкин-6фибриногенпротивовоспалительная терапияCOVID-19levilimabC-reactive proteininterleukin-6fibrinogenanti-inflammatory therapyReferencesАстаповский АА, Дроздов ВН, Ших ЕВ, Лазарева НБ, Сереброва СЮ. Прогностическое значение проадреномедуллина у больных с COVID-19. Медицинский совет. 2022;16(14):200–205. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-14-200-205.Astapovskii AA, Drozdov VN, Shikh EV, Lazareva NB, Serebrova SYu. Рrognostic value of proadrenomedullin in patients with COVID-19. Meditsinskiy Sovet. 2022;16(14):200–205. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-14-200-205.Li R, Pei S, Chen B, Song Y, Zhang T, Yang W, Shaman J. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV-2). Science. 2020;368(6490):489–493. https://doi.org/10.1126/science.abb3221.Li R, Pei S, Chen B, Song Y, Zhang T, Yang W, Shaman J. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV-2). Science. 2020;368(6490):489–493. https://doi.org/10.1126/science.abb3221.Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26(7):1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26(7):1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.Shi C, Wang L, Ye J, Gu Z, Wang S, Xia J et al. Predictors of mortality in patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021;21(1):663. https://doi.org/10.1186/s12879-021-06369-0.Shi C, Wang L, Ye J, Gu Z, Wang S, Xia J et al. Predictors of mortality in patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021;21(1):663. https://doi.org/10.1186/s12879-021-06369-0.Pal S, Sengupta S, Lahiri S, Ghosh A, Bhowmick K. Role of biomarkers in prognostication of moderate and severe COVID-19 cases. J Family Med Prim Care. 2023;12(12):3186–3193. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_423_23.Pal S, Sengupta S, Lahiri S, Ghosh A, Bhowmick K. Role of biomarkers in prognostication of moderate and severe COVID-19 cases. J Family Med Prim Care. 2023;12(12):3186–3193. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_423_23.Ali N. Elevated level of C-reactive protein may be an early marker to predict risk for severity of COVID-19. J Med Virol. 2020;92(11):2409–2411. https://doi.org/10.1002/jmv.26097.Ali N. Elevated level of C-reactive protein may be an early marker to predict risk for severity of COVID-19. J Med Virol. 2020;92(11):2409–2411. https://doi.org/10.1002/jmv.26097.Zhou G, Chen S, Chen Z. Advances in COVID-19: the virus, the pathogenesis, and evidence-based control and therapeutic strategies. Front Med. 2020;14(2):117–125. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0773-x.Zhou G, Chen S, Chen Z. Advances in COVID-19: the virus, the pathogenesis, and evidence-based control and therapeutic strategies. Front Med. 2020;14(2):117–125. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0773-x.Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M et al Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020;95(7):834–847. https://doi.org/10.1002/ajh.25829.Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M et al Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020;95(7):834–847. https://doi.org/10.1002/ajh.25829.Ding X, Yu Y, Lu B, Huo J, Chen M, Kang Y et al. Dynamic profile and clinical implications of hematological parameters in hospitalized patients with coronavirus disease 2019. Clin Chem Lab Med. 2020;58(8):1365–1371. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0411.Ding X, Yu Y, Lu B, Huo J, Chen M, Kang Y et al. Dynamic profile and clinical implications of hematological parameters in hospitalized patients with coronavirus disease 2019. Clin Chem Lab Med. 2020;58(8):1365–1371. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0411.Sarkar S, Khanna P, Singh AK. The Impact of Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Intensive Care Med. 2022;37(7):857–869. https://doi.org/10.1177/08850666211045626.Sarkar S, Khanna P, Singh AK. The Impact of Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Intensive Care Med. 2022;37(7):857–869. https://doi.org/10.1177/08850666211045626.Nasonov E, Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131:110698. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110698.Nasonov E, Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131:110698. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110698.Shubham A, Zeenat F. IL-6 Inhibitors in the Treatment of Serious COVID-19: A Promising Therapy? Pharmaceut Med. 2020;34(4):223–231. https://doi.org/10.1007/s40290-020-00342-z.Shubham A, Zeenat F. IL-6 Inhibitors in the Treatment of Serious COVID-19: A Promising Therapy? Pharmaceut Med. 2020;34(4):223–231. https://doi.org/10.1007/s40290-020-00342-z.Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.Bennardo F, Buffone C, Giudice A. New therapeutic opportunities for COVID-19 patients with Tocilizumab: Possible correlation of interleukin-6 receptor inhibitors with osteonecrosis of the jaws. Oral Oncol. 2020;106:104659. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.104659.Bennardo F, Buffone C, Giudice A. New therapeutic opportunities for COVID-19 patients with Tocilizumab: Possible correlation of interleukin-6 receptor inhibitors with osteonecrosis of the jaws. Oral Oncol. 2020;106:104659. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.104659.Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P et al. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32–40. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820.Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P et al. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32–40. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820.Gupta S, Wang W, Hayek SS, Chan L, Mathews KS, Melamed ML et al. Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA Intern Med. 2021;181(1):41–51. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6252.Gupta S, Wang W, Hayek SS, Chan L, Mathews KS, Melamed ML et al. Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA Intern Med. 2021;181(1):41–51. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6252.Buryachkovskaya L, Lomakin N, Melkumyants A, Docenko J, Serebruany V. Impact of olokizumab on platelets, leukocytes and erythrocytes during mild COVID-19. Rev Cardiovasc Med. 2021;22(3):549–551 https://doi.org/10.31083/j.rcm2203065.Buryachkovskaya L, Lomakin N, Melkumyants A, Docenko J, Serebruany V. Impact of olokizumab on platelets, leukocytes and erythrocytes during mild COVID-19. Rev Cardiovasc Med. 2021;22(3):549–551 https://doi.org/10.31083/j.rcm2203065.Бобкова СС, Жуков АА, Проценко ДН, Самойленко ВВ, Тюрин ИН. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;(1):69–76. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-1-69-76.Bobkova SS, Zhukov AA, Protsenko DN, Samoylenko VV, Tyurin IN. Comparative study of monoclonal anti-IL-6 antibodies in preparations in severe new coronavirus disease COVID-19 patients. Retrospective cohort study. Annals of Critical Care. 2021;(1):69–76. (In Russ.) https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-1-69-76.Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, Mazurov VI, Musaev GH, Moiseeva OM et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021;70(10-12):1233–1246. https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5.Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, Mazurov VI, Musaev GH, Moiseeva OM et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021;70(10-12):1233–1246. https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5.Новиков ПИ, Бровко МЮ, Шоломова ВИ, Акулкина ЛА, Надточеева ВБ, Моисеев СВ. Левилимаб в лечении COVID-19. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(3):67–75. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-3-67-75.Novikov PI, Brovko MYu, Sholomova VI, Akulkina LA, Nadtocheyeva VB, Moiseyev SV. Levilimab, a monoclonal antibody to IL-6 receptors, in COVID-19. Clinical Pharmacology and Therapy. 2021;30(3):67–75. (In Russ.) https://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-3-67-75.Хрипун АИ, Старшинин АВ, Антипова ЮО, Лысенко МА, Урожаева ЮВ, Гавриленко ОФ и др. Опыт применения левилимаба и барицитиниба в терапии COVID-19 легкого течения на амбулаторном этапе. Терапевтический архив. 2022;94(5):668–674. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201676.Khripun AI, Starshinin AV, Antipova YuO, Lysenko MA, Urozhaeva YuV, Gavrilenko OF et al. Levilimab and baricitinib prescribing experience in outpatient COVID-19 patients’ treatment. Terapevticheskii Arkhiv. 2022;94(5):668–674. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201676.Авдеев СН, Адамян ЛВ, Алексеева ЕИ, Багненко СФ, Баранов АА, Баранова НН и др. Профилактика, диагностика и лечение новой корона­ вирусной инфекции (COVID­19): временные методические рекомендации. 2021. 225 с. Режим доступа: https://www.nasci.ru/?id=40123.Авдеев СН, Адамян ЛВ, Алексеева ЕИ, Багненко СФ, Баранов АА, Баранова НН и др. Профилактика, диагностика и лечение новой корона­ вирусной инфекции (COVID­19): временные методические рекомендации. 2021. 225 с. Режим доступа: https://www.nasci.ru/?id=40123.Гомон ЮМ, Стрижелецкий ВВ, Иванов ИГ, Балыкина ЮЕ, Ермольев МВ, Колбин АС и др. Эффективность применения левилимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023;16(1):36–47. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.164.Gomon YuM, Strizheletsky VV, Ivanov IG, Balykina YuE, Ermolyev MV, Kolbin AS et al. Efficiency of Levilimab in patients with moderate and severe COVID-19. Farmakoekonomika. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023;16(1):36–47. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.164.Тавлуева ЕВ, Иванов ИГ, Лыткина КА, Плесовский ПА, Безуглая ТВ, Фридман СР и др. Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(3):31–37. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-3-31-37.Tavlueva EV, Ivanov IG, Lytkina KA, Plesovskiy PA, Bezuglaya TV, Fridman SR et al. Levilimab in patients with COVID-19 in real-life practice. Clinical Pharmacology and Therapy. 2021;30(3):31–37. (In Russ.) https://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-3-31-37.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.