medsovetМедицинский СоветMeditsinskiy sovet = Medical Council2079-701X2658-5790REMEDIUM GROUP Ltd.10.21518/ms2026-099medsovet-9925Research ArticleКОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯCOMORBID CONDITIONSРоль тиреоидного статуса в модуляции уровня нейрегулина-4 (NRG4) при неалкогольной жировой болезни печениThe role of thyroid status in modulating the level of neuroregulin-4 (NRG4) in non-alcoholic fatty liver diseasehttps://orcid.org/0000-0001-6485-1056ПрохороваН. Д.ProkhorovaN. D.

Прохорова Наталья Дмитриевна, младший научный сотрудник; аспирант заочной формы обучения

143007, Московская обл., Одинцово, Красногорское шоссе, д. 15; 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Natalya D. Prokhorova, Junior Researcher; Correspondence Postgraduate Student

15, Krasnogorskoe Shosse, Moscow Region, Odintsovo, 143007; 6, Academician Lebedev St., St Petersburg, 194044

yfnecz510@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8408-5301ОвчинниковД. В.OvchinnikovD. V.

Овчинников Дмитрий Валерьевич, к.м.н., доцент, начальник отдела (организации научной работы и подготовки научно-педагогических кадров)

194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Dmitrii V. Ovchinnikov, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department (for Research Project Management and Research & Teaching Personnel Training)

6, Academician Lebedev St., St Petersburg, 194044

dv.ovchinnikov-vma@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0161-5977ГлушаковР. И.GlushakovR. I.

Глушаков Руслан Иванович, д.м.н., доцент, начальник научно-исследовательского отдела (медико-биологических исследований) научно-исследовательского центра; заведующий физиологическим отделом имени акад. И.П. Павлова; профессор кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики

194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12; 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Ruslan I. Glushakov, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Research Department (Medical and Biological Research), Research and Development Center; Head of the Physiological Department named after I.P. Pavlov; Professor of the Department of Pharmacology with Clinical Pharmacology & Pharmacoeconomics Course

6, Academician Lebedev St., St Petersburg, 194044; 12, Academician Pavlov St., St Petersburg, 197022; 2, Litovskaya St., St Petersburg, 194100

glushakoffruslan@yandex.ruФедеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства; Военно-медицинская академия имени С.М. КироваРоссияLopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical- Chemical Medicine of Federal Medical Biological Agency; Military Medical Academy named after S.M. KirovRussian FederationВоенно-медицинская академия имени С.М. КироваРоссияMilitary Medical Academy named after S.M. KirovRussian FederationВоенно-медицинская академия имени С.М. Кирова; Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетРоссияMilitary Medical Academy named after S.M. Kirov; Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian Federation20262506202607136143Copyright © Прохорова Н.Д., Овчинников Д.В., Глушаков Р.И., 20262026Прохорова Н.Д., Овчинников Д.В., Глушаков Р.И.Prokhorova N.D., Ovchinnikov D.V., Glushakov R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/9925Введение

Введение. Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются самой распространенной эндокринной патологией. Нейрегулин-4 (NRG4) – адипокин, секретируемый бурой жировой тканью, уровень которого снижен при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Влияние тиреоидного статуса на NRG4 изучено недостаточно.

Цель

Цель. Исследовать уровни NRG4 у мужчин с НАЖБП при различном тиреоидном статусе.

Материалы и методы

Материалы и методы. В одномоментное исследование включены мужчины 32–49 лет с НАЖБП (n = 70), разделенные по тиреоидному статусу: гипотиреоз (n = 25), субклинический гипертиреоз (n = 20) и нормотиреоз (n = 25). Контрольную группу составили 26 мужчин без патологии ЩЖ и печени. Всем выполнялась точечная эластография сдвиговой волной (pSWE) печени.

Результаты

Результаты. Уровень NRG4 в общей группе НАЖБП был достоверно ниже, чем в контроле: 2,1 (1,6; 3,8) нг/мл против 2,95 (2,92; 2,96) нг/мл (p = 0,041). При стратификации выявлена разнонаправленная динамика: снижение NRG4 при нормо- (1,6 нг/мл) и гипотиреозе (2,2 нг/мл), повышение – при субклиническом гипертиреозе (4,0 нг/мл). При гипотиреозе NRG4 коррелировал с жесткостью печени (r = 0,406), при гипертиреозе – с индексом массы тела (r = -0,391).

Выводы

Выводы. У пациентов с НАЖБП и гипотиреозом уровень NRG4 ниже, чем при гипертиреозе. Гипотиреоз может усугублять течение НАЖБП за счет подавления защитного адипокина NRG4. Парадоксальное повышение NRG4 при субклиническом гипертиреозе, несмотря на высокие показатели жесткости печени, вероятно, является компенсаторной реакцией на метаболический стресс.

Introduction

Introduction. Thyroid diseases are the most common endocrine pathology. Neuregulin-4 (NRG4) is an adipokine secreted by brown adipose tissue, with reduced levels in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The influence of thyroid status on NRG4 has been insufficiently studied.

Aim

Aim. To investigate NRG4 levels in men with NAFLD and different thyroid status.

Materials and methods

Materials and methods. This cross-sectional study included men aged 32–49 years with NAFLD (n = 70), divided by thyroid status: hypothyroidism (n = 25), subclinical hyperthyroidism (n = 20), and normothyroidism (n = 25). The control group consisted of 26 men without thyroid or liver pathology. All participants underwent point shear wave elastography (pSWE) of the liver.

Results

Results. The NRG4 level in the overall NAFLD group was significantly lower than in controls: 2.1 (1.6; 3.8) ng/ml vs. 2.95 (2.92; 2.96) ng/ml (p = 0.041). Stratification revealed multidirectional dynamics: decreased NRG4 in normo- (1.6 ng/ml) and hypothyroidism (2.2 ng/ml), and increased levels in subclinical hyperthyroidism (4.0 ng/ml). In hypothyroidism, NRG4 correlated with liver stiffness (r = 0.406); in hyperthyroidism, it correlated with body mass index (r = -0.391).

Conclusions

Conclusions. In patients with NAFLD and hypothyroidism, NRG4 levels are lower than in those with hyperthyroidism. Hypothyroidism may exacerbate NAFLD progression by suppressing the protective adipokine NRG4. The paradoxical increase in NRG4 in subclinical hyperthyroidism, despite high liver stiffness, is likely a compensatory response to metabolic stress.

нейрегулин-4NRG4неалкогольная жировая болезнь печениНАЖБПгипотиреозсубклинический гипертиреозтиреоидный статусадипокинфиброз печениэластография печениметаболический стрессneuregulin-4NRG4non-alcoholic fatty liver diseaseNAFLDhypothyroidismsubclinical hyperthyroidismthyroid statusadipokineliver fibrosisliver elastographymetabolic stressРабота выполнена и профинансирована в рамках плановой научной тематики Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.The research was completed and funded within the framework of the scheduled scientific activities of the Military Medical Academy named after S.M. Kirov.ReferencesLekka E, Hall J, Miri A, Gall FM, Fontana L, Hall MN et al. Pharmacological inhibition of Lin28 promotes ketogenesis and restores lipid homeostasis in models of non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun. 2022;13(1):7940. https://doi.org/10.1038/s41467-022-35481-1.Lekka E, Hall J, Miri A, Gall FM, Fontana L, Hall MN et al. Pharmacological inhibition of Lin28 promotes ketogenesis and restores lipid homeostasis in models of non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun. 2022;13(1):7940. https://doi.org/10.1038/s41467-022-35481-1.Kralj T, Nestic N, Brizic I, Vucetic B, Romic S, Stojanovic M et al. Hepatic Neuregulin 4 expression is downregulated in human obesity and is associated with steatosis and lipogenic regulators. J Endocrin. 2024;260(3):e230247. https://doi.org/10.1530/JOE-23-0247.Kralj T, Nestic N, Brizic I, Vucetic B, Romic S, Stojanovic M et al. Hepatic Neuregulin 4 expression is downregulated in human obesity and is associated with steatosis and lipogenic regulators. J Endocrin. 2024;260(3):e230247. https://doi.org/10.1530/JOE-23-0247.Wang GX, Zhao XY, Meng ZX, Kern M, Dietrich A, Chen Z et al. The brown fat-enriched secreted factor Nrg4 preserves metabolic homeostasis through attenuation of hepatic lipogenesis. Nat Med. 2014;20(12):1436–1443. https://doi.org/10.1038/nm.3713.Wang GX, Zhao XY, Meng ZX, Kern M, Dietrich A, Chen Z et al. The brown fat-enriched secreted factor Nrg4 preserves metabolic homeostasis through attenuation of hepatic lipogenesis. Nat Med. 2014;20(12):1436–1443. https://doi.org/10.1038/nm.3713.Jiao Y, Zhang H, Wang Y, Li D, Wen J. Circulating neuregulin 4 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol. 2025;15:1512345. https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1512345.Jiao Y, Zhang H, Wang Y, Li D, Wen J. Circulating neuregulin 4 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol. 2025;15:1512345. https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1512345.Liu Y, Chen M. Neuregulin 4 as a novel adipokine in energy metabolism. Front Physiol. 2023;13:1106380. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1106380.Liu Y, Chen M. Neuregulin 4 as a novel adipokine in energy metabolism. Front Physiol. 2023;13:1106380. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1106380.Романцова ТИ. Жировая ткань: цвета, депо и функции. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):282–301. https://doi.org/10.14341/omet12748.Romantsova TI. Adipose tissue: colors, depots and functions. Obesity and Metabolism. 2021;18(3):282–301. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12748.Дедов ИИ, Шестакова МВ, Мельниченко ГА, Бирюкова ЕВ, Бондаренко ИЗ, Ветчинникова ОН и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний». Ожирение и метаболизм. 2021;18(1):5–99. https://doi.org/10.14341/omet12714.Dedov II, Shestakova MV, Melnichenko GA, Biryukova EV, Bondarenko IZ, Vetchinnikova ON et al. Interdisciplinary clinical practice guidelines Management of obesity and its comorbidities. Obesity and Metabolism. 2021;18(1):5–99. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12714.Dai YN, Zhu JZ, Fang ZY, Zhao DJ, Wan XY, Zhu HT et al. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2015;64(12):1667–1673. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.013.Dai YN, Zhu JZ, Fang ZY, Zhao DJ, Wan XY, Zhu HT et al. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2015;64(12):1667–1673. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.013.Попова Е, Тиньков А, Якубовская А, Никоноров А. Механизм влияния тиреоидных гормонов на обмен холестерина. Врач. 2017;(5):18–21. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizm-vliyaniya-tireoidnyh-gormonov-na-obmen-holesterina.Popova E, Tinkov A, Yakubovskaya A, Nikonorov A. Mechanism of influence of thyroid hormones on cholesterol metabolism. Vrach. 2017;(5):18–21. (In Russ.) Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizm-vliyaniya-tireoidnyh-gormonov-na-obmen-holesterina.Chen M, Zhu J, Luo H, Mu W, Guo L. The journey towards physiology and pathology: Tracing the path of neuregulin 4. Genes Dis. 2024;11(2):687–700. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.03.021.Chen M, Zhu J, Luo H, Mu W, Guo L. The journey towards physiology and pathology: Tracing the path of neuregulin 4. Genes Dis. 2024;11(2):687–700. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.03.021.Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocr Connect. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocr Connect. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.Gu H, Lu Y. Predictive study of machine learning combined with serum Neuregulin 4 levels for hyperthyroidism in type II diabetes mellitus. Front Oncol. 2025;15:1595553. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1595553.Gu H, Lu Y. Predictive study of machine learning combined with serum Neuregulin 4 levels for hyperthyroidism in type II diabetes mellitus. Front Oncol. 2025;15:1595553. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1595553.Kim D, Kim W, Joo SK, Bae JM, Kim JH, Ahmed A. Subclinical Hypothyroidism and Low-Normal Thyroid Function Are Associated with Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(1):123–131.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.08.014.Kim D, Kim W, Joo SK, Bae JM, Kim JH, Ahmed A. Subclinical Hypothyroidism and Low-Normal Thyroid Function Are Associated with Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(1):123–131.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.08.014.Tapak MA, Glolan SR, Moradi Y. The impact of serum neuregulin 4 (NRG-4) levels on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2025;25:509. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04097-2.Tapak MA, Glolan SR, Moradi Y. The impact of serum neuregulin 4 (NRG-4) levels on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2025;25:509. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04097-2.Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Котовская ЮВ, Ткачева ОН, Трошина ЕА и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104–140. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140.Ivashkin VT, Maevskaya MV, Zharkova MS, Kotovskaya YV, Tkacheva ON, Troshina EA et al. Clinical practice guidelines of the Russian Society for the Study of the Liver, Russian Gastroenterological Association, Russian Association of Endocrinologists, Russian Association of Gerontologists and Geriatricians and National Society of Preventive Cardiology on diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2022;32(4):104–140. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140.Chen L, Xuan Y, Zhu Y, Tian W, Yang X, Chen W et al. Adipocyte secreted NRG4 ameliorates age-associated metabolic dysfunction. Biochem Pharmacol. 2024;225:116327 https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116327.Chen L, Xuan Y, Zhu Y, Tian W, Yang X, Chen W et al. Adipocyte secreted NRG4 ameliorates age-associated metabolic dysfunction. Biochem Pharmacol. 2024;225:116327 https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116327.Dai YN, Zhu JZ, Fang ZY, Zhao DJ, Wan XY, Zhu HT et al. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2015;64(12):1667–1673. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.013.Dai YN, Zhu JZ, Fang ZY, Zhao DJ, Wan XY, Zhu HT et al. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2015;64(12):1667–1673. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.013.Zhu B, Mei W, Jiao T, Yang S, Xu X, Yu H et al. Neuregulin 4 alleviates hepatic steatosis via activating AMPK/mTOR-mediated autophagy in aged mice fed a high fat diet. Eur J Pharmacol. 2020;884:173350. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173350.Zhu B, Mei W, Jiao T, Yang S, Xu X, Yu H et al. Neuregulin 4 alleviates hepatic steatosis via activating AMPK/mTOR-mediated autophagy in aged mice fed a high fat diet. Eur J Pharmacol. 2020;884:173350. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173350.Bograya M, Mikhailova S, Stafeev I, Tomilova A, Zubkova E, Menshikov M et al. The Putative Antilipogenic Role of NRG4 and ERBB4: First Expression Study on Human Liver Samples. Front Biosci. 2024;29(12):414. https://doi.org/10.31083/j.fbl2912414.Bograya M, Mikhailova S, Stafeev I, Tomilova A, Zubkova E, Menshikov M et al. The Putative Antilipogenic Role of NRG4 and ERBB4: First Expression Study on Human Liver Samples. Front Biosci. 2024;29(12):414. https://doi.org/10.31083/j.fbl2912414.Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocr Connect. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocr Connect. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.Sinha RA, Yen PM. Actions of thyroid hormones and thyromimetics on the liver. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(1):25–42. https://doi.org/10.1038/s41575-024-00991-4.Sinha RA, Yen PM. Actions of thyroid hormones and thyromimetics on the liver. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(1):25–42. https://doi.org/10.1038/s41575-024-00991-4.De Munck TJI, Boesch M, Verhaegh P, Masclee AAM, Jonkers D, van Pelt JF et al. Is there a role for neuregulin 4 in human nonalcoholic fatty liver disease? PLoS ONE. 2021;16(5):e0251822. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0251822.De Munck TJI, Boesch M, Verhaegh P, Masclee AAM, Jonkers D, van Pelt JF et al. Is there a role for neuregulin 4 in human nonalcoholic fatty liver disease? PLoS ONE. 2021;16(5):e0251822. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0251822.Gado TH, Asal SA, Abdelraouf FH, AbdelSamie R. Evaluating Serum Neuregulin 4 as a Noninvasive Biomarker in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Open Access Maced J Med Sci. 2022;10(B):1007–1013. Available at: https://oamjms.eu/index.php/mjms/article/view/9354.Gado TH, Asal SA, Abdelraouf FH, AbdelSamie R. Evaluating Serum Neuregulin 4 as a Noninvasive Biomarker in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Open Access Maced J Med Sci. 2022;10(B):1007–1013. Available at: https://oamjms.eu/index.php/mjms/article/view/9354.Ziqubu K, Ndlovu M, Mthembu SXH, Muller CJF, Mazibuko-Mbeje SE. Low circulating levels of neuregulin 4 as a potential biomarker associated with the severity and prognosis of obesity-related metabolic diseases: a systematic review. Adipocyte. 2024;13(1):2390833. https://doi.org/10.1080/21623945.2024.2390833.Ziqubu K, Ndlovu M, Mthembu SXH, Muller CJF, Mazibuko-Mbeje SE. Low circulating levels of neuregulin 4 as a potential biomarker associated with the severity and prognosis of obesity-related metabolic diseases: a systematic review. Adipocyte. 2024;13(1):2390833. https://doi.org/10.1080/21623945.2024.2390833.Tapak MA, Glolan SR, Moradi Y. The impact of serum neuregulin 4 (NRG-4) levels on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2025;25(1):509. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04097-2.Tapak MA, Glolan SR, Moradi Y. The impact of serum neuregulin 4 (NRG-4) levels on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2025;25(1):509. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04097-2.Wang T, Liu L, Wang H, Wang X, Zhang Y, Zhou Y et al. ECM remodeling in hypothyroidism-associated MAFLD: mechanisms, clinical relevance, and therapeutic targets. Front Immunol. 2025;15:1489456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1489456.Wang T, Liu L, Wang H, Wang X, Zhang Y, Zhou Y et al. ECM remodeling in hypothyroidism-associated MAFLD: mechanisms, clinical relevance, and therapeutic targets. Front Immunol. 2025;15:1489456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1489456.Guo L, Zhang P, Chen Z, Xia H, Li S, Zhang Y et al. Hepatic neuregulin 4 signaling defines an endocrine checkpoint for steatosis-to-NASH progression. J Clin Invest. 2019;129(8):3120–3135. https://doi.org/10.1172/JCI127385.Guo L, Zhang P, Chen Z, Xia H, Li S, Zhang Y et al. Hepatic neuregulin 4 signaling defines an endocrine checkpoint for steatosis-to-NASH progression. J Clin Invest. 2019;129(8):3120–3135. https://doi.org/10.1172/JCI127385.Chen M, Li Y, Zhu JY, Wang T, Zhang H, Liu L et al. Exercise-induced adipokine Nrg4 alleviates MASLD by disrupting hepatic cGAS-STING signaling. Cell Reports. 2025;44(2):115251. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115251.Chen M, Li Y, Zhu JY, Wang T, Zhang H, Liu L et al. Exercise-induced adipokine Nrg4 alleviates MASLD by disrupting hepatic cGAS-STING signaling. Cell Reports. 2025;44(2):115251. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115251.Harari D, Tzahar E, Romano J, Shelly M, Pierce JH, Andrews GC, Yarden Y. Neuregulin-4: a novel growth factor that acts through the ErbB-4 receptor tyrosine kinase. Oncogene. 1999;18(17):2681–2689. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1202631.Harari D, Tzahar E, Romano J, Shelly M, Pierce JH, Andrews GC, Yarden Y. Neuregulin-4: a novel growth factor that acts through the ErbB-4 receptor tyrosine kinase. Oncogene. 1999;18(17):2681–2689. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1202631.Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocrine Connections. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocrine Connections. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.Zhou L, Cai X, Zhu Q, Yang W, Hu W, Li M, Zhang S. Association of Sensitivity to Thyroid Hormones and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the Severity of Liver Fibrosis in Euthyroid Adults: A Retrospective Study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2025;18:479–490. https://doi.org/10.2147/DMSO.S499517.Zhou L, Cai X, Zhu Q, Yang W, Hu W, Li M, Zhang S. Association of Sensitivity to Thyroid Hormones and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the Severity of Liver Fibrosis in Euthyroid Adults: A Retrospective Study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2025;18:479–490. https://doi.org/10.2147/DMSO.S499517.Li Z, Chen Y, Wang X, Zhang H, Liu L, Zhou Y, Wang T. Association between low-normal thyroid function and advanced liver fibrosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease patients: a retrospective cohort study. Gastroenterol Rep. 2024;12:goad076. https://doi.org/10.1093/gastro/goad076.Li Z, Chen Y, Wang X, Zhang H, Liu L, Zhou Y, Wang T. Association between low-normal thyroid function and advanced liver fibrosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease patients: a retrospective cohort study. Gastroenterol Rep. 2024;12:goad076. https://doi.org/10.1093/gastro/goad076.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.