ВВЕДЕНИЕ

Ринит и его самое частое проявление – заложенность носа – это крайне распространенное явление и в общей, и детской популяции [1, 2]. Наиболее популярным средством для уменьшения заложенности носа, которое как рекомендуется врачами, так и используется на этапе самолечения, являются назальные сосудосуживающие препараты (деконгестанты или вазоконстрикторы). Подавляющее большинство из данных препаратов являются производными имидазолина: нафазолин, ксилометазолин и оксиметазолин – вещества из группы альфа-адреномиметиков [3, 4]. Капли на основе нафазолина стали продаваться в аптеках еще в начале 1940-х гг., а уже в 1945 г. была опубликована первая статья, описывающая формирование у пациентов зависимости, проявляющейся неконтролируемым длительным применением сосудосуживающих капель [5]. Данное состояние получило название медикаментозного ринита (rhinitis medicamentosa).

Несмотря на то что в клинической практике форми-

рование у пациента зависимости от применения назальных сосудосуживающих препаратов врачами чаще всего обозначается термином «медикаментозный ринит», ряд авторов предлагают альтернативные названия данного состояния: рикошетный ринит (rebound congestion), химический ринит (chemical rhinitis), лекарственно-индуцированный ринит (drug-induced rhinitis) [6]. Тем не менее на сегодняшний день ринит, ассоциированный с применением назальных деконгестантов, принято называть медикаментозным. Медикаментозный ринит рассматривается большинством экспертов в качестве отдельного фенотипа неаллергических ринитов [7–9]. Под лекарственно-индуцированный ринитом, согласно последним согласительным документам, подразумевают ринит, возникающий на фоне применения пероральных форм лекарственных препаратов: бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, эстрогенов, ряда психотропных препаратов и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов. Термин «химический ринит» сегодня обычно употребляют в отношении случаев воспалительных изменений слизистой полости носа, имеющих доказанную связь с воздействием некоторых химически активных поллютантов (бензол, формальдегиды, персульфаты, тальк, аммиак и др.) [9].

Точных цифр по распространенности медикаментоз-

ного ринита нет. В литературе опубликованы данные, что

пациенты, длительно применяющие назальные деконгестанты, составляют до 9% оториноларингологического приема [10]. Последнее исследование по изучению структуры неаллергических ринитов по фенотипам, проведенное в Нидерландах, показало, что доля пациентов с медикаментозным ринитом составляет около 14%, что уступает только показателю распространенности идиопатического (вазомоторного) ринита [11]. На конец 2025 г. в научной литературе мы не обнаружили публикаций по исследованию эпидемиологии медикаментозного ринита в детской популяции. Во многом проблема изучения распространенности медикаментозного ринита связана с тем, что данная нозологическая форма отсутствует в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Практикующие врачи шифруют медикаментозный ринит как J30.0 – вазомоторный ринит или J31.0 – хронический ринит. Данный факт крайне затрудняет получение достоверной информации по распространенности данного заболевания. Также пациенты, длительно принимающие назальные сосудосуживающие препараты, часто имеют иные проблемы со стороны полости носа, провоцирующие появление затруднения носового дыхания, которые выносятся лечащим врачом в качестве основного диагноза с игнорированием факта злоупотребления деконгестантами. Также необходимо отметить, что в профессиональном сообществе оториноларингологов нет единого мнения по поводу точных критериев постановки диагноза «медикаментозный ринит» [9]. Основной вопрос – это какую продолжительность ежедневного применения деконгестантов считать проявлением медикаментозного ринита? Здесь мнения различных экспертов существенно расходятся, называются сроки от недели до нескольких месяцев [6, 9, 10, 12].

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО РИНИТА

Регуляция состояния слизистой оболочки носа во многом осуществляется через вегетативную иннервацию. Иннервация симпатических волокон приводит к высвобождению норадреналина, который воздействует либо на альфа-, либо на бета-адренорецепторы, что приводит к сужению или расширению сосудов соответственно. Кроме того, иннервация парасимпатических волокон и сенсорных С-волокон стимулирует выработку секрета, и снижается тонус симпатической нервной системы, что приводит к появлению симптомов застойных явлений [12–18].

Основная гипотеза возникновения медикаментозного ринита построена на принципе отрицательной обратной связи: длительное экзогенное воздействие на слизистую оболочку полости носа альфа-адреномиметиками приводит к снижению выработки эндогенного симпатического норадреналина, что приводит к расширению сосудов слизистой оболочки полости носа при попытке отмены деконгестантов [10, 12–18].

Еще одна гипотеза о механизме возникновения медикаментозного ринита предполагает, что постоянное воздействие назальных сосудосуживающих средств может привести к дегенерации вегетативных и чувствительных нервных волокон, регулирующих состояние слизистой оболочки полости носа [12, 15]. Данная гипотеза хорошо объясняет снижение продолжительности действия назальных деконгестантов по мере увеличения продолжительности их применения, что в некоторых случаях провоцирует пациента увеличивать кратность и разовую дозу используемого препарата.

Во многих научных публикациях обсуждается также гипотеза о цилиотоксическом действии деконгестанта на слизистую оболочку полости носа: повреждение мерцательного эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток и секреторных желез, повышение васкуляризации и толщины слизистой оболочки. Часть авторов связывает появление данного эффекта с длительным вазоконстрикторным действием, формирующим эффект хронической ишемии [3, 12]. Другие эксперты предполагают, что львиная доля цилиотоксичности назальных деконгестантов определяется антисептиками-консервантами, входящими в состав назальных препаратов, в первую очередь бензалкония хлоридом [13–16].

Есть точка зрения о существенной роли психологических аспектов в формировании медикаментозного ринита. Так, зависимость от применения назальных сосудосуживающих препаратов и ряд неврологических симптомов (головные боли, нарушение сна) и эмоциональных нарушений (тревожность, плохое настроение), возникающих при попытке отмены деконгестанта, очень схожи с другими видами зависимостей [6, 19].

Вероятнее всего, в основе развития медикаментозного ринита имеют место все вышеперечисленные факторы. Однако значимость конкретного фактора может разниться у отдельно взятых пациентов в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний, психоэмоционального состояния, факторов окружающей среды, возраста пациента, вида препарата, частоты и длительности его применения. Так, в педиатрической практике существует значительное различие вероятности развития медикаментозного ринита у подростков и детей младших возрастных групп. Дети подросткового возраста являются одной из основных групп риска по развитию медикаментозного ринита [3, 12]. Это может быть связано как с психологическими моментами (невнимание к своему здоровью, склонность к самолечению, нежелание обращаться за медицинской помощью), особенностями образа жизни (повышение вероятности влияния таких триггеров, как табачный дым и пар электронных сигарет), так

и с особенностями физиологии в период пубертата (изменение работы вегетативной нервной системы, частый дебют сопутствующих хронических воспалительных заболеваний полости носа).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ

Для медикаментозного ринита, как и для большинства остальных фенотипов неаллергических ринитов, характерны такие непатогномоничные симптомы, как назальная обструкция (заложенность носа), передняя и задняя ринорея (выделения из носа и отделяемое по задней стенке глотки), периодическое чихание, реже – гипосмия (снижение обоняния). Однако доминирующим симптомом, определяющим качество жизни пациента, обычно является ощущение стойкой заложенности носа, что и определяет потребность в применении назальных деконгестантов [7–9, 15, 17]. Риноскопические проявления медикаментозного ринита также неспецифичны. Обычно отмечается выраженная гипертрофия нижних носовых раковин с уменьшением их объема после проведения пробы с вазоконстриктором. Состояние слизистой оболочки полости носа не отличается от большинства фенотипов хронических неаллергических ринитов. Некоторые авторы отмечают высокую вероятность умеренных атрофических изменений слизистой оболочки у пациентов с длительным стажем использования деконгестантов [7–9]. Проведение риноэндоскопии не является ключевым аспектом в диагностике медикаментозного ринита, но может быть полезно в дифференциальной диагностике с иными заболеваниями полости носа и околоносовых пазух. На сегодняшний день не существует лабораторных исследований по определению специфических маркеров для диагностики медикаментозного ринита. Диагноз обычно устанавливается на основании подтверждения пациентом (или его представителями) факта необходимости регулярного ежедневного применения назальных сосудосуживающих препаратов вне эпизодов простудных заболеваний для улучшения носового дыхания [7–9]. Особенностью диагностики данной патологии у детей является то, что в большинстве случаев врач получает данные от родителей или иных представителей пациента. При этом ребенок нередко может опровергать сказанное родителями или умалчивать те или иные аспекты, связанные с заболеванием, что существенно усложняет постановку диагноза [2].

ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА

Существующие пробелы в наших знаниях о патогенетических механизмах развития медикаментозного ринита объясняют отсутствие схем высокоэффективной терапии. Очевидно, что на первом этапе лечения необходимо добиться хотя бы снижения кратности применения назальных сосудосуживающих препаратов. Однако по причине физиологической и, вероятно, психологической зависимости пациента от приема назальных деконгестантов

в подавляющем большинстве случаев это трудно выполнимая задача [18, 20, 21]. Отдельные эксперты высказывают мнение о целесообразности рекомендации пациентам на период отмены деконгестантов использования форм препарата с меньшей концентрацией альфа-адреномиметика [18].

С целью уменьшения заложенности носа и иных симптомов назальной гиперреактивности на период отмены назальных сосудосуживающих препаратов практикующие врачи чаще всего используют интраназальные глюкокортикоиды. Однако существует лишь небольшое количество исследований, свидетельствующих об ограниченной эффективности данной группы препаратов в лечении медикаментозного ринита у взрослых пациентов при отсутствии таковых для педиатрической практики [17, 22, 23]. Данные препараты позволяют уменьшить все симптомы ринита, однако эффект обычно менее выражен по сравнению с аналогичным лечением у пациентов с аллергическим ринитом. Нет данных об эффективности использования назальных глюкокортикоидов курсом более 3 мес. Также пациенты должны быть предупреждены о риске возникновения носовых кровотечений на фоне лечения данной группой препаратов [24]. Отдельная проблема – это юридические аспекты применения назальных стероидов у пациентов с медикаментозным ринитом. Как уже было указано, медикаментозный ринит в качестве нозологической формы отсутствует в МКБ-10. Кодируя пациентов с данной проблемой под диагнозами «вазомоторный ринит» или «хронический ринит», практикующие врачи все равно сталкиваются с проблемой назначения лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям (off-label). На конец 2025 г. в России по зарегистрированному показанию «вазомоторный ринит» у детей старше 6 лет и взрослых могут использоваться только назальные спреи на основе будесонида и беклометазона. При использовании данных препаратов у детей необходимо помнить о достаточно высоком уровне системной биодоступности, что может оказывать влияние на рост ребенка. Это является дополнительным обоснованием не использовать данные препараты курсом более 3 мес. в педиатрической практике. На сегодняшний день нет никаких убедительных данных для использования максимально разрешенной суточной терапевтической дозы или целесообразности назначения препарата в низких дозах с первого дня лечения. Поэтому и для детей старше 6 лет, и для взрослых следует придерживаться схемы назначения будесонида и беклометазона, указанной в инструкции препарата: стартовая терапия проводится в максимальной терапевтической дозе по 100 мкг в каждую половину носа два раза в день (суточная доза 400 мкг). При достижении терапевтического эффекта доза должна быть снижена до одной дозы (50 мкг) два раза в сутки в каждый носовой ход (200 мкг/сут). Препарат следует принимать в минимальной дозе для обеспечения эффективного контроля симптомов [22–24].

Результаты одного из российских исследований про-

демонстрировали перспективы комбинированной терапии назальными стероидами в комплексе с назальным

препаратом на основе фиксированной комбинации селективного альфа-1-агониста фенилэфрина и цетиризина в лечении медикаментозного ринита у пациентов старше 18 лет. Терапия, проводимая в течение 3 нед., привела к уменьшению кратности использования назальных деконгестантов, а в 92,7% случаев – к полному прекращению их применения пациентами [25].

С целью уменьшения гиперреактивности слизистой оболочки полости носа при вазомоторном рините неплохие результаты приносит использование назальных спреев на основе капсаицина. Являясь агонистом рецепторов TRPV1, находящихся на окончаниях чувствительных C-волокон (ноцицептивных нервов) в слизистой оболочке носа, капсаицин провоцирует выброс накопленных нейропептидов, обусловливающих воспалительную реакцию и на время усиливающих симптомы заболевания. Курсовое применение назального спрея на основе капсаицина приводит к обратимому истощению запасов нейропептидов в нервных окончаниях, следствием чего является уменьшение выработки медиаторов воспаления, что приводит к повышению рефрактерности к триггерам, снижает нейрогенное воспаление, секрецию слизи и повышается тонус сосудов слизистой оболочки полости носа [26]. На реализацию подобного механизма действия рассчитывали российские оториноларингологи, проводя простое открытое исследование по применению назального спрея на основе высокоочищенного лиофилизированного нативного сока с водным экстрактом клубней цикламена европейского у подростков и взрослых пациентов с медикаментозным ринитом, имеющих в анамнезе длительность использования деконгестантов не более 1 года. В результате двухнедельного использования данного препарата более 80% пациентов смогли отказаться от регулярного использования деконгестантов [27]. Однако необходимо отметить, что известный в России назальный препарат на основе экстракта клубней цикламена не имеет в качестве зарегистрированного показания какие-либо формы хронического ринита. Также мы не нашли публикаций по опыту использования назальных препаратов капсаицина у детей, что с учетом отсутствия зарегистрированных препаратов в России делает невозможным в обозримом будущем накопление клинического опыта по данному направлению лечения для отечественных врачей.

В исследовании Н.Л. Кунельской и др. было продемон-

стрировано, что хорошую эффективность в терапии медикаментозного ринита у взрослых пациентов с небольшим стажем применения деконгестантов имеет комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит гипертонический раствор морской соли и декспантенол. Применение данного комбинированного назального препарата в течение 1 мес. привело к улучшению функции носового дыхания у пациентов и ускорению показателей мукоцилиарного транспорта по данным сахаринового теста [28].

Некоторые российские оториноларингологи высказывают точку зрения об определенных перспективах использования гомеопатических лекарственных препаратов в комплексном лечении медикаментозного

ринита [16, 29]. Результаты наблюдательного сравнительного исследования, проведенного в нашей стране, показали более высокую эффективность терапии медикаментозного ринита у взрослых пациентов при применении комбинированной терапии назальными стероидами и назальным гомеопатическим препаратом биорегулирующей терапии по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию назальными стероидами [30].

Мы не нашли в литературе данных, подтверждающих эффективность иных классов лекарственных препаратов или физиотерапии в лечении медикаментозного ринита ни у детей, ни у взрослых. Некоторые эксперты предполагают возможный положительный эффект от проведения ирригационной терапии, использования антигистаминных препаратов или назальных форм ипратропия бромида в качестве симптоматического лечения, экстраполируя данные по эффективности их применения при иных фенотипах хронических неаллергических ринитов [31–34].

Возможно, несколько бо́льшие перспективы имеют терапевтические подходы у пациентов с медикаментозным ринитом, имеющим в качестве сопутствующей патологии аллергический ринит. В данном случае лечащие врачи имеют обоснование для применения всего спектра противоаллергических препаратов, прописанных в алгоритмах лечения аллергического ринита. Так, в исследовании российских оториноларингологов была продемонстрирована хорошая эффективность использования назального спрея на основе фиксированной комбинации мометазона фуроата и олопатадина гидрохлорида в терапии медикаментозного ринита у детей подросткового возраста и взрослых. Курс лечения в течение месяца позволил восстановить носовое дыхание с отказом от приема деконгестантов у 83% пациентов в группе, получавшей комбинированный препарат, по сравнению с аналогичным показателем в 66% в группе, получавшей монотерапию назальным спреем мометазона [35].

Данные отдельных экспериментальных исследований демонстрируют патогенетическое обоснование использования некоторых лекарственных средств с противовоспалительной активностью. В экспериментальной работе турецких исследователей на крысах, у которых был смоделирован медикаментозный ринит путем применения раствора оксиметазолина в течение 2 мес., был доказан положительных эффект от применения эрдостеина в улучшении показателей антиоксидантного статуса слизистой оболочки по сравнению с контрольной группой [36]. Еще в одном экспериментальном исследовании на аналогичной модели медикаментозного ринита у крыс были продемонстрированы положительные изменения состояния слизистой оболочки на фоне введения тромбоцитарной плазмы [37]. Авторы многих публикаций, посвященных пробле-

ме медикаментозного ринита, высказывают мысль от том, что эффективность и перспективы консервативного лечения имеют обратную зависимость от продолжительности применения деконгестантов: чем дольше пациент использует назальные сосудосуживающие препараты, тем меньше перспектив и эффекта от консервативного лечения [3, 10, 12].

Отдельные эксперты большое внимание уделяют необходимости нормализации психоэмоционального фона у пациентов с медикаментозным ринитом [6, 38]. Однако эффективность коррекции психоэмоционального фона у пациентов с хроническими ринитами на сегодняшний день не имеет убедительной доказательности, особенно в педиатрической практике.

Несколько больше изучены вопросы хирургического лечения медикаментозного ринита. На сегодняшний день не вызывает вопросов тезис, что хирургическое лечение не является методом первого выбора, за исключением пациентов, имеющих в качестве сопутствующей патологии выраженную деформацию носовой перегородки, оказывающей давление на латеральную стенку полости носа и являющейся причиной рефлекторного отека, что требует проведения септопластики [18]. У остальных пациентов хирургическое лечение должно рассматриваться только в случае неэффективности консервативного при сохранении значимого влияния назальных симптомов на качество жизни [15–17, 29]. Открытым остается вопрос о длительности консервативного лечения и объективных критериях его эффективности с точки зрения рассмотрения показаний к плановой хирургии. По мнению различных экспертов, диапазон продолжительности консервативного лечения в данном случае колеблется в пределах от 3 мес. до 1 года [29, 39–41].

Рассматривая показания к хирургическому вмешательству, следует всегда учитывать и информировать пациента, что оперативное лечение при медикаментозном рините не имеет гарантированного эффекта. При этом даже в случае полного купирования назальных симптомов по результатам хирургического лечения нет гарантии, что последующие, даже непродолжительные попытки использования назальных деконгестантов не приведут снова к формированию медикаментозного ринита [15, 18].

В России и странах постсоветсткого пространства наиболее популярной методикой хирургического лечения медикаментозного ринита среди практикующих врачей были и остаются различные варианты редукции нижних носовых раковин: подслизистая резекция костного остова и мягких тканей нижней носовой раковины или вазотомия кавернозных тел, осуществляемая поверхностным или подслизистым воздействием на основе физических методов (электрокоагуляция, радиоволна, криовоздействие, лазер и т. д.) или с помощью силового инструментария. В качестве вспомогательного приема ряд авторов указывают на пользу проведения одномоментно с редукцией латеропозиции нижней носовой раковины [18, 29]. Большинство экспертов отмечают, что при всем многообразии выбора среди операций на нижней носовой раковине предпочтение должно отдаваться подслизистым вмешательствам [18, 29]. Однако доказательная база эффективности всех этих видов хирургических вмешательств экстраполируется из опыта хирургического лечения вазомоторного ринита. Есть лишь единичные исследования, оценивающие в сравнении эффективность и вероятные осложнения различных методик редукции нижних носовых раковин у пациентов с медикаментозным ринитом [39–41].

Также отечественные эксперты-ринологи указывают, что в большинстве случаев данная операция способна существенно улучшить носовое дыхание, но оказывает значительно меньшее воздействие на остальные симптомы ринита: ринорею, приступы чихания и дизосмию [18]. В зарубежной литературе также ставится под большое сомнение эффективность редукции нижних носовых раковин в лечении пациентов с медикаментозным ринитом [15].

Для достижения контроля за всеми назальными симптомами при хронических ринитах на сегодняшний день в зарубежной литературе чаще предлагают рассмотрение вопроса о проведении селективной абляции заднего носового нерва. Данное хирургическое вмешательство является эволюцией видианнейрэктомии и нейроэктомии заднего назального нерва, целью проведения которых было уменьшение парасимпатической импульсации слизистой оболочки полости носа. Проведение вмешательства в объеме абляции заднего носового нерва позволяет уменьшить сложность оперативного вмешательства и существенно снижает риски интраоперационных осложнений (кровотечения при повреждении клиновидно-небной артерии при нейроэктомии заднего назального нерва) и таких проблем в послеоперационном периоде, как ксерофтальмия и парестезии в области щек, неба и десен, связанных с разрушением всего видиева нерва и основно-небного ганглия [18, 42]. Однако опубликованных клинических исследований по оценке эффективности абляции заднего носового нерва в группе пациентов с медикаментозным ринитом очень мало, а работ по данной хирургии у детей мы не нашли вовсе [41–44]. Тем не менее относительная техническая простота проведения этого хирургического вмешательства и хорошие результаты лечения пациентов с рефрактерным к терапии аллергическим и вазомоторным ринитом, продемонстрированные в достаточно большом количестве клинических исследований, делает перспективным изучение данного аспекта у детей с медикаментозным ринитом.

Много вопросов остается по послеоперационному

ведению пациентов. Использование тампонады в раннем послеоперационном периоде обусловливает существенный дискомфорт для многих пациентов, особенно в педиатрической практике. Те негативные ощущения, которые переносит пациент в раннем послеоперационном периоде, на фоне отсутствия гарантии полного разрешения симптомов ринита нередко формируют негативное восприятие результатов проведенного лечения в целом. Не существует и единых подходов по использованию различных средств медикаментозного лечения в послеоперационном периоде с целью улучшения самочувствия пациента, ускорения разрешения реактивных постоперационных изменений слизистой оболочки полости носа и профилактики формирований вероятных осложнений для достижения наилучшего конечного результата лечения [42, 44, 45].

Большинство экспертов характеризуют медикаментозный ринит как заболевание, которое намного проще предотвратить, чем лечить, что отводит наиважнейшую роль своевременному информированию пациентов

о нюансах использования сосудосуживающих препаратов [10, 12, 13, 15, 32]. Основную группу риска по развитию медикаментозного ринита составляют пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями полости носа и околоносовых пазух, персистенция отдельных назальных симптомов у которых повышает необходимость разъяснения врачом нюансов рекомендуемой терапии. Результаты некоторых исследований указывают на необходимость одномоментного применения с деконгестантами назальных стероидов для эффективного контроля симптома назальной обструкции без существенного повышения риска развития медикаментозного ринита [46–48]. Отдельно указывается на необходимость образования пациентов с уже сформированным медикаментозным ринитом, основные постулаты которого сводятся к минимизации частоты и продолжительности использования назальных деконгестантов на фоне острых инфекций верхних дыхательных путей и обострения хронических воспалительных заболеваний полости носа. Даже пациенты, прошедшие успешное лечение медикаментозного ринита, должны понимать риск повторного возникновения зависимости при злоупотреблении сосудосуживающими препаратами [16, 32, 41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог изложенному выше материалу, можно сказать, что мы мало знаем о проблеме медикаментозного ринита у детей. Существующие данные об эпидемиологии, особенностях клинического течения и специфики лечения данных пациентов изучали на популяции взрослых пациентов. Особенности клинической симптоматики и принципы диагностики вряд ли будут иметь разницу у детей и взрослых. Стоит ожидать, что в педиатрической практике будет больше перспектив не доводить пациентов до хирургических этапов лечения, так как дети имеют меньше возможностей бесконтрольно длительно использовать, а самое главное – приобретать деконгестанты без ведома родителей. Подходы в хирургическом лечении медикаментозного ринита в педиатрической популяции будут схожи со взрослыми пациентами, но с соблюдением негласных принципов ринохирургии у детей, направленных на стремление к достижению баланса между разумной минимизацией объема вмешательства и достижением максимально выраженного и стойкого результата. Нельзя не учитывать и особенности ведения детей в раннем послеоперационном периоде, что также диктует необходимость избегать резекционные техники вмешательств на носовых раковинах в пользу максимально селективных методов подслизистых вмешательств на нижних носовых раковинах и атравматичных способов абляции заднего носового нерва. Однако все перечисленные аспекты ведения детей с медикаментозным ринитом требуют тщательного изучения для разработки оптимальных подходов в диагностике и лечении.