Урсодеоксихолевая кислота и неожиданные сферы ее применения

Введение. Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) пришла в современную медицину в 1970-е гг. как потенциальный растворитель мелких желчных камней. Но уже в 1980-е гг. появились клинические исследования, показывающие улучшение биохимических показателей при использовании УДХК при других заболеваниях печени. Эти работы положили начало повсеместному активному изучению клинических возможностей и разнообразных терапевтических эффектов УДХК при различных заболеваниях, в том числе и за пределами печени. Сегодня во всем мире препараты УДХК являются пожизненной основой лечения первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Она показана при всех видах гепатитов: инфекционных, токсических, лекарственноиндуцированных, аутоиммунных и др. Можно констатировать, что история изучения и внедрения препаратов УДХК в медицину - это история расширения сфер ее применения, которое продолжается по сей день. Цель обзора - представить результаты применения препаратов УДХК за пределами традиционного круга холестатических заболеваний печени, причины и возможности использования их в других областях медицины.

Основные положения. Показано, что УДХК, исходно предназначенная для лечения холестатических заболеваний печени, обладает наряду с известными антиоксидантным, антифибротическим и иммуномодулирующим эффектами доказанным основополагающим апоптоз-регулирующим действием. Это позволяет ей иметь в качестве возможной терапевтической мишени целый ряд внепеченочных заболеваний, таких как поражения ЖКТ (ВЗК, клостридиозы, лучевые и лекарственные поражения кишечника и др.), заболевания сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративные болезни (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, БАС), прионные заболевания (куру, Крейтцфельда - Якоба) и ряд других.

Заключение. По современным воззрениям УДХК может рассматриваться как уникальный препарат универсального цитопротекторного действия, расширение терапевтических возможностей которого перспективно и подлежит дальнейшему многостороннему изучению.

1. AbdeLkader N.F., Safar M.M., Salem H.A. Ursodeoxycholic Acid Ameliorates Apoptotic Cascade in the Rotenone Model of Parkinson's Disease: Modulation of Mitochondrial Perturbations. Mol Neurobiol. 2016;53(2):810-817. doi: 10.1007/s12035-014-9043-8.

2. Pаng L., Zhao X., Liu W., Zhang W., Yang M., Li G.L. et al. Anticancer Effect of Ursodeoxycholic Acid in Human Oral Squamous Carcinoma HSl-3 Cells through the Caspases. Nutrients. 2015;7(5):3200-3218. doi: 10.3390/nu7053200.

3. Vang S., Longley K., Steer CJ., Low W.C. The Unexpected Uses of Urso- and Tauroursodeoxycholic Acid in the Treatment of Non-liver Diseases. Glob AdvHealth Med. 2014;3(3):58-69. doi: 10.7453/gahmj.2014.017.

4. Barrasa J.I., Olmo N., Lisarbe M. A., Turnay J. Bile acids in the colon from healthy to cytotoxic molecules15. Bile acids in the colon, from healthy to cytotoxic olecules. Toxicol in Vitro. 2013;27(2):964-977. doi: 10.1016/j.tiv.2012.12.020.

5. Yu H., Fu O.R., Huang ZJ., Lin J.Y., Chen O.X., Wang O., Shen D.Y. Apoptosis induced by ursodeoxycholic acid in human melanoma cells through the mitochondrial pathway. Oncol Rep. 2019;41(1):213-223. doi: 10.3892/or.2018.6828.

6. Рейзис А.Р., Матанина Н.В., Шмаров Д.А. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при гепатитах А, В, С у детей. В: Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. М.; 2004. С. 199-200.

7. Рейзис А.Р., Матанина Н.В., Шмаров Д.А. Апоптоз лимфоцитов периферической крови в патогенезе вирусных гепатитов и антиапоптотиче-ское действие урсодеоксихолевой кислоты. Инфекционные болезни. 2006;4(2):5-9. Режим доступа: http://www.phdynasty.ru/kataLog/zhurnaLy/infektsionnye-boLezni/2006/tom-4-nomer-2/11655.

8. Reizis A.R., Matanina N.V., Shmarov D.A. The apoptosis of peripheral blood mononuclear ceLLs during viral hepatitis in children and its correction by ursodeoxycholic acid. Journal of Hepatology. 2006;44(suppL.2):p.116. doi: 10.1016/S0168-8278(06)80298-9.

9. Рейзис А.Р, Матанина Н.В. Коррекция патогенетических нарушений -важное направление в лечении вирусных гепатитов. Гепатология. 2005;(3):31-33. Режим доступа: http://www.fesmu.ru/eLib/ArticLe. aspx?id=135359.

10. Рейзис А.Р, Матанина Н.В., Шмаров Д.А. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С. Детские инфекции. 2006;5(4):11-14. Режим доступа: https://cyberLeninka.ru/articLe/n/apoptoz-i-antiapoptoticheskaya-terapiya-pri-hronicheskih-gepatitah-v-i-s/viewer.

11. Matanina N.V., Reizis A.R. PeripheraL bLood Lymphocyte apoptosis in chiLdren with viraL hepatitis A, B, C and effect of ursodeoxychoLic acid preparations. Exp Clin Gastroenterol. 2008;(5):106-110. AvaiLabLe at: https://www.ncbi.nLm.nih.gov/pubmed/19145924.

12. Рейзис А.Р., Борзакова С.Н. Апоптоз в патогенезе вирусных и лекарственных поражений печени и пути его нормализации. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2011;(1):1-4. Режим доступа: https://epidemioLogy-journaL.ru/ru/ archive/articLe/11361.

13. Meng F., Kennedy L., Hargrove L., DemieviLLe I., lones H., Madeka T. et aL. UrsodeoxychoLate inhibits mast ceLL activation and reverses biLiary injury and fibrosis in Mdr2-/- mice and human primary scLerosing choLangitis. Lab Invest. 2018;98(11):1465-1477. doi: 10.1038/s41374-018-0101-0.

14. Tang N., Zhang Y., Liang Q., Liu Z., Shi Y The roLe of ursodeoxychoLic acid on choLestatic hepatic fibrosis in infant rats. Mol Med Rep. 2018;17(3):3837-3844. doi: 10.3892/mmr.2017.8284.

15. Ye H.L., Zhang J.W., Chen X.Z., Wu P.B., Chen L., Zhang G. UrsodeoxychoLic acid aLLeviates experimentaL Liver fibrosis invoLving inhibition of autopha-gy. Life Sci. 2020;242:117175. doi: 10.1016/j.Lfs.2019.117175.

16. Рейзис А.Р, Хохлова О.Н., Дрондина А.К. Новые аспекты проблемы аутоиммунного гепатита: раннее распознавание и альтернативное лечение. Доктор.Ру. 2011;2(61):57-63. Режим доступа: https://www.eLibrary.ru/item.asp?id=17330050.

17. Рейзис А.Р, Хохлова О.Н., Дрондина А.К. Новые аспекты проблемы аутоиммунного гепатита. Медицинский альманах. 2012;(20):78-79. Режим доступа: http://www.fesmu.ru/eLib/ArticLe.aspx?id=255433.

18. Ruutu T., Juvonen E., Remberger M., Remes K., VoLin L., Mattsson J., et aL.; the Nordic Group for BLood and Marrow TranspLantation. Improved survivaL with ursodeoxychoLic acid prophyLaxis in aLLogeneic stem ceLL transpLantation: Long-term foLLow-up of a randomized study. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):135-138. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.014.

19. Vang S., LongLey K., Steer CJ., Low W.C. The Unexpected Uses of Urso- and TauroursodeoxychoLic Acid in the Treatment of Non-Liver Diseases. Global Advances in Health and Medicine. 2014;3(3):58-69. doi: 10.7453/gahmj.2014.017.

20. Perugorria M.G., Labiano J., Esparza-Baquer M., Marzioni M. et aL. BiLe Acids in PoLycystic Liver Diseases: Triggers of Disease Progression and PotentiaL SoLution for Treatment. Dig Dis. 2017;35(3):275-281. doi: 10.1159/000450989.

21. DAgnoLo H.M., Kievit W., Takkenberg R.B. et aL. UrsodeoxychoLic acid in advanced poLycystic Liver disease: A phase 2 muLticenter randomized controLLed triaL. J Hepatol. 2016;65(3):601-607. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.009.

22. Yijima T., Hochino J., Suwabe T., Sumida K., Mise k., Kawada M. et aL. UrsodeoxychoLic Acid for Treatment of enLarged PoLycystic Liver. Ther Apher Dial. 2016;20(1):73-78. doi: 10.1111/1744-9987.12326.

23. Munoz-Garrido P., Marin JJ., Perugoria M., Urribarri A.D., Erice O., Saez E. еt aL. UrsodeoxyсhoLiс acid inhibits Hepatic cystogenesis in experimentaL modeLs of PoLycystic Liver disease. J Hepatolog. 2015;63(4):952-961. doi: 10.1016/j.jhep.2015.05.023.

24. AbdaLLah E., EmiLe S.H., ELfeki H., Fikry M., AbdeLshafy M., ELshobaky A. et aL. RoLe of ursodeoxychoLic acid in the prevention of gaLLstone formation after Laparoscopic sLeeve gastrectomy. Surg Today. 2017;47(7):844-850. doi: 10.1007/s00595-016-1446-x.

25. TaLha A., AbdeLbaki T., Farouk A., Hasouna E., Azzam E., Shehata G. ChoLeLithiasis after bariatric surgery, incidence, and prophyLaxis: randomized controLLed triaL. Surg Endosc. 2019. doi: 10.1007/s00464-019-07323-7.

26. ThibauLt M., McMahon J., Faubert G., Charbonneau J., MaLo J., Ferreira E., Mohamed I. ParenteraL nutrition-associated Liver disease: a retrospective study of ursodeoxychoLic Acid use in neonates. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19(1):42-48. doi: 10.5863/1551-6776-19.1.42.

27. Simić D., MiLojević I., Bogićević D., MiLenović M., RadLović V., Drasković B. et aL. Preventive effect of ursodeoxychoLic acid on parenteraL nutrition-associated Liver disease in infants. Srp Arh Celok Lek. 2014;142(3-4):184-188. doi: 10.2298/sarh1404184s.

28. DubreuiL M., Ruiz-Gaspa S., Guanabens N., Peris P., ALvarez L., MonegaL A. et aL. UrsodeoxychoLic acid increases differentiation and mineraLization and neutraLizes the damaging effects of biLirubin on osteobLastic ceLLs. Liver Int. 2013;33(7):1029-1038. doi: 10.1111/Liv.12153.

29. KeLLy O.B., Mroz M.S., Ward J.B., CoLLiva C., ScharL M., PeLLicciari R. et aL. UrsodeoxychoLic acid attenuates coLonic epitheLiaL secretory function. J Physiol. 2013;591(pt9):2307-2318. doi: 10.1113/jphysioL.2013.252544.

30. GoLden J.M., Escobar O.H., Nguyen M.V., MaLLicote M.U., Kavarian P. Frey M.R., Gayer C.P. UrsodeoxychoLic acid protects against intestinaL barrier breakdown by promoting enterocyte migration via EGFR- and COX-2-dependent mechanisms. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018;315(2):G259-G271. doi: 10.1152/ajpgi.00354.2017.

31. Webb BJ., Brunner A., Lewis J., Ford C.D., Lopansri B.K. Repurposing an OLd Drug for a New Epidemic: UrsodeoxychoLic Acid to Prevent Recurrent CLostridioides difficiLe Infection. Clin Infect Dis. 2019;68(3):498-500. doi: 10.1093/cid/ciy568.

32. Weingarden A.R., Chen C., Zhang N., Graiziger C.T., Dosa PI., Steer CJ. et aL. UrsodeoxychoLic Acid Inhibits CLostridium difficiLe Spore Germination and Vegetative Growth, and Prevents the Recurrence of ILeaL Pouchitis Associated With the Infection. Clin Gastroenterol. 2016;50(8):624-630. doi: 10.1097/MCG.0000000000000427.

33. Kim S.H., Ch HJ., Choi H.S., Kime S., Keum B., Seo Y.S. et aL. UrsodeoxychoLic acid attenuates 5-fLuorouraciL-induced mucositis in a rat modeL. Oncol Lett. 2018;16(2):2585-2590. doi: 10.3892/oL.2018.8893.

34. Рейзис А.Р. Урсодезоксихолевая кислота и канцеропревенция. Медицинский совет. 2019;(14):39-43. doi: 10.21518/2079-701X-2019-14-39-43.

35. Mohamed A.S., Hanafi N.I., Sheikh AbduL Kadir S.H., Md Noor J., AbduL Hamid Hasani N., Ab Rahim S., Siran R. UrsodeoxychoLic acid protects car-diomyocytes against cobaLt chLoride induced hypoxia by reguLating transcriptionaL mediator of ceLLs stress hypoxia inducibLe factor 1a and p53 protein. Cell Biochem Funct. 2017;35(7):453-463. doi: 10.1002/cbf.3303.

36. von HaehLing S.. SchefoLd J.C., Jankowska E.A., Springer J., Vazir A.. KaLra PR. et aL. UrsodeoxychoLic acid in patients with chronic heart faiLure: a doubLe-bLind, randomized, pLacebo-controLLed, crossover triaL. J Am Coll Cardiol. 2012;59(6):585-592. doi: 10.1016/j.jacc.2011.10.880.

37. Hanafi NJ., Mohamed A.S., Sheikh AbduL Kadir S.H., Othman M.H.D. Overview of BiLe Acids SignaLing and Perspective on the SignaL of UrsodeoxychoLic Acid, the Most HydrophiLic BiLe Acid, in the Heart. Biomolecules. 2018;8(4):59. doi: 10.3390/biom8040159.

38. BeLL S.M., Barnes K., CLemmens H., AL-Rafiah A.R., AL-Ofi E.A., Leech V. et aL. UrsodeoxychoLic Acid Improves MitochondriaL Function and Redistributes Drp1 in FibrobLasts from Patients with Either Sporadic or FamiLiaL ALzheimer’s Disease. J Mol Biol. 2018;430(21):3942-3953. doi: 10.1016/j.jmb.2018.08.019.

39. Ko W.K., Kim SJ., Jo MJ., Choi H., Lee D., Kwon I.K. et aL. UrsodeoxychoLic Acid Inhibits InfLammatory Responses and Promotes FunctionaL Recovery After SpinaL Cord Injury in Rats. Mol Neurobiol.2019;56(1):267-277. doi: 10.1007/s12035-018-0994-z.

40. Mortiboys H., Furmston R., Bronstad G., AasLy J., ELLiott C., Bandmann O. UDCA exerts beneficiaL effect on mitochondriaL in LRRK2 (G2019S) carriers and in vivo. Neurology. 2015;85(10):846-852. doi: 10.1212/WNL.0000000000001905.

41. Cortez L.M.. Campeau J.. Norman G.. KaLayiL M., Van der Merwe J.. McKenzie D., Sim V.L. BiLe Acids Reduce Prion Conversion, Reduce NeuronaL Loss, and ProLong MaLe SurvivaL in ModeLs of Prion Disease. J Virol. 2015;89(15):7660-7672. doi: 10.1128/JVI.01165-15.

42. Daruich A., Picard E., Boatright J.H., Behar-Cohen F. Review: The biLe acids urso- and tauroursodeoxychoLic acid as neuroprotective therapies in retinaL disease. Mol Vis. 2019;25:610-624. AvaiLabLe at: https://www.ncbi.nLm.nih.gov/pubmed/31700226.

43. Shima K.R., Ota T., Kato K.I., Takeshita Y., Misu H., Kaneko S., Takamura T. UrsodeoxychoLic acid potentiates dipeptidyL peptidase-4 inhibitor sitag-Liptin by enhancing gLucagon-Like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic Liver disease: a piLot randomized controLLed and add-on study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2018;6(1):e000469. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000469.

44. Sanches-Garsia A., Sahebcar A., SimentaL-Mendia M., SimentaL-Mendia L.E. Effect of ursodeoxychoLic acid on gLycemic markers: A systematic review and meta-anaLysis of cLinicaL triaLs. Pharmacol Res. 2018;135:144-149. doi: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.