Возможности применения иммуномодуляторов мультинаправленного действия при острых и рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей

Во многих странах с целью профилактики острых респираторных заболеваний у детей и взрослых было внедрено применение различных видов биологически активных веществ природного и синтетического происхождения, называемых иммуностимуляторами различного механизма действия. Цель данной статьи заключается в обзоре роли основных доступных иммуностимуляторов и потенциала полезности их применения при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, в том числе и новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. В статье рассмотрены аспекты клинического применения иммуномодулирующих препаратов при острых и рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей. Кратко изложены механизмы воздействия иммуномодуляторов на иммунную систему. На примере препарата Имунорикс приведена доказательная база возможных механизмов коррекции иммунной системы при респираторных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей, а также анализ данных клинической эффективности препарата. Применение данного иммуностимулятора способствует повышению уровня иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+). Также использование препарата показало свою полезность в снижении потребности в назначении антибактериальных препаратов в лечении инфекционных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей. В данной статье также представлен обзор последних клинических исследований препарата. Исследователи из различных стран попытались лучше прояснить и определить механизмы действия иммуностимулятора как in vitro, так и in vivo. Безусловно, улучшение за последние 20 лет методологии исследований и приобретенные знания в различных областях клинической иммунологии должны стать отправной точкой для дальнейшего изучения препарата. Рандомизированные контрольные исследования необходимы для установления реальной эффективности препарата в профилактике ОРВИ.

1. Ferrario B.E., Garuti S., Braido F., Canonica G.W. Pidotimod: the State of Art. Clin Mol Allergy. 2015;13(1):8. doi: 10.1186/s12948-015-0012-1.

2. Caramia G., Clemente E., Solli R., Mei V., Cera R., Carnelli V. et al. Efficacy and Safety of Pidotimod in the Treatment of Recurrent Respiratory Infections in Children. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1480–1484.

3. Passali D., Calearo C., Conticello S. Pidotimod in the Management of Recurrent Pharyngotonsillar Infections in Childhood. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1511–1516.

4. Karevold G., Kvestad E., Nafstad P., Kvaerner K.J. Respiratory Infections in Schoolchildren: Co-Morbidity and Risk Factors. Arch Dis Child. 2006;91(5):391–395. doi: 10.1136/adc.2005.083881.

5. Forssell G., Håkansson A., Månsson N.O. Risk Factors for Respiratory Tract Infections in Children Aged 2–5 Years. Scand J Prim Health Care. 2001;19(2):122–125. doi: 10.1080/028134301750235376.

6. De Martino M., Ballotti S. The Child with Recurrent Respiratory Infections: Normal or Not? Pediatr Allergy Immunol. 2007;18(Suppl 18):13–18. doi: 10.1111/j.1399-3038.2007.00625.x.

7. Van de Pol A.C., van der Gugten A.C., van der Ent C.K., Schilder A.G., Benthem E.M., Smit H.A. et al. Referrals for Recurrent Respiratory Tract Infections Including Otitis Media in Young Children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(6):906–910. doi: 10.1016/j.ijporl.2013.03.003.

8. Коровина Н.А., Заплатникова Л.В., Шамрай Л.М. Острые респираторные вирусные инфекции и грипп у детей: современные возможности профилактики и лечения. РМЖ. 2009;(19):1230–1233. Режим доступа: https://rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Ostrye_respiratornye_virusnye_infekcii_i_gripp__u_detey_sovremennye_vozmoghnosti_profilaktiki__i_lecheniya/.

9. Савенкова М.С., Абрамова Н.А., Абрамов А.Д. Особенности течения и лечения респираторных инфекций у детей с аллергией. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(5):80–85. doi: 10.15690/vsp.v13i5.1154.

10. Masihi K.N. Immunomodulators in Infectious Diseases: Panoply of Possibilites. Int J Immunopharmacol. 2000;22(12):1083–1091. doi: 10.1016/s0192-0561(00)00074-6.

11. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(11):100– 108. Режим доступа: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31403.

12. Лусс Л.В. Место иммуномодуляторов в общеклинической практике. Когда, кому, зачем? Доктор.Ру. Аллергология. Дерматология. 2015;(7):5–10. Режим доступа: https://journaldoctor.ru/catalog/allergologiya/mesto-immunomodulyatorov-v-obshcheklinicheskoy-praktike-kogda-komu-zachem/.

13. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V. et al. Global and Regional Mortality from 235 Causes of Death for 20 Age Groups in 1990 and 2010: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–2128. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0.

14. Giagulli C., Noerder M., Avolio M., Becker P.D., Fiorentini S., Guzman C.A., Caruso A. Pidotimod Promotes Functional Maturation of Dendritic Cells and Displays Adjuvant Properties at the Nasal Mucosa Level. Int Immunopharmacol. 2009;9(12):1366–1373. doi: 10.1016/j.intimp.2009.08.010.

15. De Jong M.D., Simmons C.P., Thanh T.T., Hien V.M., Smith G.J., Chau T.N. et al. Fatal Outcome of Human Influenza A (H5N1) Is Associated with High Viral Load and Hypercytokinemia. Nat Med. 2006;12(10):1203–1207. doi: 10.1038/nm1477.

16. Othumpangat S., Regier M., Piedimonte G. Nerve Growth Factor Modulates Human Rhinovirus Infection in Airway Epithelial Cells by Controlling ICAM-1 Expression. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(10):L1057–1066. doi: 10.1152/ajplung.00365.2011.

17. Kobasa D., Jones S.M., Shinya K., Kash J.C., Copps J., Ebihara H. et al. Aberrant Innate Immune Response in Lethal Infection of Macaques with the 1918 Influenza Virus. Nature. 2007;445(7125):319–323. doi: 10.1038/nature05495.

18. Heikkinen T., Järvinen A. The Common Cold. Lancet. 2003;361(9351):51–59. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12162–9.

19. Smith A.M., McCullers J.A. Secondary Bacterial Infections in Influenza Virus Infection Pathogenesis. Curr Top Microbiol Immunol. 2014;385:327–356. doi: 10.1007/82_2014_394.

20. Topham N.J., Hewitt E.W. Natural Killer Cell Cytotoxicity: How Do They Pull the Trigger? Immunology. 2009;128(1):7–15. doi: 10.1111/j.1365–2567.2009.03123.x.

21. Kash J.C., Xiao Y., Davis A.S., Walters K.A., Chertow D.S., Easterbrook J.D. et al. Treatment with the Reactive Oxygen Species Scavenger EUK-207 Reduces Lung Damage and Increases Survival during 1918 Influenza Virus Infection in Mice. Free Radic Biol Med. 2014;67:235–247. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.10.014.

22. Kash J.C., Taubenberger J.K. The Role of Viral, Host, and Secondary Bacterial Factors in Influenza Pathogenesis. Am J Pathol. 2015;185(6):1528–1536. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.08.030.

23. Welliver R.C., Garofalo R.P., Ogra P.L. Beta-Chemokines, But Neither T Helper Type 1 Nor T Helper Type 2 Cytokines, Correlate with Severity of Illness During Respiratory Syncytial Virus Infection. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(5):457–461. doi: 10.1097/00006454-200205000-00033.

24. Giagulli C., Noerder M., Avolio M., Becker P.D., Fiorentini S., Guzman C.A., Caruso A. Pidotimod Promotes Functional Maturation of Dendritic Cells and Displays Adjuvant Properties at the Nasal Mucosa Level. Int Immunopharmacol. 2009;9(12):1366–1373. doi: 10.1016/j.intimp.2009.08.010.

25. Fogli M., Caccuri F., Iaria M.L., Giagulli C., Corbellini S., Campilongo F. et al. The Immunomodulatory Molecule Pidotimod Induces the Expression of the NOD-Like Receptor NLRP12 and Attenuates TLR-Induced Inflammation. J Biol Regul Homeost Agents. 2014;28(4):753–766. Available at: https://www.researchgate.net/publication/271331182_The_immunomodulatory_molecule_pidotimod_induces_the_expression_of_the_NODlike_receptor_NLRP12_and_attenuates_TLR-induced_inflammation.

26. Auteri A., Pasqui A.L., Bruni F., Saletti M., Di Renzo M., Bova G. Effect of Pidotimod, A New Immunostimulating Agent, on Some Aspects of Immune Response. In Vitro Study. Pharmacol Res. 1992;26(Suppl 2):196–197. doi: 10.1016/1043-6618(92)90662-u.

27. Zuccotti G.V., Mameli C., Trabattoni D., Beretta S., Biasin M., Guazzarotti L., Clerici M. Immunomodulating Activity of Pidotimod in Children with Down Syndrome. J Biol Regul Homeost Agents. 2013;27(1):253–258. Available at: https://www.researchgate.net/publication/236045723_Immunomodulating_activity_of_Pidotimod_in_children_with_Down_Syndrome.

28. Migliorati G., D’Adamio L., Coppi G., Nicoletti I., Riccardi C. Pidotimod Stimulates Natural Killer Cell Activity and Inhibits Thymocyte Cell Death. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1992;14(4):737–748. doi: 10.3109/08923979209009231.

29. D’Angelo L., De Ponti F., Crema F., Caravaggi M., Crema A. Effect of Food on the Bioavailability of Pidotimod in Healthy Volunteers. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1473–1475.

30. Riboldi P., Gerosa M., Meroni P.L. Pidotimod: A Reappraisal. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(2):255–262. doi: 10.1177/039463200902200201.

31. De la Torre González C., Pacheco Ríos A., Escalante Domínguez A.J., del Río Navarro B.E. Metaanálisis Comparativo de los Inmunoestimulantes Utilizados en Pediatría en México = Comparative Meta-Analysis of Immunoestimulant Agents Used in Pediatric Patients in Mexico. Rev Alerg Mex. 2005;52(1):25–38. Available at: https://europepmc.org/article/med/15957470.

32. Coppi G., Falcone A., Manzardo S. Protective Effects of Pidotimod against Experimental Bacterial Infections in Mice. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1417–1421.

33. Santamaria F., Montella S., Stocchero M., Pirillo P., Bozzetto S., Giordano G. et al. Effects of Pidotimod and Bifidobacteria Mixture on Clinical Symptoms and Urinary Metabolomic Profile of Children with Recurrent Respiratory Infections: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Pulm Pharmacol Ther. 2019;58:101818. doi: 10.1016/j.pupt.2019.101818.

34. Carta S., Silvestri M., Rossi G.A. Modulation of Airway Epithelial Cell Functions by Pidotimod: NF-kB Cytoplasmatic Expression and Its Nuclear Translocation Are Associated with an Increased TLR-2 Expression. Ital J Pediatr. 2013;39:29. doi: 10.1186/1824-7288-39-29.

35. Puggioni F., Alves-Correia M., Mohamed M.F., Stomeo N., Mager R., Marinoni M. et al. Immunostimulants in Respiratory Diseases: Focus on Pidotimod. Multidiscip Respir Med. 2019;14:31. doi: 10.1186/s40248-019-0195-2.

36. Trabattoni D., Clerici M., Centanni S., Mantero M., Garziano M., Blasi F. Immunomodulatory Effects of Pidotimod in Adults with Community-Acquired Pneumonia Undergoing Standard Antibiotic Therapy. Pulm Pharmacol Ther. 2017;44:24–29. doi: 10.1016/j.pupt.2017.03.005.

37. Ucciferri C., Barone M., Vecchiet J., Falasca K. Pidotimod in Paucisymptomatic SARS-CoV2 Infected Patients. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020048. doi: 10.4084/MJHID.2020.048.

38. Bisetti A., Ciappi G., Bariffi F., Catena E., Rocco V., Vaccaro L. et al. Evaluation of the Efficacy of Pidotimod in the Exacerbations in Patients Affected with Chronic Bronchitis. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1499–1502.

39. Pozzi E., Dolcetti A., Orlandi O., Cirianni C., Moreo G., Piacenza G. et al. Pidotimod in the Treatment of Patients Affected by Bacterial Exacerbations of Chronic Bronchitis. Arzneimittelforschung. 1994;44(12A):1495–1498.

40. Niu H., Wang R., Jia Y.T., Cai Y. Pidotimod, An Immunostimulant in Pediatric Recurrent Respiratory Tract Infections: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Int Immunopharmacol. 2019;67:35–45. doi: 10.1016/j. intimp.2018.11.043.

41. Mahashur A., Thomas P.K., Mehta P., Nivangune K., Muchhala S., Jain R. Pidotimod: In-Depth Review of Current Evidence. Lung India. 2019;36(5):422–433. doi: 10.4103/lungindia.lungindia_39_19.