Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей

Иммуноонкология – быстроразвивающееся направление в медицине. Комбинированные виды терапии уже исследованы во многих клинических испытаниях разных типов опухоли. В последние годы разработана терапия чек-пойнт-блокады с помощью моноклональных антител, таргетно воздействующих на цитологические Т-лимфоциты. Так, ингибирование двух генных регуляторов – CTLA 4 и PD1 или лиганда к нему PD-L1 – способно восстановить опосредованную Т-клеточную регрессию опухоли при ее многих локализациях. В статье на примере рака молочной железы (РМЖ) рассматривается ряд основных направлений иммунологии и иммунотерапии: роль Т-лимфоцитов, вакцин, биомаркеры иммунотерапии. В основе используемого авторами лечения применялась инновационная технология аутологичной дендритно-клеточной вакцины на основе высокоиммуногенных раково-тестикулярных антигенов для иммунотерапии злокачественных новообразований. В качестве инновационного решения для лечения больных РМЖ выбрана технология специфической иммунотерапии на основе РТА+- активированных аутологичных дендритных клеток (ДК). По результатам лечения клинически значимый противоопухолевый эффект был достигнут у 73,7% больных. Медиана безрецидивной выживаемости 8,3 мес. (95% Cl 6,5–9,9 мес.), осложнения 3–4-й степени не зарегистрированы, 1–2-й степени отмечены у 57% пациенток. Иммунологический эффект в лабораторных тестах зарегистрирован у 92% больных. Таким образом, аутологичные ДК, нагруженные раково-тестикулярными антигенами, могут рассматриваться в качестве паллиативной дендритной вакцинотерапии у больных метастатическим РМЖ с исчерпанными возможностями стандартного лечения. Также представлены результаты иммунологических исследований прогностического и предиктивного значения иммунологического ответа с точки зрения патоморфологии и общей иммунологии, включая инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты (TILs, CD3, CD4, CD8), их количественное соотношение и корреляцию с регуляторными генами (PD-1, PD-L1, FOX-P3). Приведены результаты общего анализа, включавшего данные 2 148 пациентов из 9 центров, который подтвердил сильную прогностическую роль инфильтрирующих опухоль стромальных лимфоцитов (sTILs) при раннем трижды негативном РМЖ.

1. Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Донских Р.В., Палтуев Р.М., Семиглазов В.Ф. Международные рекомендации по лечению раннего рака молочной железы: руководство для врачей. М.: СИМК; 2020. 232 с.

2. Семиглазов В.Ф., Целуйко А.И., Донских Р.В., Смирнова В.О., Артемьева А.С., Криворотько П.В. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(11):46–51. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/immunologiya_i_immunoterapiya_raka_molochnoy_zhelezy.html.

3. Криворотько П.В., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Донских Р.В., Палтуев Р.М., Семиглазов В.Ф. Иммунология рака молочной железы. М.: СИМК; 2019. 204 с.

4. Salgado R., Denkert C., Demaria S., Sirtaine N., Klauschen F., Pruneri G. et al. The Evaluation of Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in Breast Cancer: Recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26(2):259–271. doi: 10.1093/annonc/mdu450.

5. Emens L.A., Adams S., Barrios C.H., Dieras V.C., Iwata H., Loi S. et al. LBA16 IMpassion130: Final OS Analysis from the Pivotal Phase III Study of Atezolizumab + Nab-Paclitaxel vs Placebo + Nab-Paclitaxel in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Ann Oncol. 2020;31(S4):S1148. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2244.

6. Целуйко А.И., Семиглазов В.Ф., Кудайбергенова А.Г., Артемьева А.С., Смирнова В.О., Аполлонова В.С., Донских Р.В. Некоторые аспекты противоопухолевого иммунитета при раке молочной железы. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(2):6–14. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/nekotorye_aspekty_protivoopukholevogo_immuniteta_pri_rake_molochnoy_zhelezy.html.

7. West N.R., Kost S.E., Martin S.D., Milne K., Deleeuw R.J., Nelson B.H., Watson PH. Tumour-Infiltrating FOXP3(+) Lymphocytes Are Associated with Cytotoxic Immune Responses and Good Clinical Outcome in Oestrogen Receptor-Negative Breast Cancer. Br J Cancer. 2013;108(1): 155–162. doi: 10.1038/bjc.2012.524.

8. Loi S., Drubay D., Adams S., Francis P.A., Joensuu H., Dieci M. et al. Abstract S1-03: Pooled Individual Patient Data Analysis of Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes in Primary Triple Negative Breast Cancer Treated with Anthracycline-Based Chemotherapy. Cancer Res. 2016;76(4S). doi: 10.1158/1538-7445.SABCS15-S1-03.

9. Luen S.J., Salgado R., Dieci M.V., Vingiani A., Curigliano G., Gould R.E. et al. Prognostic Implications of Residual Disease Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Residual Cancer Burden in Triple-Negative Breast Cancer Patients after Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30(2):236–242. doi: 10.1093/annonc/mdy547.

10. Gianni L., Huang C.F., Egle D., Bermejo B., Zamagni C., Thill M. et al. Abstract GS3-04: Pathologic Complete Response (pCR) to Neoadjuvant Treatment with or Without Atezolizumab in Triple Negative, Early HighRisk and Locally Advanced Breast Cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo Randomized Study. Cancer Res. 2020;80(4S):GS3-04. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS19-GS3-04.

11. Miyashita M., Sasano H., Tamaki K., Hirakawa H., Takahashi Y., Nakagawa S. et al. Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating CD8+ and FOXP3+ Lymphocytes in Residual Tumors and Alterations in These Parameters after Neoadjuvant Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer: A Retrospective Multicenter Study. Breast Cancer Res. 2015;17(1):124. doi: 10.1186/s13058-015-0632-x.

12. Bianchini G., Pusztai L., Pienkowski T., Im Y.H., Bianchi G.V., Tseng L.M. et al. Immune Modulation of Pathologic Complete Response after Neoadjuvant HER2-Directed Therapies in the NeoSphere Trial. Ann Oncol. 2015;26(12):2429–2436. doi: 10.1093/annonc/mdv395.

13. Bianchini G., Huang C., Egle D., Bermejo B., Zamagni C., Yhill M. et al. LBA13 Tumour infiltrating lymphocytes (TILs), PD-L1 expression and their dynamics in the NeoTRIPaPDL1 trial. Ann Oncol. 2020;31(4S):S1142– S1215. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2241.

14. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108–2121. doi: 10.1056/NEJMoa1809615.

15. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. IMpassion130: Updated Overall Survival (OS) from a Global, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Study of Atezolizumab (Atezo) + Nab-Paclitaxel (nP) in Previously Untreated Localy Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). J Oncol. 2019;37(15S):1003. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1003.