Первые результаты применения комбинированной терапии «атезолизумаб + бевацизумаб» у пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком

Введение. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является актуальной проблемой современной онкологии. В РФ при подавляющем преобладании случаев распространенного опухолевого процесса показатель одногодичной летальности составляет 66%. В статье представлены первые результаты применения комбинированной терапии «атезолизумаб + бевацизумаб» при рас[1]пространенном ГЦР в первой линии лечения в рамках III фазы исследования IMbrave 150. 
Цель. Оценить эффективность и переносимость антиVEGF/PD-L1-терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом на примере 20 пациентов с неоперабельными формами ГЦР.
Материалы и методы. Ретроспективно проанализирован опыт НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина на примере 20 пациентов с распространенным ГЦР, получавших первую линию терапии атезолизумабом 1200 мг и бевацизумабом 15 мг/ кг 1 раз в 21 день до прогрессирования или до непереносимой токсичности, 11 пациентов из которых участвовали в глобальном открытом исследовании 3 фазы IMbrave15023,24 (NCT03434379/YO40245; Спонсор исследования F. Hoffmann-La Roche Ltd). Эффективность оценивалась по критериям RECICT 1.1. Анализ и визуализация данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики для  количественных переменных представлены в виде среднего (стандартное отклонение) и медианы (1–3-й квартили), для категориальных – в виде абсолютного числа наблюдений (процент). Для сравнения количественных переменных (уровень АФП) в  динамике использовался тест Вилкоксона, различия считали статистически значимыми при p  < 0,05. Для оценки общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования использовался метод Каплана – Майера.
Результаты и обсуждение. Медиана наблюдения составила 9,3 мес. (1–3-й квартили: 6,0–14,4). Медиана ВДП составила 14,9 мес. (95% ДИ: 9,0 мес. – NE). Одногодичная выживаемость без прогрессирования для группы из 20 пациентов составила 56,2% (95% ДИ: 34,4–91,8%). Одногодичная ОВ для 20 составила 70,0% (95% ДИ: 49–100). Эффективность терапии: частичный ответ зарегистрирован у 3 (15,0%), стабилизация процесса (по REСIST 1.1) – у 13 (65,0%) пациентов, прогрессирование – у 4 (20,0%). Нежелательные явления 3-й степени выявлены у 7 из 20 пациентов (35%). Случаи артериальной гипертензии 3-й степени  отмечались у 20%; только у двух пациентов (10%) наблюдались аутоиммунные реакция (аутоиммунные панкреатит 2-й степе[1]ни длительностью 6 мес. и миозит 2-й степени длительностью 2 мес.). Также в нашем исследовании был один случай ослож[1]нения цирроза печени – кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода 3-й степени.
Вывод. Режим «атезолизумаб + бевацизумаб» показал высокую эффективность в первой линии терапии распространенного ГЦР.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30. doi: 10.3322/caac.21442.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. 250 c. Режим доступа: https://glavonco.ru/ upload/pages/cancer-register/statistika_zabol_2017.pdf.

4. Imamura H., Matsuyama Y., Tanaka E., Ohkubo T., Hasegawa K., Miyagawa S. et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recur rence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38(2):200–207. doi: 10.1016/s0168-8278(02)00360-4.

5. Boland P., Wu J. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: beyond sorafenib. Chin Clin Oncol. 2018;7(5):50. doi: 10.21037/cco.2018.10.10.

6. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857.

7. Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K., Ikeda K., Piscaglia F. et al. Lenvatinib ver sus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepato cellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

8. Yoong K.F., McNab G., Hübscher S.G., Adams D.H. Vascular adhesion protein-1 and ICAM-1 support the adhesion of tumorinfiltrating lymphocytes to tumor endothelium in human hepatocellular carcinoma. J Immunol. 1998;160(8):3978– 3988. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9558106.

9. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–2502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

10. Yau T., Park J.W., Finn R.S., Cheng A., Mathurin P., Edeline J. et al. CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol. 2019;30(5 Suppl.):851–934. Available at: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo 2019-congress/CheckMate-459-A-Randomized-Multi-Center-Phase-3- Study-of-Nivolumab-NIVO-vs-Sorafenib-SOR-as-First-Line-1L-Treatment in-Patients-pts-With-Advanced-Hepatocellular-Carcinoma-aHCC.

11. Morse M.A., Sun W., Kim R., He A.R., Abada P.B., Mynderse M., Finn R.S. The role of angiogenesis in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912–920. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.

12. Zhu A.X., Duda D.G., Sahani D.V., Jain R.K. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(5):292–301. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.30.

13. Motz G.T., Santoro S.P., Wang L.-P., Garrabrant T., Lastra R.R., Hagemann I.S. et al. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promot ing tolerance in tumors. Nat Med. 2014;20(6):607–615. doi: 10.1038/nm.3541.

14. Wallin J.J., Bendell J.C., Funke R., Sznol M., Korski K., Jones S. et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun. 2016;7:12624. doi: 10.1038/ncomms12624.

15. Hegde P.S., Wallin J.J., Mancao C. Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt. 2):117–124. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.12.002.

16. Chen D.S., Hurwitz H. Combinations of bevacizumab with cancer immuno therapy. Cancer J. 2018;24(4):193–204. doi: 10.1097/ PPO.0000000000000327.

17. Herbst R.S., Soria J.-C., Kowanetz M., Fine G.D., Hamid O., Gordon M.S. et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563–567. doi: 10.1038/nature14011.

18. Finn R.S., Bentley G., Britten C.D., Amado R., Busuttil R.W. Targeting vascu lar endothelial growth factor with the monoclonal antibody bevacizumab inhibits human hepatocellular carcinoma cells growing in an orthotopic mouse model. Liver Int. 2009;29(2):284–290. doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01762.x.

19. Boige V., Malka D., Bourredjem A., Dromain C., Baey C., Jacques N. et al. Efficacy, safety, and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist. 2012;17(8):1063–1072. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0465.

20. Siegel A.B., Cohen E.I., Ocean A., Lehrer D., Goldenberg A., Knox J.J. et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(18):2992– 2998. doi: 10.1200/JCO.2007.15.9947.

21. Thomas M.B., Garrett-Mayer E., Anis M., Anderton K., Bentz T., Edward A. et al. A randomized phase II open-label multi-institution study of the combi nation of bevacizumab and erlotinib compared to sorafenib in the first line treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2018;94(6):329–339. doi: 10.1159/000485384.

22. Lee M.S., Ryoo B-Y., Hsu C.-H., Numata K., Stein S., Verret W. et al. Atezolizumab with or without bevacizumab in unresectable hepatocellu lar carcinoma (GO30140): an open-label, multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(6):808–820. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30156-X.

23. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Qin S., Ikeda M., Galle P. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.

24. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.-Y. et al. IMbrave150: updated overall survival data from a global, randomized, open-label Phase III study of atezolizumab + bevacizumab vs sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. In: Gastrointestinal Cancers Symposium. January 15–17, 2021. Available at: https://bit.ly/3m2WYcl.

25. Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M. et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–750. doi: 10.1002/hep.29913.

26. Ikeda M., Zhu A.X., Qin S., Kim T.-Y., Lim H.Y., Kudo M. et al. 1008P IMbrave150: management of adverse events of special interest (AESIs) for atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in unresectable HCC. European Society for Medical Oncology (ESMO). Ann Oncol. 2020;31(4 Suppl.):698–699. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.1124.

27. Lu L.C., Hsu C., Shao Y.Y., Chao Y., Yen C.J., Shih I.L. et al. Differential organ specific tumor response to immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma. Liver Cancer. 2019;8(6):480–490. doi: 10.1159/000501275.

28. Kim H.S., Hong J.Y., Cheon J., Kim I., Kim C.G., Kang B. et al. Different organ-spe cific response to nivolumab to determine the survival outcome of patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). J Clin Oncol. 2020;38(15S):4584. Available at: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4584.