Синдром поликистозных яичников: современные представления патогенеза, диагностики и лечения

Обзорная статья посвящена одному из наиболее распространенных полигенных эндокринопатий женщин репродуктивного возраста – синдрому поликистозных яичников (СПКЯ). Рассмотрены современные критерии, использующиеся для правильной постановки диагноза по четырем фенотипам СПКЯ: классический (фенотип А) – биохимическая и/или клиническая гиперандрогения, олиго-/ановуляция, поликистозная морфология яичников по УЗИ; ановуляторный (фенотип B) – олиго-/ ановуляция, биохимическая и/или клиническая гиперандрогения; овуляторный (фенотип C) – биохимическая и/или клиническая гиперандрогения, поликистозная морфология яичников по УЗИ; неандрогенный (фенотип D) – олиго-/ановуляция, поликистозная морфология яичников по УЗИ. В статье представлены основные теории патогенеза СПКЯ: периферическая, центральная, инсулиновая, генетическая, а также рассмотрены эпигенетические факторы. СПКЯ – многофакторное заболевание, при котором гены отвечают за механизмы развития процесса, а средовые факторы через эпигенетику воздействуют на генетический материал. Фенотипы СПКЯ играют немаловажную роль в клинической практике, поскольку позволяют индивидуализировать подход при подборе терапии в каждом конкретном случае с учетом патогенеза заболевания и прогнозировать его течение в дальнейшем. Рассмотрены основные варианты терапевтических подходов к лечению пациенток с СПКЯ с учетом мультифакторности заболевания, заинтересованности пациентки в беременности. В статье приводятся современные методы коррекции гиперандрогении, ановуляции, особое внимание уделяется необходимости прогестероновой терапии.

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Гаспарян С.А., Геворкян М.А., Григорян О.Р., Гринева Е.Р. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению): клинические рекомендации. М.; 2015. Режим доступа: https://zdrav.nso.ru/sites/zdrav.nso.ru/wodby_files/files/document/2016/01/documents/sindrom_polikistoznyh_yaichnikov_v_reproduktivnom_vozraste.pdf.

2. Fauser B.C., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., Balen A.H., Lobo R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012;97(1):28–38.e25. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.09.024.

3. Zawadzki J., Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F.P., Merriam G.R. (eds.). Polycystic Ovary Syndrome. Boston: Blackwell Scientific; 1992, pp. 377–384.

4. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41–47. https://doi.org/10.1093/humrep/deh098.

5. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology, 2018;89(3):251–268. https://doi.org/10.1111/cen.13795.

6. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез, диагностика и лечение. 3-е изд. М.: Видар-М; 2016. 62 с.

7. Merlotti D., Gennari L., Stolakis K., Nuti R. Aromatase activity and bone loss in men. J Osteoporos. 2011;2011:230671. https://doi.org/10.4061/2011/230671.

8. Калугина А.С., Бобров К.Ю. Синдром поликистозных яичников: современные представления и роль в проблеме бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2015;21(2):31–35. https://doi.org/10.17116/repro201521231-35.

9. Соснова Е.А. Синдром поликистозных яичников. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016;3(3):116–129. http://doi.org/10.18821/2313-8726-2016-3-3-116-129.

10. Wotherspoon F., Laight D.W., Turner C., Meeking D.R., Allard S.E., Munday L.J. et al. The effect of oral folic acid upon plasma homocysteine, endothelial function and oxidative stress in patients with type 1 diabetes and microalbuminuria. Int J Clin Pract. 2008;62(4):569–574. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2007.01658.x.

11. Corbett S., Morin-Papunen L. The Polycystic Ovary Syndrome and recent human evolution. Mol Cell Endocrinol. 2013;373(1–2):39–50. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.01.001.

12. Miller W.L. The molecular basis of premature adrenarche: an hypothesis. Acta Paediatr Suppl. 1999;88(433):60–66. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1999.tb14405.x.

13. Diamanti-Kandarakis E., Bartzis M.I., Bergiele A.T., Tsianateli T.C., Kouli C.R. Microsatellite polymorphism (tttta)n at −528 base pairs of gene CYP11α influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2000;73(4):735–741. https://doi.org/10.1016/S0015-0282(99)00628-7.

14. Wang Y., Wu X., Cao Y., Yi L., Chen J. A microsatellite polymorphism (tttta)n in the promoter of the CYP11a gene in Chinese women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2006;86(1):223–226. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.12.037.

15. Gaasenbeek M., Powell B.L, Sovio U., Haddad L., Gharani N., Bennett A. et al. Large-scale analysis of the relationship between CYP11A promoter variation, polycystic ovarian syndrome, and serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2408–2413. https://doi.org/10.1210/jc.2003-031640.

16. Carey A.H., Waterworth D., Patel K., White D., Little J., Novelli P. et al. Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. Hum Mol Genet. 1994;3(10):1873–1876. https://doi.org/10.1093/hmg/3.10.1873.

17. Bulun S.E., Takayama K., Suzuki T., Sasano H., Yilmaz B., Sebastian S. Organization of the human aromatase p450 (CYP19) gene. Semin Reprod Med. 2004;22(1):5–9. https://doi.org/10.1055/s-2004-823022.

18. Urbanek M. The genetics of the polycystic ovary syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(2):103–111. https://doi.org/10.1038/ncpendmet0400.

19. Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):161–165. https://doi.org/10.1210/jcem.87.1.8137.

20. Hammond G.L. Molecular properties of corticosteroid binding globulin and the sex-steroid binding proteins. Endocr Rev. 1990;11(1):65–79. https://doi.org/10.1210/edrv-11-1-65.

21. Nestler J.E., Powers L.P., Matt D.W, Steingold N.A., Plymate S.R., Rittmaster S.R. et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(1):83–89. https://doi.org/10.1210/jcem-72-1-83.

22. Wickham E.P., Ewens K.G., Legro R.S., Dunaif A., Nestler J.E., Strauss J.F. Polymorphisms in the SHBG gene influence serum SHBG levels in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):E719–E727. https://doi.org/10.1210/jc.2010-1842.

23. Simoni M., Tempfer C.B., Destenaves B., Fauser B.C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum Reprod Update. 2008;14(5):459–484. https://doi.org/10.1093/humupd/dmn024.

24. O’Brien T.J., Kalmin M.M., Harralson A.F., Clark A.M., Gindoff I., Simmens S.J. et al. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Reprod Biol Endocrinol. 2013;11:71. https://doi.org/10.1186/1477-7827-11-71.

25. Gorsic L.K., Kosova G., Werstein B., Sisk R., Legro R.S., Hayes M.G. et al. Pathogenic Anti-Müllerian Hormone Variants in Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2862–2872. https://doi.org/10.1210/jc.2017-00612.

26. Laven J.S.E. Follicle Stimulating Hormone Receptor (FSHR) Polymorphisms and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:23. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00023.

27. Khan M.J., Ullah A., Basit S. Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Current Perspectives. Appl Clin Genet. 2019;12:249–260. https://doi.org/10.2147/TACG.S200341.

28. Krechler T., Jachymova M., Pavlikova M., Vecka M., Zeman M., Krska Z. et al. Polymorphism -23HPhI in the promoter of insulin gene and pancreatic cancer: a pilot study. Neoplasma. 2009;56(1):26–32. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19152242/.

29. Dilek S., Ertunc D., Tok E.C., Erdal E.M., Aktas A. Association of Gly972Arg variant of insulin receptor substrate-1 with metabolic features in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2005;84(2):407–412. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.01.133.

30. Rampersaud E., Mitchell B.D., Pollin T.I., Fu M., Shen H., O’Connell J.R. et al. Physical activity and the association of common FTO gene variants with body mass index and obesity. Arch Intern Med. 2008;168(16):1791–1797. https://doi.org/10.1001/archinte.168.16.1791.

31. Rizwan S., Ghazanvi S., Rasheed N., Mi U. Association of FTO common RS9939609 polymorphism with obesity and association of FTO common RS9939609 polymorphism with obesity and polycystic ovarian syndrome in Pakistani women. J Med Res Biol Stud. 2018;1(1). Available at: http://article.scholarena.com/Association-of-FTO-Common-RS9939609-Polymorphism-with-Obesity-and-Polycystic-Ovarian-Syndrome-inPakistani-Women.pdf.

32. Aversa A., La Vignera S., Rago R., Gambineri A., Nappi R.E., Calogero A.E., Ferlin A. Fundamental Concepts and Novel Aspects of Polycystic Ovarian Syndrome: Expert Consensus Resolutions. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:516. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00516.

33. Lenarcik A., Bidzińska-Speichert B., Tworowska-Bardzińska U., Krępuła K. Hormonal abnormalities in first-degree relatives of women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Endokrynol Pol. 2011;62(2):129–133. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21528474.

34. Torchen L.C., Kumar A., Kalra B., Savjani G., Sisk R., Legro R.S., Dunaif A. Increased antimullarian hormone levels and other reproductive endocrine changes in adult male relatives of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2016;106(1):50–55. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.03.029.

35. Dusková M., Cermáková I., Hill M., Vanková M., Sámalíková P., Stárka L. What may be the markers of the male equivalent of polycystic ovary syndrome?. Physiol Res. 2004;53(3):287–294. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15209536.

36. Cannarella R., La Vignera S., Condorelli R.A., Calogero A.E. Glycolipid and hormonal profiles in young men with early-onset androgenetic alopecia: a meta-analysis. Sci Rep. 2017;7:7801. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08528-3.

37. Trieu N., Eslick G.D. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–695. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.07.079.

38. Su L.H., Chen L.S., Lin S.C., Chen H.H. Association of androgenetic alopecia with mortality from diabetes mellitus and heart disease. JAMA Dermatol. 2013;149(5):601–606. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2013.130.

39. Lesko S.M., Rosenberg L., Shapiro S. A case-control study of baldness in relation to myocardial infarction in men. JAMA. 1993;269(8):998–1003. https://doi.org/10.1001/jama.1993.03500080046030.

40. Martin-Gronert M.S., Ozanne S.E. Programming of appetite and type 2 diabetes. Early Hum Dev. 2005;81(12):981–988. https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2005.10.006.

41. Xu N., Azziz R., Goodarzi M.O. Epigenetics in polycystic ovary syndrome: a pilot study of global DNA methylation. Fertil Steril. 2010;94(2):781–783.e1. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.10.020.

42. Ho S.M., Tang W.Y., Belmonte De Frausto J., Prins G.S. Developmental exposure to estradiol and bisphenol A increases susceptibility to prostate carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type 4 variant 4. Cancer Res. 2006;66(11):5624–5632. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-0516.

43. Qu F., Wang F.F., Yin R., Ding G.L., El-Prince M., Gao Q. et al. A molecular mechanism underlying ovarian dysfunction of polycystic ovary syndrome: hyperandrogenism induces epigenetic alterations in the granulosa cells. J Mol Med (Berl). 2012;90(8):911–923. https://doi.org/10.1007/s00109-012-0881-4.

44. Crave J.C., Fimbel S., Lejeune H., Cugnardey N., Déchaud H., Pugeat M. Effects of diet and metformin administration on sex hormone-binding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(7):2057–2062. https://doi.org/10.1210/jcem.80.7.7608255.

45. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565–4592. https://doi.org/10.1210/jc.2013-2350.