Дефицит лизосомной кислой липазы – недооцененная причина гиперхолестеринемии у детей

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДКЛП) является редким, прогрессирующим, аутосомно-рецессивным заболеванием, в основе которого лежат нарушение деградации и последующее внутрилизосомное накопление триглицеридов и эфиров холестерина с развитием дислипидемии. Клинические проявления болезни, предположительно, зависят от остаточной активности фермента лизосомной кислой липазы. Глубокий дефицит фермента – болезнь Вольмана – проявляется в первые месяцы жизни. Болезнь представлена диспептическими нарушениями в виде рвоты и диареи, отсутствием прибавки в весе, гепатоспленомегалией, наличием кальцинатов в надпочечниках. При естественном развитии болезни Вольмана дети погибают в течение первых 6 мес. в результате истощения на фоне синдрома мальабсорбции в сочетании с прогрессирующей недостаточностью функций печени и надпочечников. Частичный дефицит лизосомной кислой липазы проявляется в более старшем возрасте и называется болезнью накопления эфиров холестерина. Ее клинические проявления включают гепатоспленомегалию, повышение трансаминаз, гиперхолестеринемию и, в некоторых случаях, гипертриглицеридемию. Основная причина смерти при естественном течении болезни накопления эфиров холестерина – печеночная недостаточность. Несвоевременная диагностика болезни приводит к ее прогрессированию с развитием необратимых повреждений печени. Для выявления малосимптомных пациентов большое значение имеет реализация программ массового скрининга с определением уровня холестерина в детском возрасте. В статье представлен клинический случай пациентки в возрасте 3 лет. В результате молекулярно-генетического исследования у нее была обнаружена мутация в экзоне 8 гена LIPA: синонимичный вариант NM_000235.3:c.894G>A в гомозиготном состоянии. Также было установлено, что оба родителя девочки имеют данный тип мутации в гетерозиготном состоянии. Пациентке был назначен прием препарата себелипаза альфа из расчета 1 мг/кг 1 раз в 14 дней. Переносимость лечения была хорошей. Благодаря ранней верификации диагноза и своевременно начатой патогенетической терапии прогноз течения ДЛКЛ, продолжительность и качество жизни ребенка были признаны благоприятными.
Повышение осведомленности врачей наряду с внедрением эффективных скрининговых программ по своевременному выявлению дислипидемии у детей способствуют своевременной диагностике заболевания и раннему началу патогенетической терапии, что позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с дефицитом лизосомной кислой липазы и улучшить качество их жизни.

1. Zhang H. Lysosomal acid lipase and lipid metabolism: new mechanisms, new questions, and new therapies. Curr Opin Lipidol. 2018;29(3):218–223. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000507.

2. Боголюбова А.В., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е., Шварц А.М., Белоусов П.В. Фарнезоидный рецептор (FXR) как потенциальная терапевтическая мишень при неалкогольной жировой болезни печени и ассоциированных заболеваниях. Сахарный диабет. 2017;20(6):449–453. https://doi.org/10.14341/DM9374.

3. Carter A., Brackley S.M., Gao J., Mann J.P. The global prevalence and genetic spectrum of lysosomal acid lipase deficiency: a rare condition that mimics NAFLD. J Hepatol. 2019;70(1):142–150. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.09.028.

4. Каменец Е.А., Печатникова Н.Л., Какаулина В.С., Михайлова С.В., Строкова Т.В., Жаркова М.С. и др. Дефицит лизосомной кислой липазы у российских больных: молекулярная характеристика и эпидемиология. Медицинская генетика. 2019;18(8):3–16. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.08.3-16.

5. Del Angel G. Hutchinson AT., Jain NK., Forbes CD., Reynders J. Large-scale functional LIPA variant characterization to improve birth prevalence estimates of lysosomal acid lipase deficiency. Hum Mutat. 2019;40(11):2007–2020. https://doi.org/10.1002/humu.23837.

6. Abramov A., Schorr S., Wolman M. Generalized xanthomatosis with calcified adrenals. AMA J Dis Child. 1956;91(3):282–286. https://doi.org/10.1001/archpedi.1956.02060020284010.

7. Witeck C.D.R., Schmitz A.C., de Oliveira J.M.D., Porporatti A.L., Canto G. De Luca, Pires M.M.S. Lysosomal acid lipase deficiency in pediatric patients: a scoping review. J Pediatr (Rio J). 2021;S0021–7557(21)00056–5. https://doi.org/10.1016/j.jped.2021.03.003.

8. Дегтярева А.В., Пучкова А.А., Жданова С.И., Дегтярев Д.Н. Болезнь Вольмана – тяжелая младенческая форма дефицита лизосомной кислой липазы. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019;7(2):42–51. https://doi.org/10.24411/2308-2402-2019-12003.

9. Агеева Н.В., Дегтярева А.В., Михайлова С.В., Первунина Т.М., Строкова Т.В., Сурков А.Н. Новые подходы к диагностике и терапии инфантильной формы дефицита лизосомной кислой липазы: мнение экспертов. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;(3):6–9. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Novye_podhody_k_diagnostike_i_terapii_infantilynoy_formy_deficita_lizosomnoy_kisloy_lipazy_mnenie_ekspertov/.

10. Строкова Т.В., Багаева М.Э., Матинян И.А. Дефицит лизосомной кислой липазы. РМЖ. 2017;(19):1346–1351. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Deficit_lizosomnoy_kisloy_lipazy/.

11. Silva E.S., Klaudel-Dreszler M., Bakuła A., Oliva T., Sousa T., Fernandes P.C. et al. Early onset lysosomal acid lipase deficiency presenting as secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: Two infants treated with sebelipase alfa. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018;42(5):e77–e82. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2018.03.012.

12. Jones S.A., Valayannopoulos V., Schneider E., Eckert S., Banikazemi M., Bialer M. et al. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants. Genet Med. 2016;18(5):452–458. https://doi.org/10.1038/gim.2015.108.

13. Baratta F., Pastori D., Ferro D., Carluccio G., Tozzi G., Angelico F. et al. Reduced lysosomal acid lipase activity: a new marker of liver disease severity across the clinical continuum of non-alcoholic fatty liver disease? World J Gastroenterol. 2019;25(30):4172–4180. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i30.4172.

14. Wierzbicka-Rucińska A., Jańczyk W., Ługowska A., Lebensztejn D., Socha P. Diagnostic and therapeutic management of children with lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D). Review of the literature and own experience. Dev Period Med. 2016;20(3):212–215. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27941191/.

15. Bernstein D.L, Hülkova H., Bialer M.G., Desnick R.J. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58(6):1230–1243. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.02.014.

16. Burton B.K., Deegan P.B., Enns G.M., Guardamagna O., Horslen S., Hovingh G.K., et al. Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;61(6):619–625. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000935.

17. Botero V., Garcia V.H., Gomez-Duarte C., Aristizabal A.M., Arrunategui A.M., Echeverri G.J. et al. Lysosomal Acid Lipase Deficiency, a Rare Pathology: The First Pediatric Patient Reported in Colombia. Am J Case Rep. 2018;19:669–672. https://doi.org/10.12659/AJCR.908808.

18. Baratta F., Pastori D., Del Ben M., Polimeni L., Labbadia G., Di Santo S. et al. Reduced Lysosomal Acid Lipase Activity in Adult Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. EBioMedicine. 2015;2(7):750–754. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.05.018.

19. Selvakumar P.K., Kabbany M.N., Lopez R., Tozzi G., Alisi A., Alkhouri N., Nobili V. Reduced lysosomal acid lipase activity – a potential role in the pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease in pediatric patients. Dig Liver Dis. 2016;48(8):909–913. https://doi.org/10.1016/j.dld.2016.04.014.

20. Polimeni L., Pastori D., Baratta F., Tozzi G., Novo M., Vicinanza R. et al. Spleen dimensions are inversely associated with lysosomal acid lipase activity in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Intern Emerg Med. 2017;12(8):1159–1165. https://doi.org/10.1007/s11739-017-1746-1.

21. Angelico F., Corradini S.G., Pastori D., Fargion S., Fracanzani A.L., Angelico M. et al. Collaborative Research Group. Severe reduction of blood lysosomal acid lipase activity in cryptogenic cirrhosis: a nationwide multicentre cohort study. Atherosclerosis. 2017;262:179–184. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.038.

22. Vespasiani-Gentilucci U., Gallo P., Piemonte F., Riva E., Porcari A., Vorini F. et al. Lysosomal Acid Lipase Activity Is Reduced Both in Cryptogenic Cirrhosis and in Cirrhosis of Known Etiology. PLoS One. 2016;11(5):e0156113. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156113.

23. Shteyer E., Villenchik R., Mahamid M., Nator N., Safadi R. Low Serum Lysosomal Acid Lipase Activity Correlates with Advanced Liver Disease. Int J Mol Sci. 2016;17(3):312. https://doi.org/10.3390/ijms17030312.

24. Bay L., Velasco C.C., Ciocca M., Cotti A., Cuarterolo M., Fainboim A. et al. Liver disease and dyslipidemia as a manifestation of lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D). Clinical and diagnostic aspects, and a new treatment. An update. Arch Argent Pediatr. 2017;115(3):287–293. https://doi.org/10.5546/aap.2017.eng.287.

25. Chora J.R., Alves A.C., Medeiros A.M., Mariano C., Lobarinhas G., Guerra A. et al. Lysosomal acid lipase deficiency: a hidden disease among cohorts of familial hypercholesterolemia? J Clin Lipidol. 2017;11(2):477–484.e2. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2016.11.002.

26. Hamilton J., Jones I., Srivastava R., Galloway P. a new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012;413(15–16):1207–1210. https://doi.org/10.1016/j.cca.2012.03.019.

27. Anderson G., Smith V.V., Malone M., Sebire N.J. Blood film examination for vacuolated lymphocytes in the diagnosis of metabolic disorders; retrospective experience of more than 2,500 cases from a single centre. J Clin Pathol. 2005;58(12):1305–1310. https://doi.org/10.1136/jcp.2005.027045.

28. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина О.С., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Вишнёва Е.А. и др. Дефицит лизосомной кислой липазы: клинические рекомендации по оказания медицинской помощи детям. Педиатрическая фармакология. 2016;13(3):239–243. https://doi.org/10.15690/pf.v13i3.1573.

29. Burton B.K., Feillet F., Furuya K.N., Marulkar S., Balwani M. Sebelipase alfa in children and adults with lysosomal acid lipase deficiency: final results of the arise study. J Hepatol. 2021;S0168–8278(21)02171–1. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.10.026.