Применение таргетной терапии лумакафтором/ивакафтором у больных муковисцидозом

Принятая базисная терапия муковисцидоза (МВ) до  последнего времени являлась симптоматической и  направленной на замедление патологических процессов в основном со стороны респираторной системы и желудочно-кишечного тракта, обусловленных дефектом гена МВТР. Новые стратегические возможности появились с 2012 г. и были направлены на исправление дефекта гена или его продукта. Мутация в гене муковисцидоза нарушает работу белка муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР, или CFTR в английской транскрипции), который располагается на поверхности апикальной мембраны эпителиальных клеток и функционирует как хлорный канал. Базисным достижением для новой терапии МВ стало открытие малых молекул, восстанавливающих процессы синтеза, транспорта к мембране или работу неполноценного белка МВТР. Эффективность лекарственных средств, восстанавливающих функцию МВТР, связана со способностью молекул обеспечить доставку адекватного количества белка CFTR на поверхность эпителиальной клетки и/или улучшать его функциональную активность. Среди них в клинической практике выделяют корректоры и потенциаторы для фармакологического модулирования ионного транспорта. Корректоры – лекарственные вещества, позволяющие мутантному белку МВТР пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (при мутациях II класса). Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком МВТР (мутации III–IV классов). Целью данной статьи является анализ литературных источников, результатов клинических испытаний по применению модуляторов МВТР, включающих сочетания потенциатора и корректора. Оценивалась их эффективность и безопасность. Использованы 20 литературных источников и приведено собственное клиническое наблюдение. Дана положительная оценка действия модулятора, сочетания потенциатора и корректора, его безопасности и хорошей переносимости. В заключении определены место и показания назначения препаратов данного класса, число больных в РФ, нуждающихся в подобном лечении.

1. Бойцова Е.В., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Черменский А.Г., Москвина Д.М., Насыхова Ю.А. Генотипические особенности и фенотипические проявления муковисцидоза у больных Ленинградской области. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015;(4):58–62. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/archive?show=347&section=4355&returnurl=%2Fauthors%2Fshow3828%2FCHermenskiy_A.G..html.

2. Махмутова В.Р., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Титова О.Н., Кузубова Н.А., Степаненко Т.А. Сравнительная характеристика и особенности клинической картины заболевания взрослых больных муковисцидозом с хроническим инфицированием нижних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa и другой грамотрицательной неферментирующей флорой. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;(4):186–191. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Sravnitelynaya_harakteristika_i_osobennosti_klinicheskoy_kartiny_zabolevaniya_vzroslyh_bolynyh_mukoviscidozom_s_hronicheskim_inficirovaniem_nighnih_dyhatelynyh_putey_Pseudomonas_aeruginosa_i_drugoy_gramotricatelynoy_nefermentiruyuschey_floroy/.

3. Каширская Н.Ю., Красовский С.А., Черняк А.В., Шерман В.Д., Воронкова А.Ю., Шабалова Л.А. и др. Динамика продолжительности жизни больных муковисцидозом, проживающих в Москве, и ее связь с получаемой терапией: ретроспективный анализ за 1993–2013 гг. Вопросы современной педиатрии. 2015;(4):503–508. https://doi.org/10.15690/vsp.v14.i4.1390.

4. Flume P.A., Van Devanter D.R. State of progress in treating cystic fibrosis respiratory disease. BMC Med. 2012;10:88. https://doi.org/10.1186/1741-7015-10-88.

5. Kerem E. Mutation specific therapy in CF. Paediatr Respir Rev. 2006;(7 Suppl. 1):S166–169. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2006.04.213.

6. Proesmans M., Vermeulen F., De Boeck K. What’s new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr. 2008;167(8):839–849. https://doi.org/10.1007/s00431-008-0693-2.

7. De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: A disease with a new face. Acta Paediatr. 2020;109(5):893–899. https://doi.org/10.1111/apa.15155.

8. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/F508del. Пульмонология. 2019;(2):235–238. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.

9. Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D., Burton B., Stack J.H., Straley K.S. еt al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18843–18848. https://doi.org/10.1073/pnas.1105787108.

10. Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W., Marigowda G., Huang X., Cipolli M. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373(3):220–231. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409547.

11. Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B., Marigowda G., Tian S., Waltz D. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir Med. 2017;5(2):107–118. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30427-1.

12. Taylor-Cousar J.L., Jain M., Barto T.L., Haddad T., Atkinson J., Tian S. et al. Lumacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced lung disease homozygous for F508del-CFTR. J Cyst Fibros. 2018;17(2):228–235. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.09.012.

13. Hubert D., Chiron R., Camara B., Grenet D., Prévotat A., Bassinet L. et al. Real-life initiation of lumacaftor/ivacaftor combination in adults with cystic fibrosis homozygous for the Phe508del CFTR mutation and severe lung disease. J Cyst Fibros. 2017;16(3):388–391. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.03.003.

14. Sagel S.D., Khan U., Heltshe S.L., Clancy J.P., Borowitz D., Gelfond D. et al. Clinical Effectiveness of Lumacaftor/Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for F508del-CFTR. A Clinical Trial. Ann Am Thorac Soc. 2021;18(1):75–83. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202002-144OC.

15. Rubin J.L., O’Callaghan L., Pelligra C., Konstan M.W., Ward A., Ishak J.K. et al. Modeling long-term health outcomes of patients with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR treated with lumacaftor/ivacaftor. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466618820186. https://doi.org/10.1177/1753466618820186.

16. Megalaa R., Gopalareddy V., Champion E., Goralski J.L. Time for a gut check: Pancreatic sufficiency resulting from CFTR modulator use. Pediatr Pulmonol. 2019;54(8):E16–E18. https://doi.org/10.1002/ppul.24353.

17. Kutney K., Donnola S.B., Flask C.A., Gubitosi-Klug R., O’Riordan M., McBennett K. et al. Lumacaftor/ivacaftor therapy is associated with reduced hepatic steatosis in cystic fibrosis patients. World J Hepatol. 2019;11(12):761–772. https://doi.org/10.4254/wjh.v11.i12.761.

18. Davies J.C., Cunningham S., Harris W.T., Lapey A., Regelmann W.E., Sawicki G.S. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ivacaftor in patients aged 2-5 years with cystic fibrosis and a CFTR gating mutation (KIWI): an open-label, single-arm study. Lancet Respir Med. 2016;4(2):107–115. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00545-7.

19. Gelfond D., Heltshe S., Ma C., Rowe S.M., Frederick C., Uluer A. et al. Impact of CFTR Modulation on Intestinal pH, Motility, and Clinical Outcomes in Patients With Cystic Fibrosis and the G551D Mutation. Clin Transl Gastroenterol. 2017;8(3):e81. https://doi.org/10.1038/ctg.2017.10.

20. Ooi C.Y., Syed S.A., Rossi L., Garg M., Needham B., Avolio J. et al. Impact of CFTR modulation with Ivacaftor on Gut Microbiota and Intestinal Inflammation. Sci Rep. 2018;8(1):17834. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36364-6.

21. Carrion A., Borowitz D.S., Freedman S.D., Siracusa C.M., Goralski J.L., Hadjiliadis D. et al. Reduction of Recurrence Risk of Pancreatitis in Cystic Fibrosis With Ivacaftor: Case Series. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(3):451–454. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001788.

22. Christian F., Thierman A., Shirley E., Allen K., Cross C., Jones K. Sustained Glycemic Control With vacaftor in Cystic Fibrosis–Related Diabetes. J Investig Med High Impact Case Rep. 2019;7:232470961984289. https://doi. org/10.1177/2324709619842898.

23. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021;(2):226–236. https://doi.org/10.18093/0869-2021-31-2-226-236.

24. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куцев С.И., Белевский А.С., Кондратьева Е.И. и др. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз). М.; 2019. 89 с. Режим доступа: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/%D0%A1%D0%9F% D0%A0%20%D0%90%D0%9C%D0%93%20%D0%A0%D0%A0%D0%9E%20%D0%9A%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%B7%D0%BD%D1%8B%D0%B9%20%D1%84%D0%B8%D0%B1%D1%80%D0%BE%D0%B7%202019-1.pdf.

25. Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Черняк А.В., Воронкова А.Ю. Амелина Е.Л. и др. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2019 год. М.; 2021. 64 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdf.