Переосмысление роли пиоглитазона в современной диабетологии с позиции его кардиоренопротективных свойств

Тиазолидиндионы (ТЗД) представляют собой инсулиносенситайзеры – класс антидиабетических препаратов, которые, снижая инсулинорезистентность, убедительно улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Помимо сахароснижающего действия, представитель этого класса пиоглитазон в исследованиях демонстрирует дополнительные плейотропные эффекты, связанные со снижением артериального давления, уменьшением уровня провоспалительных цитокинов и протромботических факторов, коррекцией дислипидемии и улучшением состояния сосудистой стенки. В соответствии с этими антиатерогенными и метаболическими эффектами пиоглитазон у пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями снижает частоту развития больших атеросклеротических событий в проспективных рандомизированных клинических исследованиях (PROactive и IRIS), а также в метаанализах других опубликованных исследований пиоглитазона. Пиоглитазон уменьшает альбуминурию и протеинурию, смертность от всех причин и сердечно-сосудистые события у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек. В других исследованиях прием пиоглитазона оказался ассоциирован с мобилизацией жира из печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени с улучшением ее функции и позитивным влиянием на фиброз. В настоящей статье также приведен анализ нежелательных явлений, которые были отмечены в ходе изучения пиоглитазона. Выявленные увеличение массы тела, отеки, переломы костей конечностей имеют редкую частоту встречаемости и дозозависимый характер. Действительно, при применении низких доз пиоглитазона (7,5–30 мг/сут) отношение «польза/риск» для препарата представляется чрезвычайно благоприятным. При этом польза от пиоглитазона со значимым улучшением сердечно-сосудистых и цереброваскулярных исходов выше при вторичной, чем при первичной профилактике у пациентов как с СД2, так и с предиабетом/инсулинорезистентностью, скорее всего, за счет позитивного воздействия на атеросклероз.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Вып. 10. М.; 2021. 222 с. Режим доступа: https://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf.

2. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019;16(2):133–143. https://doi.org/10.1177/1479164118825376.

3. Rawshani A., Rawshani A., Franzén S., Eliasson B., Svensson A.M., Miftaraj M. et al. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;376(15):1407–1418. https://doiorg/10.1056/NEJMoa1608664.

4. Салухов В.В., Ромашевский Б.В. Современные аспекты превентивной терапии сахарного диабета 2-го типа. Медицинский совет. 2019;(4):6–13. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-6-13.

5. Low Wang C.C., Hess C.N., Hiatt W.R., Goldfine A.B. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus: Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus – Mechanisms, Management, and Clinical Considerations. Circulation. 2016;133(24):2459–502. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022194.

6. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахарный диабет. 2016;19(6):494–510. https://doi.org/10.14341/DM8216.

7. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D., Fulcher G., Erondu N. et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–657. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925.

8. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F., Nauck M.A. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–322. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827.

9. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jódar E., Leiter L.A. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834–1844. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141.

10. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R., Diaz R., Lakshmanan M., Pais P. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121–130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3.

11. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457–2471. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072761.

12. Chao L., Marcus-Samuels B., Mason M.M., Moitra J., Vinson C., Arioglu E. et al. Adipose tissue is required for the antidiabetic, but not for the hypolipidemic, effect of thiazolidinediones. J Clin Invest. 2000;106(10):1221–1228. https://doi.org/10.1172/JCI11245.

13. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457–2471. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072761.

14. Nissen S.E., Wolski K., Topol E.J. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005;294(20):2581–2586. https://doi.org/10.1001/jama.294.20.joc50147.

15. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J., Erdmann E., Massi-Benedetti M., Moules I.K. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279–1289. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67528-9.

16. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Пиоглитазон в лечении сахарного диабета 2-го типа. РМЖ. 2010;18(23):1423–1428. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Pioglitazon_v_lechenii_saharnogo_diabeta_2go_tipa.

17. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Кадин Д.В. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: обзор основных стратегий и клинических исследований. Сахарный диабет. 2018;21(3):193–205. https://doi.org/10.14341/DM9570.

18. Пешева Е.Д., Фадеев В.В. Пиоглитазон – забытый сахароснижающий препарат с доказанными кардиопротективными и нефропротективными свойствами. Consilium Medicum. 2021;23(4):366–371. https://doi.org/10.26442/20751753.2021.4.200892.

19. Nesti L., Tricò D., Mengozzi A., Natali A. Rethinking pioglitazone as a cardioprotective agent: a new perspective on an overlooked drug. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):109. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01294-7.

20. Schernthaner G., Currie C.J., Schernthaner G.H. Do we still need pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes? A risk-benefit critique in 2013. Diabetes Care. 2013;36(2 Suppl.):S155–161. https://doi.org/10.2337/dcS13-2031.

21. Cusi K., Orsak B., Bril F., Lomonaco R., Hecht J., Ortiz-Lopez C. et al. LongTerm Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016;165(5):305–315. https://doi.org/10.7326/M15-1774.

22. Deeg M.A., Buse J.B., Goldberg R.B., Kendall D.M., Zagar A.J., Jacober S.J. et al. Pioglitazone and rosiglitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and sizes in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2007;30(10):2458–2464. https://doi.org/10.2337/dc06-1903.

23. Hurren K.M., Dunham M.W. Are thiazolidinediones a preferred drug treatment for type 2 diabetes? Expert Opin Pharmacother. 2021;22(2):131–133. https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1853100.

24. Consoli A., Formoso G. Do thiazolidinediones still have a role in treatment of type 2 diabetes mellitus? Diabetes Obes Metab. 2013;15(11):967–977. https://doi.org/10.1111/dom.12101.

25. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром. Самара: Волга-Бизнес; 2010. 48 с.

26. Wagenknecht L.E., Zaccaro D., Espeland M.A., Karter A.J., O’Leary D.H., Haffner S.M. Diabetes and progression of carotid atherosclerosis: the insulin resistance atherosclerosis study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(6):1035–1041. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000072273.67342.6D.

27. Satoh N., Ogawa Y., Usui T., Tagami T., Kono S., Uesugi H. et al. Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responsiveness to its antidiabetic effect. Diabetes Care. 2003;26(9):2493–2499. https://doi.org/10.2337/diacare.26.9.2493.

28. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B., Davidson M.H., Kondos G.T., D’Agostino R.B. Sr et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA. 2006;296(21):2572–2581. https://doi.org/10.1001/jama.296.21.joc60158.

29. Nissen S.E., Nicholls S.J., Wolski K., Nesto R., Kupfer S., Perez A. et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(13):1561–1573. https://doi.org/10.1001/jama.299.13.1561.

30. Gast K.B., Tjeerdema N., Stijnen T., Smit J.W., Dekkers O.M. Insulin resistance and risk of incident cardiovascular events in adults without diabetes: meta-analysis. PLoS ONE. 2012;7(12):e52036. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052036.

31. Wilcox R., Kupfer S., Erdmann E. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). Am Heart J. 2008;155(4):712–717. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2007.11.029.

32. Erdmann E., Dormandy J.A., Charbonnel B., Massi-Benedetti M., Moules I.K., Skene A.M. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49(17):1772–1780. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.12.048.

33. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R.G., Skene A.M., Massi-Benedetti M., Yates J. et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08). Diabetes Care. 2007;30(11):2773–2778. https://doi.org/10.2337/dc07-0717.

34. Viscoli C.M., Brass L.M., Carolei A., Conwit R., Ford G.A., Furie K.L. et al. Pioglitazone for secondary prevention after ischemic stroke and transient ischemic attack: rationale and design of the Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial. Am Heart J. 2014;168(6):823–829.e6. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2014.07.016.

35. Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L., Young L.H., Inzucchi S.E., Gorman M. et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321–1331. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506930.

36. Inzucchi S.E., Viscoli C.M., Young L.H., Furie K.L., Gorman M., Lovejoy A.M. et al. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease. Diabetes Care. 2016;39(10):1684–1692. https://doi.org/10.2337/dc16-0798.

37. Strongman H., Christopher S., Majak M., Williams R., Bahmanyar S., Linder M. et al. Pioglitazone and cause-specific risk of mortality in patients with type 2 diabetes: extended analysis from a European multidatabase cohort study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2018;6(1):e000481. https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2017-000481.

38. Tzoulaki I., Molokhia M., Curcin V., Little M.P., Millett C.J., Ng A. et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ. 2009;339:b4731. https://doi.org/10.1136/bmj.b4731.

39. Morgan C.L., Poole C.D., Evans M., Barnett A.H., Jenkins-Jones S., Currie C.J. What next after metformin? A retrospective evaluation of the outcome of second-line, glucose-lowering therapies in people with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4605–4612. https://doi.org/10.1210/jc.2012-3034.

40. Yang J., Vallarino C., Bron M., Perez A., Liang H., Joseph G., Yu S. A comparison of all-cause mortality with pioglitazone and insulin in type 2 diabetes: an expanded analysis from a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2014;30(11):2223–2231. https://doi.org/10.1185/03007995.2014.941054.

41. Liao H.W., Saver J.L., Wu Y.L., Chen T.H., Lee M., Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(1):e013927. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-013927.

42. Vaccaro O., Masulli M., Nicolucci A., Bonora E., Del Prato S., Maggioni A.P. et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(11):887–897. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0.

43. Zhou Y., Huang Y., Ji X., Wang X., Shen L., Wang Y. Pioglitazone for the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular and Renal Outcomes in Patients with or at High Risk of Type 2 Diabetes Mellitus: A MetaAnalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(5):dgz252. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz252.

44. Schernthaner G., Matthews D.R., Charbonnel B., Hanefeld M., Brunetti P. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):6068–6076. https://doi.org/10.1210/jc.2003-030861.

45. Schneider C.A., Ferrannini E., Defronzo R., Schernthaner G., Yates J., Erdmann E. Effect of pioglitazone on cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):182–187. https://doi.org/10.1681/ASN.2007060678.

46. Sarafidis P.A., Stafylas P.C., Georgianos P.I., Saratzis A.N., Lasaridis A.N. Effect of thiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2010;55(5):835–847. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2009.11.013.

47. Brunelli S.M., Thadhani R., Ikizler T.A., Feldman H.I. Thiazolidinedione use is associated with better survival in hemodialysis patients with non-insulin dependent diabetes. Kidney Int. 2009;75(9):961–968. https://doi.org/10.1038/ki.2009.4.

48. Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022;11(1):39–52. https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52.

49. Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Долгих Ю.А. Ожирение – основа метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):142–149. https://doi.org/10.14341/omet12707.

50. Smith S.A. Central role of the adipocyte in the insulin-sensitising and cardiovascular risk modifying actions of the thiazolidinediones. Biochimie. 2003;85(12):1219–1230. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2003.10.010.

51. Doehner W., Erdmann E., Cairns R., Clark A.L., Dormandy J.A., Ferrannini E., Anker S.D. Inverse relation of body weight and weight change with mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes and cardiovascular co-morbidity: an analysis of the PROactive study population. Int J Cardiol. 2012;162(1):20–26. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.09.039.

52. Clarke G.D., Solis-Herrera C., Molina-Wilkins M., Martinez S., Merovci A., Cersosimo E. et al. Pioglitazone Improves Left Ventricular Diastolic Function in Subjects With Diabetes. Diabetes Care. 2017;40(11):1530–1536. https://doi.org/10.2337/dc17-0078.

53. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., Fonseca V., Grundy S.M., Horton E.S. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation. 2003;108(23):2941–2948. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000103683.99399.7E.

54. Betteridge D.J. Thiazolidinediones and fracture risk in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2011;28(7):759–771. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2010.03187.x.