Антенатальное применение глюкокортикостероидов: механизмы программирования здоровья детей

Синтетические глюкокортикостероиды широко применяются в рутинной медицинской практике в случаях угрозы преждевременных родов и при подозрении на врожденную гиперплазию надпочечников. Доказано снижение показателей смертности недоношенных новорожденных под влиянием данной терапии, а также уменьшение вирилизации наружных гениталий и мозга у плодов женского пола с ВДКН. Врожденная дисфункция коры надпочечников, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы, является распространенным, потенциально летальным заболеванием. Частота заболевания, рассчитанная по данным скрининга новорожденных, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных среди населения мира, 1 – на 9 638 в России. Дексаметазон проникает через плацентарный барьер, что снижает продукцию АКТГ плода и подавляет фетальную продукцию андрогенов. В то же время предродовое лечение не исключает потребности в пожизненном лечении в будущем и не является профилактикой синдрома потери соли в послеродовом периоде, а безопасность дексаметазона в отношении когнитивного развития детей, пренатально получавших дексаметазон, все еще остается предметом дискуссий. Беспокойство усугубляет тот факт, что дозы дексаметазона, воздействию которых подвергается плод, в 60 раз превышают нормальный уровень кортизола плода. Глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы высоко экспрессированы в гиппокампе, миндалевидном теле и префронтальной коре. Эти области, важные для исполнительной деятельности, эмоциональной регуляции, памяти, уязвимы для высоких доз глюкокортикостероидов. Результаты исследований демонстрируют, что антенатальное применение синтетических глюкокортикостероидов ассоциировано с повышенным риском развития метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, изменением поведения и когнитивных способностей.

1. McGoldrick E., Stewart F., Parker R., Dalziel S.R. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2020;12(12):CD004454. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004454.pub4.

2. Simhan H.M. Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol. 2016;128(4):155–164. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001711.

3. Murphy K.E., Hannah M.E., Willan A.R., Hewson S.A., Ohlsson A., Kelly E.N. et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomized controlled trial. Lancet. 2008;372(9656):2143–2151. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61929-7.

4. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Merke D.P. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043–4088. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01865.

5. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Макарова О.Б., Старкова О.Б., Кукарская И.И., Брынза Н.С., Фомина С.В. Скрининг беременных женщин на врожденную дисфункцию коры надпочечников: результаты и перспективы. Проблемы эндокринологии. 2005;(6):12–14. Режим доступа: https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/10822.

6. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Кукарская И.И., Брынза Н.С., Старкова О.Б., Макарова О.Б., Фомина С.В. Использование дексаметазона в терапии угрозы невынашивания беременности у женщин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников. Медицинская наука и образование Урала. 2004;(4):93.

7. Colciago A., Casati L., Negri-Cesi P., Celotti F. Learning and memory: Steroids and epigenetics. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;150:64–85. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.02.008.

8. Matsusue Y., Horii-Hayashi N., Kirita T., Nishi M. Distribution of corticosteroid reseptor in mature oligodendrocytes and oligodendrocyte progenitors of the adult mouse brain. J Histochem Cytochem. 2014;62(3):211–226. https://doi.org/10.1369/0022155413517700.

9. de Kloet E.R., Joels M., Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nat Rev Neurosci. 2005;6(6):463–475. https://doi.org/10.1038/nrn1683.

10. LeDoux J.E. Evotion Circuits In the Brain. Annu Rev Neurosci. 2000;23:155–184. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.23.1.155.

11. Funahashi S. Neuronal mechanisms of executive control by the prefrontal cortex. Neurosci Res. 2001;(39):147–165. https://doi.org/10.1016/s0168-0102(00)00224-8.

12. Opitz B. Memory Function and the Hippocampus. Front Neurol Neurosci. 2014;(34):51–59. https://doi.org/10.1159/000356422.

13. Vehaskari V.M., Woods L.L. Prenatal programming of hypertension: lessons from experimental models. J Am Soc Nephrol. 2005;16(9):2545–2556. https://doi.org/10.1681/Asn.2005030300.

14. Hoppe C.C., Evans R.G., Moritz K.M., Cullen-McEwen L.A., Fitzgerald S.M., Dowling J., Bertram J.F. Combined prenatal and postnatal protein restriction influences adult kidney structure, function, and arterial pressure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292(1):R462–R469. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00079.2006.

15. Seckl J.R., Holmes M.C. Mechanisms of disease: glucocorticoids, their placental metabolism and fetal “programming” of adult pathophysiology. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(6): 479–488. https://doi.org/10.1038/ncpendmet0515.

16. Goyal R., Goyal D., Leitzke A., Gheorghe C.P., Longo L.D. Brain reninangiotensin system: fetal epigenetic programming by maternal protein restriction during pregnancy. Reprod Sci. 2010;17(3):227–238. https://doi.org/10.1177/1933719109351935.

17. Pladys P., Sennlaub F., Brault S., Checchin D., Lahaie I., Lê N.L. et al. Microvascular rarefaction and decreased angiogenesis in rats with fetal programming of hypertension associated with exposure to a low-protein diet in utero. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289(6):R1580–1588. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00031.2005.

18. Boyne M.S., Woollard A., Phillips D.I., Taylor-Bryan C., Bennett F.I., Osmond C. et al. The association of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and blood pressure in an Afro-Caribbean population. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(5):736–742. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2008.12.005.

19. Young J.B. Programming of Sympathoadrenal function. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(9):381–385. https://doi.org/10.1016/s1043-2760(02)00661-6.

20. Johansson S., Norman M., Legnevall L., Dalmaz Y., Lagercrantz H., Vanpée M. Increased catecholamines and heart rate in children with low birth weight: perinatal contributions to sympathoadrenal overactivity. J Intern Med. 2007;261(5):480–487. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2007.01776.x.

21. Peltsch H., Khurana S., Byrne C.J., Nguyen P., Khaper N., Kumar A., Tai T.C. Cardiac phenylethanolamine N-methyltransferase: localization and regulation of gene expression in the spontaneously hypertensive rat. Can J Physiol Pharmacol. 2016;94(4):363–372. https://doi.org/10.1139/cjpp-2015-0303.

22. Nguyen P., Khurana S., Peltsch H., Grandbois J., Eibl J., Crispo J. et al. Prenatal glucocorticoid exposure programs adrenal PNMT expression and adult hypertension. J Endocrinol. 2015;227(2):117–127. https://doi.org/10.1530/JOE-15-0244.

23. Wong D.L., Siddall B., Wang W. Hormonal control of rat adrenal phenylethanolamine N-methyltransferase. Enzyme activity, the final critical pathway. Neuropsychopharmacology. 1995;13(3):223–234. https://doi.org/10.1016/0893-133X(95)00066-M.

24. Wong D.L., Anderson L.J., Tai T.C. Cholinergic and peptidergic regulation of phenylethanolamine N-methyltransferase gene expression. Ann N Y Acad Sci. 2002;971:19–26. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb04428.x.

25. Tai T.C., Claycomb R., Siddall B.J., Bell R.A., Kvetnansky R., Wong D.L. Stress-induced changes in epinephrine expression in the adrenal medulla in vivo. J Neurochem. 2007;101(4):1108–1118. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2007.04484.x.

26. Tai T.C., Claycomb R., Her S., Bloom A.K., Wong D.L. Glucocorticoid responsiveness of the rat phenylethanolamine N-methyltransferase gene. Mol Pharmacol. 2002;61(6):1385–1392. https://doi.org/10.1124/mol.61.6.1385.

27. Moisiadis V.G., Matthews S.G. Glucocorticoids and fetal programming part 1: Outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(7):391–402. https://doi.org/10.1038/nrendo.2014.73.

28. Browne W.V., Hindmarsh P.C., Pasterski V., Hughes I.A., Acerini C.L., Spencer D. et al. Working memory performance is reduced in children with congenital adrenal hyperplasia. Horm Behav. 2015;67:83–91. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2014.11.014.

29. Stuart F.A., Segal T.Y., Keady S. Adverse psychological effects of corticosteroids in children and adolescents. Arch Dis Child. 2005;90(5):500–506. https://doi.org/10.1136/adc.2003.041541.

30. Meyer-Bahlburg H.F., Dolezal C., Haggerty R., Silverman M., New M.I. Cognitive outcome of offspring from dexamethasone-treated pregnancies at risk for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2012;167(1):103–110. https://doi.org/10.1530/EJE-11-0789.

31. Hirvikoski T., Nordenström A., Lindholm T., Lindblad F., Ritzén E.M., Wedell A., Lajic S. Cognitive functions in children at risk for congenital adrenal hyperplasia treated prenatally with dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):542–548. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1340.

32. Hirvikoski T., Nordenström A., Wedell A., Ritzén M., Lajic S. Prenatal dexamethasone treatment of children at risk for congenital adrenal hyperplasia: The Swedish experience and standpoint. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1881–1883. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1222.

33. Colciago A., Casati L., Negri-Cesi P., Celotti F. Learning and memory: Steroids and epigenetics. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;150:64–85. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.02.008.

34. Hamed S.A., Metwalley K.A., Farghaly H.S. Cognitive function in children with classic congenital adrenal hyperplasia. Eur J Pediatr. 2018;177(11):1633–1640. https://doi.org/10.1007/s00431-018-3226-7.

35. Sewell R., Buchanan C.L., Davis S., Christakis D.A., Dempsey A., Furniss A. et al. Behavioral Health Diagnoses in Youth with Differences of Sex Development or Congenital Adrenal Hyperplasia Compared with Controls: A PEDSnet Study. J Pediatr. 2021;239:175–181.e2. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2021.08.066.

36. Sotiriadis A., Tsiami A., Papatheodorou S., Baschat A.A., Sarafidis K., Makrydimas G. Neurodevelopmental Outcome After a Single Course of Antenatal Steroids in Children Born Preterm: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2015;125(6):1385–1396. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000748.

37. Cheong J.L., Burnett A.C., Lee K.J., Roberts G., Thompson D.K., Wood S.J. et al. Association between postnatal dexamethasone for treatment of bronchopulmonary dysplasia and brain volumes at adolescence in infants born very preterm. J Pediatr. 2014;164(4):737–743.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2013.10.083.

38. de Bie H.M., Oostrom K.J., Delemarre-van de Waal H.A. Brain development, intelligence and cognitive outcome in children born small for gestational age. Horm Res Paediatr. 2010;73(1):6–14. https://doi.org/10.1159/000271911.

39. Davis E.P., Sandman C.A., Buss C., Wing D.A., Head K. Fetal glucocorticoid exposure is associated with preadolescent brain development. Biol Psychiatry. 2013;74(9):647–655. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.03.009.

40. Grant K.A., Sandman C.A., Wing D.A., Dmitrieva J., Davis E.P. Prenatal programming of postnatal susceptibility to memory impairments: a developmental double jeopardy. Psychol Sci. 2015;26(7):1054–1062. https://doi.org/10.1177/0956797615580299.

41. Шайтарова А.В., Суплотова Л.А., Храмова Е.Б. Особенности физического и нервно-психического развития детей, матери которых в период беременности принимали дексаметазон. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013;(2):43–47. Режим доступа: https://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosy-ginekologii-akusherstva-i-perinatologii/2013/tom-12-nomer-21935/12546.