Терапия BRCA-ассоциированного метастатического рака молочной железы. Эффективность и безопасность применения талазопариба в реальной клинической практике

Введение. PARP-ингибиторы продемонстрировали высокую эффективность при BRCA1/2-ассоциированном Her2-негативном метастатическом раке молочной железы (РМЖ). На основании результатов клинических исследований вошли в стандарты лечения и признаны приоритетной опцией терапии таких опухолей.

Цель. Проанализировать опыт применения талазопариба (Талценна) в условиях реальной клинической практики 6 российских центров.

Материалы и методы. В анализ вошли данные 29 пациенток с HER2-негативным метастатическим РМЖ, ассоциированным c gBRCA-мутацией, получавших терапию талазопарибом в 6 российских центрах с апреля 2021 г. Талазопариб назначался в стандартной дозе - 1 мг 1 раз в сут. ежедневно, доза редуцировалась при развитии нежелательных явлений.

Результаты. Медиана возраста больных составила 50 лет. Мутация в гене BRCA1 выявлена у 23 больных, в гене BRCA2 -у 5 больных, одна из пациенток имела мутацию в гене PALB2. До начала терапии талазопарибом пациентки успели получить до 9 линий лечения по поводу метастатической болезни (медиана - 1 линия). Медиана наблюдения за больными на момент анализа составила лишь 4,6 мес. Медиана времени без прогрессирования (ВБП) не достигнута. Прогрессия отмечена у 10 пациенток на сроке терапии от 1 до 7,5 мес., 19 больных продолжают терапию PARP-ингибитором без признаков прогрессии болезни, со сроком лечения от 2 до 18 мес. Частота объективных ответов составила 57,2%, клиническая эффективность подтверждена в 85,7% наблюдений. При подгрупповом анализе наименьшая эффективность терапии отмечена в группе пациенток, ранее получавших препараты платины, медиана времени без прогрессирования (мВБП) составила 4,5 мес. (95% ДИ 1,79-9,2). В то время как для пациенток, ранее не получавших платиносодержащие режимы, медиана не достигнута. Наиболее частые нежелательные явления терапии талазопарибом относились к гематологической токсичности, отмечены в 34,5% наблюдений. Переливания компонентов крови потребовались 3 больным, одной из пациенток повторно. Все коррекции доз были обусловлены гематологической токсичностью и потребовались 7 больным (24,1%), повторная редукция - 3 больным (10,3%).

Выводы. Тестирование на мутации генов BRCA1/2 при Нег2-негативном мРМЖ должно быть обязательным методом диагностики. Терапия талазопарибом является эффективной и безопасной опцией лечения больных gBRCAmut HER2-мРМЖ.

1. Rizzolo P., Silvestri V., Falchetti M., Ottini L. Inherited and acquired alterations in development of breast cancer. Appl Clin Genet. 2011;(4):145-158. https://doi.org/10.2147/TACG.S13226.

2. Godet I., Gilkes D.M. BRCA1 and BRCA2 mutations and treatment strategies for breast cancer. Integr Cancer Sci Ther. 2017;4(1):10.15761/ ICST.1000228. https://doi.org/10.15761/ICST.1000228.

3. Tung N., Lin N.U., Kidd J., Allen B.A., Singh N., Wenstrup R.J. et al. Frequency of Germline Mutations in 25 Cancer Susceptibility Genes in a Sequential Series of Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(13):1460-1468. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.65.0747.

4. Winter M.P., Nilsson E., Olsson A.M., George Y., Chen A., Kvist T. et al. Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic. Ann Oncol. 2016;27(8):1532-1538. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw209.

5. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., Phillips K.A., Mooij T.M., Roos-Blom M.J. et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112.

6. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010;11(4):258-266. Режим доступа: http://practical-oncology.ru/articles/191.pdf.

7. Водолажкий Д.И., Шатова Ю.С., Комова Е.А., Двадненко К.В.. Частота встречаемости BRCA-мутаций в Южном федеральном округе у больных с клиническими признаками рака молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2015;(3). Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17860.

8. Налётов А.А., Молокова О.А., Зырянов А.В., Фёдоров Н.М., Бурханова Л.А. Оптимизация диагностики, индивидуализация лечения и диспансерного наблюдения больных с BRCA-обусловленными формами РМЖ. Тюменский медицинский журнал. 2015;17(3):49-51. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/optimizatsiya-diagnostiki-individualizatsiya-lecheniya-i-dispansernogo-nablyudeniya-bolnyh-s-brca-obuslovlennymi-formami-rmzh.

9. Lee H.B., Han W. Unique features of young age breast cancer and its management. J Breast Cancer. 2014;17(4):301-307. https://doi.org/10.4048/jbc.2014.17.4.301.

10. Caulfield S.E., Davis C.C., Byers K.F. Olaparib: a novel therapy for metastatic breast cancer in patients with a BRCA1/2 mutation. J Adv Pract Oncol. 2019;10(2):167-174. https://doi.org/10.6004/jadpro.2019.10.2.6.

11. Robson M., Im S.A., Senkus E., Xu B., Domchek S.M., Masuda N. et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706450.

12. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A., Goncalves A., Lee K.H. et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1802905.

13. Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A., Gonpalves A., Lee K.H., Fehrenbacher L. et al. Outcomes in clinically relevant patient subgroups from the EMBRACA study: Talazoparib vs. Physician's Choice Standard-of-Care Chemotherapy. JNCI Cancer Spectr. 2019;4(1):pkz085. https://doi.org/10.1093/jncics/pkz085.

14. Ettl J., Quek R.G.W., Lee K.H., Rugo H.S., Hurvitz S., Gonpalves A. et al. Quality of life with talazoparib versus physician's choice of chemotherapy in patients with advanced breast cancer and germline BRCA1/2 mutation: patient-reported outcomes from the EMBRACA phase III trial. Ann Oncol. 2018;29(9):1939-1947. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy257.

15. De Bono J., Ramanathan R.K., Mina L., Chugh R., Glaspy J., Rafii S. et al. Phase I, Dose-Escalation, Two-Part Trial of the PARP Inhibitor Talazoparib in Patients with Advanced Germline BRCA1/2 Mutations and Selected Sporadic Cancers. Cancer Discov. 2017;7(6):620-629. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-1250.

16. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos C.I., Gonzalez-Angulo A.M. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(26):4282-4288. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.16.6231.

17. Garber H.R., Raghavendra A.S., Lehner M., Qiao W., Gutierrez-Barrera A.M., Tripathy D., et al. Incidence and impact of brain metastasis in patients with hereditary BRCA1 or BRCA2 mutated invasive breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):46. https://doi.org/10.1038/s41523-022-00407-z.

18. Litton K.J., Ettl J., Hurvitz S.A., Martin M., Roche H., Lee K.-H. et al. Clinical outcomes in patients (pts) with a history of central nervous system (CNS) metastases receiving talazoparib (TALA) or physician's choice of chemotherapy (PCT) in the phase 3 EMBRACA trial. J Clin Oncol. 39(15_Suppl.):1090-1090. http://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1090.

19. Poggio F., Bruzzone M., Ceppi M., Conte B., Martel S., Maurer C. et al. Single-agent PARP inhibitors for the treatment of patients with BRCA-mutated HER2-negative metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2018;3(4):e000361. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2018-000361.

20. Robson M., Im S.A., Senkus E., Xu B. H., Domchek S., Masuda N. et al. OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2- negative metastatic breast cancer. Cancer Research. 2020;80(4):PD4-03. https://doi.org/10.1158/1538-7445.sabcs19-pd4-03.

21. Robson M., Ruddy K.J., Im S.A., Senkus E., Xu B., Domchek S.M. et al. Patient-reported outcomes in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer receiving olaparib versus chemotherapy in the OlympiAD trial. Eur J Cancer. 2019;(120):20-30. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.06.023.

22. Molife L.R., Mateo J., McGoldrick T., Krebs M., Drew Y., Banerjee S.M. et al. Safety and efficacy results from two randomized expansions of a phase I study of a tablet formulation of the PARP inhibitor, olaparib, in ovarian and breast cancer patients with BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol. 2012;30(15):3048. https://doi.org/10.1200/jco.2012.30.15_suppl.3048.

23. Menezes M.C.S., Raheem F., Mina L., Ernst B., Batalini F. PARP Inhibitors for Breast Cancer: Germline BRCA1/2 and Beyond. Cancers. 2022;14(17),4332:2-18. https://doi.org/10.3390/cancers14174332.

24. Семиглазова Т.Ю., Лубенникова Е.В., Болотина Л.В., Орлова Р.В., Моисеенко Ф.В., Авраменко А.И. и др. Отечественный многоцентровой опыт применения талазопариба в лечении больных BRCA-ассоциированным метастатическим раком молочной железы. Медицинский совет. 2020;(20):143-146. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-20-143-149.

25. Martin M., Eiermann W., Rugo H.S. EMBRACA: comparison of efficacy and safety of talazoparib and physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer, a germline BRCA1/2 mutation, and prior platinum treatment. Ann Oncol. 2018;29(8). https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.293.

26. Martin M., Rugo H.S., Hurvitz S.A., Ettl J., Roche H., Lee K. et al. Outcomes of Patients (Pts) Who Had Received Prior Platinum (PP) Therapy in the Phase 3 EMBRACA Trial of Talazoparib (TALA) vs Physician's Choice of Chemotherapy (PCT) in Patients With Germline BRCA1/2 Mutated (gBRCA1/2mut) Advanced Breast Cancer (ABC). Ann Oncol. 2021;(32):S481. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.555.