Неалкогольная жировая болезнь печени и риск злокачественных новообразований

Распространенность  неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и метаболически ассоциированной болезни печени (МАЖБП) растет во всем мире. Переход к новой терминологии (МАЖБП) позволяет не только сделать акцент на «метаболическом» генезе  этой патологии, но и учесть другие факторы, влияющие на повреждение  гепатоцитов, такие как употребление  алкоголя в низких дозах, вирусные и токсические поражения печени. В настоящее  время ожирение  является патологией, распространенность  которой растет параллельно  с МАЖБП и приводит к увеличению встречаемости  различных неинфекционных заболеваний. Большинство смертей у пациентов с НАЖБП/МАЖБП обусловлены, во-первых, неблагоприятными сердечно-сосудистыми  событиями, во-вторых, злокачественными  новообразованиями как органов пищеварения (печень, кишка, пищевод, желудок и поджелудочная  железа), так и других локализаций  (рак почки у мужчин, рак молочной железы у женщин) и, в-третьих, развитием печеночных осложнений (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК). Учитывая пандемический  рост МАЖБП и ее  связь с сердечно-сосудистыми  заболеваниями и ожирением, вопрос о том, как правильно курировать пациентов с коморбидной  патологией, чтобы уменьшить риски, является своевременным  и весьма актуальным. Данный обзор  подготовлен с целью систематизации  имеющихся литературных данных в отношении  ассоциации  НАЖБП/МАЖБП и риска  злокачественных  новообразований. Проведен  литературный поиск, представлены  современные эпидемиологические  данные распространенности МАЖБП/НАЖБП в популяции и их осложненных форм. Оценен риск формирования  ГЦК с циррозом  при НАЖБП и без такового. Выяснено, что тяжесть фиброза печени  может быть полезным  предиктором  будущего риска не только неблагоприятных сердечно-сосудистых  событий, но и злокачественных  новообразований различных локализаций  у пациентов с НАЖБП/МАЖБП. Обсуждены возможные мишени, воздействие  на которые представляется полезным для лечения и профилактики прогрессирующих форм заболевания. Одной из возможных терапевтических молекул являются эссенциальные фосфолипиды, которые в настоящее время включены в согласительные документы по курации пациентов с НАЖБП.

1. Цуканов ВВ, Васютин АВ, Тонких ЮЛ, Онучина ЕВ, Петрунько ИЛ, Ржавичева ОС и др. Бремя заболеваний печени в современном мире. Некоторые показатели качества ведения больных с циррозом печени в Сибирском федеральном округе. Доктор.Ру. 2019;(3):6–10. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-158-3-6-10.

2. Le MH, Yeo YH, Li X, Li J, Zou B, Wu Y et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(12):2809–2817.e28. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.12.002.

3. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77(4):1335–1347. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000004.

4. Маев ИВ, Андреев ДН, Кучерявый ЮА. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в России: метаанализ. Consilium Medicum. 2023;25(5):313–319. https://doi.org/10.26442/20751753.2023.5.202155.

5. Винницкая ЕВ, Сандлер ЮГ, Бордин ДС. Новая парадигма неалкогольной жировой болезни печени: фенотипическое многообразие метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(24):54–63. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2020-16-24-54-63.

6. Маевская МВ, Котовская ЮВ, Ивашкин ВТ, Ткачева ОН, Трошина ЕА, Шестакова МВ и др. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022;94(2):216–253. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363.

7. Lin S, Huang J, Wang M, Kumar R, Liu Y, Liu S, Wu Y, Wang X, Zhu Y. Comparison of MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in real world. Liver Int. 2020;40(9):2082–2089. https://doi.org/10.1111/liv.14548.

8. Ye Q, Zou B, Yeo YH, Li J, Huang DQ, Wu Y et al. Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(8):739–752. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30077-7.

9. Tilg H., Moschen A.R. Mechanisms behind the link between obesity and gastrointestinal cancers. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28:599–610. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2014.07.006.

10. Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D, Lochan R, Graham J, Das D et al. Hepatocellular cancer: the impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team. J Hepatol. 2014;60(1):110–117. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.08.011.

11. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(3):274–285. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.

12. Younossi Z, Stepanova M, Ong JP, Jacobson IM, Bugianesi E, Duseja A et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(4):748–755. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.05.057.

13. Huang DQ, Singal AG, Kono Y, Tan DJH, El-Serag HB, Loomba R. Changing global epidemiology of liver cancer from 2010 to 2019: NASH is the fastest growing cause of liver cancer. Cell Metab. 2022;34(7):969–977e2. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.003.

14. Targher G, Byrne CD, Lonardo A, Zoppini G, Barbui C. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis. J Hepatol. 2016;65(3):589–600. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.05.013.

15. Younossi ZM, Blissett D, Blissett R, Henry L, Stepanova M, Younossi Y et al. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe. Hepatology. 2016;64(5):1577–1586. https://doi.org/10.1002/hep.28785.

16. Qian Y, Fan JG. Obesity, fatty liver and liver cancer. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005;4(2):173–177. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15908310.

17. Oda K, Uto H, Mawatari S, Ido A. Clinical features of hepatocellular carcinoma associated with nonalcoholic fatty liver disease: a review of human studies. Clin J Gastroenterol. 2015;8:1–9. https://doi.org/10.1007/s12328-014-0548-5.

18. Perumpail BJ, Khan MA, Yoo ER, Cholankeril G, Kim D, Ahmed A. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017;23(47):8263–8276. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i47.8263.

19. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio LA et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–1465. https://doi.org/10.1038/ng.257.

20. Singal AG, Manjunath H, Yopp AC, Beg MS, Marrero JA, Gopal P, Waljee AK. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepato-cellular carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(3):325–334. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.476.

21. Tan DJH, Ng CH, Lin SY, Pan XH, Tay P, Lim WH et al. Clinical characteristics, surveillance, treatment allocation, and outcomes of non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2022;23(4):521–530. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00078-X.

22. Sohn W, Lee HW, Lee S, Lim JH, Lee MW, Park CH, Yoon SK. Obesity and the risk of primary liver cancer: A systematic review and meta-analysis. Clin Mol Hepatol. 2021;27(1):157–174. https://doi.org/10.3350/cmh.2020.0176.

23. Pinyol R, Torrecilla S, Wang H, Montironi C, Pique-Gili M, Torres-Martin M et al. Molecular characterisation of hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2021;75:865–878. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049.

24. Vitale A, Svegliati-Baroni G, Ortolani A, Cucco M, Dalla Riva GV, Giannini EG et al.; Italian Liver Cancer (ITA.LI.CA) group. Epidemiological trends and trajectories of MAFLD-associated hepatocellular carcinoma 2002–2033: the ITA.LI.CA database. Gut. 2023;72(1):141–152. https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2021-324915.

25. Yamamura S, Eslam M, Kawaguchi T, Tsutsumi T, Nakano D, Yoshinaga S et al. MAFLD identifies patients with significant hepatic fibrosis better than NAFLD. Liver Int. 2020;40(12):3018–3030. https://doi.org/10.1111/liv.14675.

26. Blomdahl J, Nasr P, Ekstedt M, Kechagias S. Moderate alcohol consumption is associated with advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease and shows a synergistic effect with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2021;115:154439. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154439.

27. Liu Z, Lin C, Suo C, Zhao R, Jin L, Zhang T, Chen X. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and the risk of 24 specific cancers. Metabolism. 2022;127:154955. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154955.

28. Liu SS, Ma XF, Zhao J, Du SX, Zhang J, Dong MZ et al. Association between nonalcoholic fatty liver disease and extrahepatic cancers: a systematic review and meta-analysis. Lipids Health Dis. 2020;19(1):118. https://doi.org/10.1186/s12944-020-01288-6.

29. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.

30. Hill MJ, Morson BC, Bussey HJ. Aetiology of adenoma – Carcinoma sequence in large bowel. Lancet. 1978;311(8058):245–247. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(78)90487-7.

31. Stadlmayr A, Aigner E, Steger B, Scharinger L, Lederer D, Mayr A et al. Nonalcoholic fatty liver disease: an independent risk factor for colorectal neoplasia. J Intern Med. 2011;270(1):41–49. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2011.02377.

32. Hwang ST, Cho YK, Park JH, Kim HJ, Park DI, Sohn CI et al. Relationship of non-alcoholic fatty liver disease to colorectal adenomatous polyps. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:562–567. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06117.

33. Lee YI, Lim Y-S, Park HS. Colorectal neoplasms in relation to non-alcoholic fatty liver disease in Korean women: A retrospective cohort study. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(1):91–95. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2011.06816.x.

34. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer. Lancet. 2019;394(10207):1467–1480. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32319-0.

35. Esposito K, Chiodini P, Colao A, Lenzi A, Giugliano D. Metabolic syndrome and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2012;35(11):2402–2411. https://doi.org/10.2337/dc12-0336.

36. Lee H, Lee HW, Kim SU, Chang Kim H. Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease Increases Colon Cancer Risk: A Nationwide Cohort Study. Clin Transl Gastroenterol. 2022;13(1):e00435. https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000435.

37. Sinicrope FA, Foster NR, Yothers G, Benson A, Seitz JF, Labianca R et al.; Adjuvant Colon Cancer Endpoints (ACCENT) Group. Body mass index at diagnosis and survival among colon cancer patients enrolled in clinical trials of adjuvant chemotherapy. Cancer. 2013;119(8):1528–1536. https://doi.org/10.1002/cncr.27938.

38. Lee J, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Jeon JY. Association between body mass index and prognosis of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(3):e0120706. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120706.

39. Zeng Y, Cao R, Tao Z, Gao Y. Association between the severity of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and the risk of colorectal neoplasm: a systematic review and meta-analysis. Lipids Health Dis. 2022;21(1):52. https://doi.org/10.1186/s12944-022-01659-1.

40. Wong VW-S, Wong GL-H, Tsang SW-C, Fan T, Chu WC, Woo J et al. High prevalence of colorectal neoplasm in patients with non-alcoholic steato-hepatitis. Gut. 2011;60(6):829–836. https://doi.org/10.1136/gut.2011.237974.

41. Mantovani A, Petracca G, Beatrice G, Csermely A, Tilg H, Byrne CD et al. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of incident extrahepatic cancers: a meta-analysis of observational cohort studies. Gut. 2022;71:778–788. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324191.

42. Xiao R, Ni C, Cai Y, Zhou Y, Gong X, Xie K, You J. Prevalence and impact of non-alcoholic fatty liver disease in patients with papillary thyroid carcinoma. Endocrine. 2023;80(3):619–629. https://doi.org/10.1007/s12020-023-03312-y.

43. Rosato V, Bosetti C, Talamini R, Levi F, Montella M, Giacosa A et al. Metabolic syndrome and the risk of breast cancer in postmenopausal women. Ann Oncol. 2011;22(12):2687–2692. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr025.

44. Sun M, Feng W, Wang F, Li P, Li Z, Li M et al. Meta-analysis on shift work and risks of specific obesity types. Obes Rev. 2018;19(1):28–40. https://doi.org/10.1111/obr.12621.

45. Protani M, Coory M, Martin JH. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2010;123(3):627–635. https://doi.org/10.1007/s10549-010-0990-0.

46. Berrino F, Villarini A, Traina A, Bonanni B, Panico S, Mano MP et al. Metabolic syndrome and breast cancer prognosis. Breast Cancer Res Treat. 2014;147(1):159–165. https://doi.org/10.1007/s10549-014-3076-6.

47. Kokts-Porietis RL, Elmrayed S, Brenner DR, Friedenreich CM. Obesity and mortality among endometrial cancer survivors: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2021;22(12):e13337. https://doi.org/10.1111/obr.13337.

48. Dajani AI, Abu Hammour AM, Zakaria MA, Al Jaberi MR, Nounou MA, Semrin AI. Essential phospholipids as a supportive adjunct in the management of patients with NAFLD. Arab J Gastroenterol. 2015;16(3–4):99–104. https://doi.org/10.1016/j.ajg.2015.09.001.

49. Ливзан МА, Кролевец ТС, Гаус ОВ, Бикбавова ГР, Черкащенко НА, Горбенко АВ, Николаев НА. Пациентоориентированный подход к диагностике и лечению коморбидных больных с заболеваниями органов пищеварительной системы. М.: Издательский Дом «Академия Естествознания»; 2020. 172 c. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44499429&ysclid=lnbt7q64o602729330.

50. Gonciarz Z, Besser P, Lelek E, Gundermann K-J, Johannes K-J. Randomised placebo-controlled doubleblind trial on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes. Med Chir Dig. 1988;17(1):61–65. https://doi.org/10.1007/s00520-016-3404-y.

51. Yin D, Kong L. Observation for curative effect of Essentiale in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus. Med J Q Ilu. 2000;15:277–278.

52. Sun C, Zheng X, Tan Z, Cui F, Zhang R, Zhang H. Clinical observation on polyene phosphatidyl choline and metformin in the treatment of type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Clin Focus. 2008;23(17):1272–1273.

53. Wu Y. Effective Analysis of type 2 diabetic united adiposis hepatica with Polyene Phosphatidylcholine. Journal of TCM University of Hunan. 2009;29(12):41–42. Available at: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:86008065.

54. Zhiguo L. Efficacy of polyene phosphatidylcholine in combination with metformin for diabetes complicated with non-alcoholic fatty liver disease. Inner Mongol Journal of Traditional Chinese Medicine. 2013;31:10–11.

55. Ivashkin VT, Maevskaya MV, Shirokova EN, Maev IV, Samsonov AA, Sas EI et al. Correlation of Objective Endpoints and Subjective Patient-Reported Outcomes in NAFLD Treatment with Essential Phospholipids: Real-World Data Based on Pooled Analysis of Observational Studies. Drugs Real World Outcomes. 2021;8(3):369–382 https://doi.org/10.1007/s40801-021-00250-x.