Фонтурацетам: молекулярные механизмы эффектов действия при ожирении

Метаболический синдром (МС), включающий гиперлипидемию и ожирение, – доказанный фактор риска не только цереброваскулярных заболеваний. Ожирение является грозным коморбидным состоянием пациентов, осложняющим цереброваскулярную патологию, астенические состояния, сахарный диабет, заболевания печени, алкоголизм и прочие заболевания, сопровождающиеся дисметаболическими расстройствами. Фундаментальные и клинические исследования ноотропа фонтурацетама (Актитропил) показали, что препарат может использоваться не только при широком круге цереброваскулярных заболеваний, астении и др., но и при ожирении. Механизмы действия фонтурацетама в осуществлении фармакологических эффектов, обеспечивающие снижение избыточного аппетита и препятствующие накоплению избыточной массы тела, изучены в хемореактомном анализе. Регуляция метаболической эффективности фонтурацетама основана на многоуровневой коррекции таргетных трансмиттеров и рецепторов, контролирующих обмен жиров и углеводов (влияние на лептин, каннабиноидные рецепторы, адренорецепторы, рецепторы пероксисом). Фонтурацетам активирует рецепторы адреналина, аденозина, глюкагоноподобного пептида, сфингозинфосфата и пролифераторов пероксисом (PPARG) и ингибирует рецепторы каннабиноидов, опиоидов, гистамина, глутамата, ноцицептина, орексина, нейропептида Y. Полученные оценки фармакологических свойств указывают на важные патофизиологические эффекты фонтурацетама для лечения ожирения. Снижение темпов набора жировой массы при приеме фонтурацетама отмечается вследствие улучшения качества ночного сна. Хемореактомный анализ Актитропила указал на новые молекулярные механизмы фармакологического действия молекулы, обеспечивающие снижение избыточного аппетита и препятствующие накоплению избыточной массы тела. Фонтурацетам (Актитропил) отличает баланс эффективности, высокий профиль безопасности при отсутствии привыкания к препарату и безопасности. Таким образом, фонтурацетам – рацетам, проявляющий ноотропное, антиастеническое и липотропное действие.

1. Путилина МВ. Эффективная нейромодуляция как основа современной нейропротекции в терапии сосудистых заболеваний нервной системы. Атмосфера. Нервные болезни. 2022;(1):72–76. Режим доступа: https://www.atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/articles/nervo/NB_1_2022_72.pdf.

2. Zhang F, Liu L, Zhang C, Ji S, Mei Z, Li T. Association of Metabolic Syndrome and Its Components With Risk of Stroke Recurrence and Mortality: A Metaanalysis. Neurology. 2021;97(7):e695–e705. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000012415.

3. Atti AR, Valente S, Iodice A, Caramella I, Ferrari B, Albert U et al. Metabolic Syndrome, Mild Cognitive Impairment, and Dementia: A Meta-Analysis of Longitudinal Studies. Am J Geriatr Psychiatry. 2019;27(6):625–637. https://doi.org/10.1016/j.jagp.2019.01.214.

4. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, Kim JI, Kim JB. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:30. https://doi.org/10.3389/fendo.2016.00030.

5. Федин АИ, Соловьева ЭЮ, Миронова ОП, Федотова АВ. Лечение астенического синдрома у больных с хронической ишемией головного мозга (результаты неинтервенционной наблюдательной программы ТРИУМФ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(12):104–111. https://doi.org/10.17116/jnevro2014114121104-111.

6. Лемешко ЕХ, Колесниченко ЛС, Верлан НВ, Губина ЛП, Пенсионерова ГА, Сергеева МП, Станевич ЛМ. Изучение системы глутатиона у больных хронической ишемией мозга и сахарным диабетом типа 2 при лечении фенотропилом. Биомедицина. 2010;1(3):87–88. Режим доступа: https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/764/602.

7. Савченко АЮ, Захарова НС, Степанов ИН. Лечение последствий органического поражения головного мозга фенотропилом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(12):22–26. Режим доступа: http://www.medicusamicus.com/index.php?action=2x2097x1.

8. Васильев ЮН, Колесникова ОА. Влияние препарата фенотропил на моторные функции больных болезнью Паркинсона. Фундаментальные исследования. 2008;(12):74. Режим доступа: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=4335.

9. Карабанов АВ, Шведков ВВ, Иллариошкин СН. Опыт применения Фенотропила при болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни. 2009;(4):29–32. Режим доступа: https://neurology.ru/upload/iblock/180/hglluylswgbcmm9ml2ofikouy3nkfod3.pdf.

10. Жукова НГ, Масенко АЯ, Кузнецова КС, Кичеров НА, Жукова ИА, Гапонова ОВ. Нейрометаболическая терапия при болезни Паркинсона. Лечащий врач. 2023;26(6):62–68. https://doi.org/10.51793/OS.2023.26.6.009.

11. Сазонов ДВ, Рябухина ОВ, Булатова ЕВ, Малкова НА, Бабенко АВ. Опыт применения Фенотропила в комплексном лечении рассеянного склероза. Атмосфера. Нервные болезни . 2006;(4):18–21. Режим доступа: https://medi.ru/docplus/310141.htm.pdf.

12. Потупчик Т, Лопатина Т, Лопатин В. Ноотропные препараты в комплексной терапии хронического алкоголизма. Врач. 2018;29(11):21–29. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-11-04.

13. Попова ТА, Хусаинова ГХ, Прокофьев ИИ, Перфилова ВН, Тюренков ИН, Багметова ВВ и др. Коррекция производными нейроактивных аминокислот алкогольных повреждений митохондрий клеток сердца и головного мозга. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;169(2):176–181. Режим доступа: https://iramn.ru/journals/bbm/2020/2/4776/.

14. Девликамова ФИ. Эффективность и безопасность препарата Актитропил у пациентов с астеническим синдромом: результаты наблюдательной клинической программы. Атмосфера. Нервные болезни. 2022;(4):36–46. https://doi.org/10.24412/2226-0757-2022-12933.

15. Голубовская ОА, Гудзенко ОА, Шестакова ИВ, Гайнутдинова ТИ, Левчук ОО. Постинфекционный астенический синдром и возможности его коррекции. Клиническая инфектология и паразитология. 2018;7(1):140–148. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/yuivmu.

16. Тюренков ИН, Самотруева МА, Прилучный СВ. Изучение психоиммунокорригирующей активности фенотропила при экспериментальном тиреотоксикозе. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(4):18–21. Режим доступа: https://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/58.

17. Ахапкина ВИ, Федин АИ, Аведисова АС, Ахапкин РВ. Эффективность Фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости. Атмосфера. Нервные болезни. 2004;(3):28–32. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/effektivnost-fenotropiipri-lechenii-astenicheskogo-sindroma-i-sindroma-hronicheskoy-ustalosti.

18. Черний ВИ, Андронова ИА, Городник ГА, Черний ТВ, Андронова МА. Нейромедиаторные механизмы восстановления сознания у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой. Медицина неотложных состояний. 2018;(1):114–121. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/neyromediatornye-mehanizmy-vosstanovleniya-soznaniya-upatsientov-s-tyazheloy-cherepno-mozgovoy-travmoy.

19. Ковалев ГИ, Ахапкина ВИ, Абаимов ДА, Фирстова ЮЮ. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи. Атмосфера. Нервные болезни. 2007;(4):22–26. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/fenotropil-kak-retseptornyy-modulyator-sinapticheskoyneyroperedachi.

20. Фирстова ЮЮ, Абаимов ДА, Капица ИГ, Воронина ТА, Ковалев ГИ. Влияние Скополамина и ноотропного препарата Фенотропила на рецепторы нейромедиаторов мозга крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Нейрохимия. 2011;28(2):130–141. Режим доступа: https://elibrary.ru/nwdebv.

21. Torshin IYu, Gromova OA (eds). Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. NY: Nova Biomedical Books; 2009. 366 p. Available at: https://catalog.loc.gov/vwebv/search?searchCode=LCCN&-searchArg=2008046451&searchType=1&permalink=y.

22. Торшин ИЮ, Громова ОА, Федотова ЛЭ, Громов АН. Хемореактомный анализ молекул цитруллина и малата. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(2):30–35. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-2-30-35.

23. Torshin IYu. Bioinformatics in the Post-Genomic Era: The Role of Biophysics. 1st ed. NY: Nova Biomedical Books; 2006. 255 p. Available at: https://catalog.loc.gov/vwebv/holdingsInfo?searchId=18201&recCount=25&recPointer=0&bibId=14250851.

24. Торшин ИЮ. О формировании множеств прецедентов на основе таблиц разнородных признаковых описаний методами топологической теории анализа данных. Информатика и её применение. 2023;17(3):2–7. https://doi.org/10.14357/19922264230301.

25. Torshin IY. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit. Image Anal. 2010;20:386–395. https://doi.org/10.1134/S1054661810030156.

26. Громова ОА, Торшин ИЮ. Хемореактомное исследование эффектов Актитропила (фонтурацетама): молекулярные механизмы влияния на метаболизм жировой ткани. Терапевтический архив. 2024;96(10). https://doi.org/10.26442/00403660.2024.10.202714.

27. Ailanen L, Vähätalo LH, Salomäki-Myftari H, Mäkelä S, Orpana W, Ruohonen ST, Savontaus E. Peripherally Administered Y2-Receptor Antagonist BIIE0246 Prevents Diet-Induced Obesity in Mice With Excess Neuropeptide Y, but Enhances Obesity in Control Mice. Front Pharmacol. 2018;9:319. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00319.

28. Marcos P, Coveñas R. Regulation of Homeostasis by Neuropeptide Y: Involvement in Food Intake. Curr Med Chem. 2022;29(23):4026–4049. https://doi.org/10.2174/0929867328666211213114711.

29. Wald HS, Ghidewon MY, Hayes MR, Grill HJ. Hindbrain ghrelin and liverexpressed antimicrobial peptide 2, ligands for growth hormone secretagogue receptor, bidirectionally control food intake. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2023;324(4):R547–R555. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00232.2022.

30. Guillory B, Chen JA, Patel S, Luo J, Splenser A, Mody A et al. Deletion of ghrelin prevents aging-associated obesity and muscle dysfunction without affecting longevity. Aging Cell. 2017;16(4):859–869. https://doi.org/10.1111/acel.12618.

31. Wang M, Sun X, Guo F, Luan X, Wang C, Xu L. Activation of orexin-1 receptors in the amygdala enhances feeding in the diet-induced obesity rats: Blockade with μ-opioid antagonist. Biochem Biophys Res Commun. 2018;503(4):3186–3191. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.08.120.

32. Díaz-Rúa A, Chivite M, Comesaña S, Conde-Sieira M, Soengas JL. The Opioid System in Rainbow Trout Telencephalon Is Probably Involved in the Hedonic Regulation of Food Intake. Front Physiol. 2022;13:800218. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.800218.

33. Sandoval-Caballero C, Luarte L, Jiménez Y, Jaque C, Cifuentes F, Arenas GA et al. Meta-analysis of pre-clinical studies on the effects of opioid receptor ligands on food intake, motivation, and choice. Neurosci Biobehav Rev. 2023;152:105288. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2023.105288.

34. Chen W, Chen Z, Xue N, Zheng Z, Li S, Wang L. Effects of CB1 receptor blockade on monosodium glutamate induced hypometabolic and hypothalamic obesity in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2013;386(8):721–732. https://doi.org/10.1007/s00210-013-0875-y.

35. Jourdan T, Godlewski G, Cinar R, Bertola A, Szanda G, Liu J et al. Activation of the Nlrp3 inflammasome in infiltrating macrophages by endocannabinoids mediates beta cell loss in type 2 diabetes. Nat Med. 2013;19(9):1132–1140. https://doi.org/10.1038/nm.3265.

36. Friedrichsen MH, Endahl L, Kreiner FF, Goldwater R, Kankam M, Toubro S, Nygård SB. Results from three phase 1 trials of NNC9204-1177, a glucagon/GLP-1 receptor co-agonist: Effects on weight loss and safety in adults with overweight or obesity. Mol Metab. 2023;78:101801. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2023.101801.

37. Haq Ansari HU, Qazi SU, Sajid F, Altaf Z, Ghazanfar S, Naveed N et al. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Body Weight and Cardiometabolic Parameters in Individuals With Obesity and Without Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Endocr Pract. 2024;30(2):160–171. https://doi.org/10.1016/j.eprac.2023.11.007.

38. Hong J, Shi Y, Chen J, Mi M, Ren Q, Zhang Y et al. Konjac glucomannan attenuate high-fat diet-fed obesity through enhancing β-adrenergic-mediated thermogenesis in inguinal white adipose tissue in mice. Glycoconj J. 2023;40(5):575–586. https://doi.org/10.1007/s10719-023-10131-w.

39. Dąbrowska AM, Dudka J. Mirabegron, a Selective β3-Adrenergic Receptor Agonist, as a Potential Anti-Obesity Drug. J Clin Med. 2023;12(21):6897. https://doi.org/10.3390/jcm12216897.

40. Chaouche L, Marcotte F, Maltais-Payette I, Tchernof A. Glutamate and obesity – what is the link?. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2024;27(1):70–76. https://doi.org/10.1097/mco.0000000000000991.

41. Yohn SE, Galbraith J, Calipari ES, Conn PJ. Shared Behavioral and Neurocircuitry Disruptions in Drug Addiction, Obesity, and Binge Eating Disorder: Focus on Group I mGluRs in the Mesolimbic Dopamine Pathway. ACS Chem Neurosci. 2019;10(5):2125–2143. https://doi.org/10.1021%2Facschemneuro.8b00601.

42. Witkin JM, Statnick MA, Rorick-Kehn LM, Pintar JE, Ansonoff M, Chen Y et al. The biology of Nociceptin/Orphanin FQ (N/OFQ) related to obesity, stress, anxiety, mood, and drug dependence. Pharmacol Ther. 2014;141(3):283–299. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.011.

43. Mika K, Szafarz M, Zadrożna M, Nowak B, Bednarski M, Szczepańska K et al. KSK-74: Dual Histamine H3 and Sigma-2 Receptor Ligand with AntiObesity Potential. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7011. https://doi.org/10.3390/ijms23137011.

44. Kim K, Im H, Son Y, Kim M, Tripathi SK, Jeong LS, Lee YH. Anti-obesity effects of the dual-active adenosine A2A/A3 receptor-ligand LJ-4378. Int J Obes (Lond). 2022;46(12):2128–2136. https://doi.org/10.1038/s41366-022-01224-x.

45. Rivas DA, Rice NP, Ezzyat Y, McDonald DJ, Cooper BE, Fielding RA. Sphingosine-1-phosphate analog FTY720 reverses obesity but not age-induced anabolic resistance to muscle contraction. Am J Physiol Cell Physiol. 2019;317(3):C502–C512. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00455.2018.

46. Zvejniece L, Svalbe B, Vavers E, Makrecka-Kuka M, Makarova E, Liepins V et al. S-phenylpiracetam, a selective DAT inhibitor, reduces body weight gain without influencing locomotor activity. Pharmacol Biochem Behav. 2017;160:21–29. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2017.07.009.

47. Торшин ИЮ, Рубашкина АН, Громова ОА. Хемотранскриптомный анализ эффектов молекулы 7-гидроксиматаирезинола на опухолевые клетки молочной железы человека линии MCF7. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023;17(5):584–596. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.409.