Роль короткоцепочечных жирных кислот в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени

Введение. В настоящее время признана многофакторная модель патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Представляется интересным изучение вклада изменения состава микробиоты кишечника и ее метаболитов в развитии заболевания.

Цель. Оценить вклад исследования качественного состава кишечной микробиоты в отношении риска прогрессирования НАЖБП для снижения потерь здоровьесберегаю щего потенциала населения.

Материалы и методы. Проведено открытое сравнительное исследование 83 пациентов зрелого возраста (56,6 года (46–63)), страдающ их НАЖБП. Исследовали уровень инсулина, лептина, его рецептора, адипонектина в сыворотке крови, зонулина в кале, определяли КЦЖК в кале. Анализ проводили в зависимости от фенотипов НАЖБП: степени стеатоза (1-я – 40 пациентов, 2-я – 18 и 3-я – 25), наличия НАСГ (n = 43), наличия фиброза (n = 35). Оценка степени стеатоза и фиброза проводилась с помощью эластометрии.

Результаты. У пациентов с НАЖБП снижено абсолютное количество всех КЦЖК в кале. Анаэробный индекс отклонен в сторону резко отрицательных значений (-0,711 (-0,576-(-0,830)). Высокое относительное содержание пропионовой кислоты характерно для НАЖБП с фиброзом (p ≤ 0,05). Анаэробный индекс, относительное содержание изоС4 + изоС5 + изоС6 и масляной кислоты имело положительную связь с St-index (r_s = 0,254, r_s = 0,269, r_s = 0,240, p ≤ 0,05). Увеличение относительного количества пропионовой кислоты связано с уменьшением FLI (r_s= -0,229, p ≤ 0,05). Обнаружена положительная связь инсулина с абсолютным количеством масляной кислоты (r_s = 0,228, p ≤ 0,05). Имелась обратная связь абсолютного и относительного количества изоС4 + изоС5 + изоС6 и Изо Cn/Cn с зонулином в кале (r_s = -0,231, p ≤ 0,05, r_s = -0,380, p ≤ 0,05 и r_s = -0,332, p ≤ 0,05).

Заключение. Для пациентов с НАЖБП характерно преобладание анаэробной флоры. Изменения содержания КЦЖК в кале может влиять на прогрессирование НАЖБП. Влияние КЦЖК на развитие и прогрессирование НАЖБП может быть опосредовано развитием инсулино- и лептинорезистентности, а также нарушением целостности кишечного барьера.

1. Le MH, Yeo YH, Li X, Li J, Zou B, Wu Y et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(12):2809–2817.e28. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.12.002.

2. Евстифеева СЕ, Шальнова СА, Куценко ВА, Яровая ЕБ, Баланова ЮА, Имаева АЭ и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди населения трудоспособного возраста: ассоциации с социально-демографическими показателями и поведенческими факторами риска (данные ЭССЕ-РФ-2). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(9):3356. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3356.

3. Ивашкин ВТ, Жаркова МС, Корочанская НВ, Хлынов ИБ, Успенский ЮП. Фенотипы неалкогольной жировой болезни печени в различных регионах Российской Федерации, диагностические и лечебные подходы в клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(2):7–18. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2023-33-2-7-18.

4. Jarvis H, Craig D, Barker R, Spiers G, Stow D, Anstee QM, Hanratty B. Metabolic risk factors and incident advanced liver disease in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review and meta-analysis of populationbased observational studies. PLoS Med. 2020;17(4):e1003100. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003100.

5. Perumpail BJ, Khan MA, Yoo ER, Cholankeril G, Kim D, Ahmed A. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017;23(47):8263–8276. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i47.8263.

6. Ливзан МА, Сыровенко МИ, Кролевец ТС. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск злокачественных новообразований. Медицинский совет. 2023;17(18):75–82. https://doi.org/10.21518/ms2023-355.

7. Peleg N, Sneh Arbib O, Issachar A, Cohen-Naftaly M, Braun M, Shlomai A. Noninvasive scoring systems predict hepatic and extra-hepatic cancers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. PLoS ONE. 2018;13(8):e0202393. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0202393.

8. Маевская МВ, Котовская ЮВ, Ивашкин ВТ, Ткачева ОН, Трошина ЕА, Шестакова МВ и др. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022;94(2):216–253. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363.

9. Di Ciaula A, Baj J, Garruti G, Celano G, De Angelis M, Wang HH et al. Liver Steatosis, Gut-Liver Axis, Microbiome and Environmental Factors. A Never-Ending Bidirectional Cross-Talk. J Clin Med. 2020;9(8):2648. https://doi.org/10.3390/jcm9082648.

10. Решетова МС, Зольникова ОЮ, Ивашкин ВТ, Ивашкин КВ, Апполонова СА, Лапина ТЛ. Роль кишечной микробиоты и ее метаболитов в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(5):75–88. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-5-75-88.

11. Zhou D, Fan JG. Microbial metabolites in non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2019;25(17):2019–2028. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i17.2019.

12. Лазебник ЛБ, Голованова ЕВ, Туркина СВ, Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Драпкина ОМ и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4–52. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

13. Бородкина ДА, Груздева ОВ, Акбашева ОЕ, Белик ЕВ, Паличева ЕИ, Барбараш ОЛ. Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики. Проблемы эндокринологии. 2018;64(1):62–66. https://doi.org/10.14341/probl8740.

14. Бакулин ИГ, Сандлер ЮГ, Кейян ВА, Ротин ДЛ. Новый неинвазивный метод оценки стеатоза при хронических заболеваниях печени. Терапевтический архив. 2016;88(2):49–57. https://doi.org/10.17116/terarkh201688249-57.

15. Ардатская МД, Бельмер СВ, Добрица ВП, Захаренко СМ, Лазебник ЛБ, Минушкин ОН и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;(5):13–50. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/disbioz-disbakteriozkishechnika-sovremennoe-sostoyanie-problemy-kompleksnaya-diagnostikai-lechebnaya-korrektsiya.

16. Tanes C, Bittinger K, Gao Y, Friedman ES, Nessel L, Paladhi UR et al. Role of dietary fiber in the recovery of the human gut microbiome and its metabolome. Cell Host Microbe. 2021;29(3):394–407.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.12.012.

17. Ардатская МД, Гарушьян ГВ, Мойсак РП, Топчий ТБ. Роль короткоцепочечных жирных кислот в оценке состояния микробиоценоза кишечника и его коррекции у пациентов с НАЖБП различных стадий. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;161(1):106–116. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-161-1-106-116.

18. Chen J, Vitetta L. Gut Microbiota Metabolites in NAFLD Pathogenesis and Therapeutic Implications. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5214. https://doi.org/10.3390/ijms21155214.

19. Boursier J, Mueller O, Barret M, Machado M, Fizanne L, Araujo-Perez F et al. The Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Associated With Gut Dysbiosis and Shift in the Metabolic Function of the Gut Microbiota. Hepatology. 2016;63(3):764–775. https://doi.org/10.1002/hep.28356.

20. Schwimmer JB, Johnson JS, Angeles JE, Behling C, Belt PH, Borecki I et al. Microbiome Signatures Associated With Steatohepatitis and Moderate to Severe Fibrosis in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2019;157(4):1109–1122. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.06.028.

21. Mouzaki M, Loomba R. Insights into the evolving role of the gut microbiome in nonalcoholic fatty liver disease: rationale and prospects for therapeutic intervention. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819858470. https://doi.org/10.1177/1756284819858470.

22. Lee G, You HJ, Bajaj JS, Joo SK, Yu J, Park S et al. Distinct signatures of gut microbiome and metabolites associated with significant fibrosis in nonobese NAFLD. Nat Commun. 2020;11(1):4982. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18754-5.

23. Chen J, Zhao KN, Vitetta L. Effects of Intestinal Microbial-Elaborated Butyrate on Oncogenic Signaling Pathways. Nutrients. 2019;11(5):1026. https://doi.org/10.3390/nu11051026.

24. Chen J, Vitetta L. Gut Microbiota Metabolites in NAFLD Pathogenesis and Therapeutic Implications. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5214. https://doi.org/10.3390/ijms21155214.

25. Chen J, Vitetta L. The Role of Butyrate in Attenuating Pathobiont-Induced Hyperinflammation. Immune Netw. 2020;20(2):e15. https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e15.

26. Schulthess J, Pandey S, Capitani M, Rue-Albrecht KC, Arnold I, Franchini F et al. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity. 2019;50(2):432–445.e7. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.018.

27. Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chávez F, Tiffany CR, Cevallos SA, Lokken KL et al. Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science. 2017;357(6351):570–575. https://doi.org/10.1126/science.aam9949.

28. Fei N, Bruneau A, Zhang X, Wang R, Wang J, Rabot S et al. Endotoxin Producers Overgrowing in Human Gut Microbiota as the Causative Agents for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. mBio. 2020;11(1):e03263-19. https://doi.org/10.1128/mBio.03263-19.

29. Carpino G, Ben MD, Pastori D, Carnevale R, Baratta F, Overi D et al. Increased Liver Localization of Lipopolysaccharides in Human and Experimental NAFLD. Hepatology. 2020;72(2):470–485. https://doi.org/10.1002/hep.31056.

30. Liu L, Fu Q, Li T, Shao K, Zhu X, Cong Y et al. Gut microbiota and butyrate contribute to nonalcoholic fatty liver disease in premenopause due to estrogen deficiency. PLoS ONE. 2022;17(2):e0262855. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262855.

31. Zhou D, Pan Q, Xin FZ, Zhang RN, He CX, Chen GY et al. Sodium Butyrate Attenuates High-Fat Diet-Induced Steatohepatitis in Mice by Improving Gut Microbiota and Gastrointestinal Barrier. World J Gastroenterol. 2017;23(1):60–75. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i1.60.

32. Musso G, Gambino R, Cassader M. Obesity, diabetes, and gut microbiota: The hygiene hypothesis expanded? Diabetes Care. 2010;33(10):2277–2284. https://doi.org/10.2337/dc10-0556.

33. Vallianou N, Christodoulatos GS, Karampela I, Tsilingiris D, Magkos F, Stratigou T et al. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Current Evidence and Perspectives. Biomolecules. 2021;12(1):56. https://doi.org/10.3390/biom12010056.

34. Zhou D, Chen YW, Zhao ZH, Yang RX, Xin FZ, Liu XL et al. Sodium Butyrate Reduces High-Fat Diet-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis Through Upregulation of Hepatic GLP-1R Expression. Exp Mol Med. 2018;50(12):1–12. https://doi.org/10.1038/s12276-018-0183-1.

35. Zhao S, Jang C, Liu J, Uehara K, Gilbert M, Izzo L et al. Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature. 2020;579(7800):586–591. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2101-7.

36. Iannucci LF, Sun J, Singh BK, Zhou J, Kaddai VA, Lanni A et al. Short chain fatty acids induce UCP2-mediated autophagy in hepatic cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016;480(3):461–467. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.10.072.

37. den Besten G, Lange K, Havinga R, van Dijk TH, Gerding A, van Eunen K et al. Gut-derived short-chain fatty acids are vividly assimilated into host carbohydrates and lipids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;305(12):G900–G910. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00265.2013.

38. den Besten G, Bleeker A, Gerding A, van Eunen K, Havinga R, van Dijk TH et al. Short-chain fatty acids protect against high-fat diet-induced obesity via a PPARγ-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation. Diabetes. 2015;64(7):2398–2408. https://doi.org/10.2337/db14-1213.

39. Al-Lahham S, Roelofsen H, Rezaee F, Weening D, Hoek A, Vonk R et al. Propionic acid affects immune status and metabolism in adipose tissue from overweight subjects. Eur J Clin Invest. 2012;42(4):357–364. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2011.02590.x.

40. Takai A, Kikuchi K, Ichimura M, Tsuneyama K, Moritoki Y, Matsumoto K et al. Fructo-oligosaccharides ameliorate steatohepatitis, visceral adiposity, and associated chronic inflammation via increased production of short-chain fatty acids in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):46. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01194-2.

41. Кролевец ТС, Ливзан МА, Сыровенко МИ. Фиброз печени при неалкогольной жировой болезни печени: роль адипокинов и неинвазивной оценки состояния кишечного барьера. Доказательная гастроэнтерология. 2023;12(2):46–54. https://doi.org/10.17116/dokgastro20231202146.